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1、妊娠期合理用药,妊娠期用药数量,反应停海豹肢畸形,妊娠期母体生理性改变,生理性指标 改变程度 心输出量 增加3050 心率 增加20% 子宫血流量 增加95% 肾血流量 增加6080 肝血流量 增加75% 血浆容量 增加50% 血浆蛋白浓度 下降30% 胃肠张力/运动 下降30% 肾小球滤过率 增加50%,第一节 妊娠期母体药动学,？,一、药物的吸收,经口给药的吸收 由于孕激素的影响，胃酸分泌减少40；胃 肠蠕动和排空能力减弱 吸入给药的吸收 由于心输出量增加导致肺血流量增加；潮 气量和每分通气量增加，使经肺泡摄取的药量 增加。 早孕呕吐频繁 临产胃排空时间延长,不宜口服给药,二、药物的分布,
2、分布容积： 血容量增加（3550），血药浓度降低。 血浆蛋白结合率：降低 生理性血浆蛋白浓度低下 蛋白结合部位被占据,游离型药物,在考虑药物作用时，应兼顾 血药浓度及游离型和结合型药物的比例。,三、药物的代谢,肝微粒体酶活性增加 妊娠期高雌激素水平影响，胆汁淤积，药物 排出减慢，容易蓄积中毒。,四、药物的排泄,肾血流量增加，肾小球滤过率增加50%，肌酐清除率（Clcr）亦增加，特别是主要随尿排出的药物（如地高辛）。 妊娠后期，仰卧时肾血流量的减少使肾排出的药物作用延缓，尤其是合并高血压者，肾功能受损，药物排泄进一步减少，易在体内蓄积致毒副作用。 具体情况具体分析，合理用药。,妊娠期药动学特点,
3、第二节 胎盘药动学,母体-胎盘-胎儿 -母体转运系统 很多药物可通过胎盘 屏障进入胎儿体内,药物在胎盘的转运,一、药物在胎盘的转运部位 转运部位：血管合体膜，由合体滋养细胞、基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细血管内皮细胞构成 胎盘转运的作用：主要将母血中的营养物质、氧气等转运到胎儿血中，并将胎儿代谢产物排出体外,二、胎盘转运药物的方式,简单扩散(包括易化扩散)：顺浓度梯度 水、电解质、气体及分子量1000的药物 转运速度受膜的厚度影响 主动转运：借助载体系统的能量通过胎盘 氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等 胞饮作用：大分子物质被合体细胞吞饮入胎体 蛋白质、病毒及抗体等 经膜孔或细胞裂隙，直接进
4、入胎儿血循环 少见，仅限分子量100的分子,三、影响药物通过胎盘的因素,脂溶性高低：硫喷妥钠 vs 肝素 分子的大小：分子量越大，越难通过 离子化程度：Na+,K+,Cl- vs H2O,CO(NH2)2 蛋白结合率：甲氧西林 vs 双氯西林 胎盘屏障完整性：糖尿病、心脏病、妊高症,第三节 胎儿药动学,一、药物在胎儿体内的吸收 药物通过胎盘的血管合体膜(VSM)，经脐静脉 进入胎儿体内，约80流入肝脏首过效应。 胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收 经胎儿尿液排入羊水的药物，随胎儿吞饮羊水（妊娠12W后）重吸收羊水肠道循环。 羊水中蛋白质的数量仅为母体蛋白质的 1/101/20，故药物多以游离形式存在。,
5、二、药物在胎儿体内的分布,血浆蛋白含量较母体低； 肝、脑血流量大； 血脑屏障不健全。,三、药物在胎儿体内的代谢,胎儿肝脏的酶功能不完善，仅为成人的 30 60；导致某些药物的浓度高于母体 药物浓度。,四、药物在胎儿体内的排泄,肾排泄：不是十分有效的排泄途径 妊娠1114周开始，胎儿的肾脏虽有排泄功能，但是因肾小球滤过率低，药物及其降解 产物排泄缓慢。 通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径 代谢后形成极性和水溶性大的物质较难通过胎盘屏障向母体转运，而在胎儿体内蓄积导致损害。,第四节 药物对胎儿的影响 及危险度分级,一、药物对胎儿的影响,畸形：妊娠早期 神经中枢抑制和神经系统损害 溶血 出血 其他
