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1、抗肿瘤抗生素 周军民 中山大学肿瘤防治中心,抗肿瘤抗生素 主要有醌类：蒽环类、蒽醌类、 苯醌类 亚硝脲类：链脲霉素 糖苷类： 光神霉素 氨基酸类： 重氮丝氨酸 色肽类： 放线菌素C、D 糖肽类： 博莱霉素、泰来霉素 蛋白质类： 新制癌菌素、大分子霉素 核苷类： 吡唑霉素、嘌呤霉素,博莱霉素类,博莱霉素、平阳霉素、 泰来霉素、 匹来霉素,博莱霉素 非单一组份，而是由16个组分组成。 A2 5060%、B2 2532%。,明显抑制DNA的合成，对RNA和蛋白质合成影响较小。 引起DNA链单链断裂或双链断裂。,博莱霉素抗瘤机制：,博莱霉素有一复杂的糖肽结构，其中有2个部位与作用有关，一为双噻唑环状结
2、构，它可通过嵌入作用与DNA产生紧密结合；另一个是包括伯胺、嘧啶及咪唑氮在内的复杂结构作为配基与金属共价结合。,BLM-Fe（II）,非活动型BLM-Fe（III） +肢解的DNA,活动型BLM-Fe（III）,BLM-Fe（II）-O2,O2,e,DNA,博莱霉素与DNA的作用及其自由基形成机制,-e,