6、不良影响,二、妊娠期各阶段用药特点,“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。,是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。,仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。,主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。,药物,（一）胚胎前期,从受孕开始至受孕后第17天（或在首次过期月经后3天）。,月经第1天 14天 下次月经期 排卵 因受孕未来 受孕,1 14 29 31 69,“全或无” 安全,风险最大,此期间药物所导致的任何副作用都会产生“全或无现象”，即任何刺激的结果可能为胚泡死亡以及流产或被吸收，也可能通过全能细胞的增殖而使胚胎不受任何影响。,（二）胚胎
7、期,从受孕后第18天至受孕后第55天，这一时期也是器官形成最重要的时期。 从理论上讲，这一时期胚胎的敏感性最高，组织快速分化，出现先天畸形的危险性也最大，导致在这一时期发生的任何损伤都不可修复。 各器官发育时间不同，易感期也不同。,（三）胎儿期,受精后第9周至足月，是各器官发育渐趋成熟时期。多数器官已分化完成，但神经系统、生殖器官和牙齿仍在继续分化 ，在受到药物作用后，由于肝酶结合功能差及血脑通透性高，易使胎儿受损。,三、 FDA妊娠期用药对胎儿 危险度分类,A 有人类为对照组证明对胎儿无危险。 仅少数药，例如多种维生素等。 B 在动物实验中未显示对胎儿的危险，但无 孕妇的对照组；或动物实验证
8、明对胎儿曾 显示有不利影响，但在人类对照组中无此 作用。 例如：青霉素类、红霉素。,C 对动物和人类无恰当的研究，或者动物实验对胎儿不利，但对人类又无可利用的有价值数据。很多在妊娠期所用的药物或处方属于此类。如：异丙嗪、庆大霉素等 D 已有证据证明该药物对胎儿有危险，但在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。如： 卡马西平和苯妥英钠,X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于 任何有利之处。为妊娠期禁用药物。 例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢 神经系统、面部及心血管多种异常。,四、妊娠期合理用药原则,1、有明确的指征，正确选择对胎儿无损害而又对 孕妇所患疾病最有效的药物。提倡使用A、B类 药物，
9、避免使用C、D类药物。 2、能用一种药物就避免联合用药，能用效果肯定 的老药就避免使用尚未确定对胎儿有无不良影 响的新药，能用小剂量药物就避免用大剂量药 物。,3、孕妇出现紧急情况须用药时，也应该尽量选用 经临床多年验证无致畸胎作用的药物。应用明 确对胎儿有害的药物时，应先终止妊娠 4、根据孕周大小即胎儿所属发育时期考虑用药， 如孕3个月以内是胎儿器官发育重要时期，用 药要特别慎重，可以推迟治疗的尽量推迟到这 个时期以后。 5、根据药物对胎儿影响程度不同，从对胎儿影响 最小的药物用起。 6、孕期应尽量避免不必要的用药，包括保健品。,已知致畸药物,妊娠期用药选择,一、抗微生物药 1、抗生素 青霉素 头孢类 2、抗病毒药 齐多夫定 阿糖腺苷 3、抗真菌药 克霉唑 咪康唑 4、抗寄生虫 甲硝唑 氯喹（利大于弊）,二、心血管药物,1、降压药 钙拮抗剂 普萘洛尔（发育迟缓） 2、强心、心律失常药 地高辛、利多卡因 普鲁卡因,三、中枢抑制药,1、镇静药 巴比妥类（小剂量、短期使用） 2、抗惊厥药 苯巴比妥 硫酸镁,四、平喘药,2受体阻断药,五、降糖药,胰岛素,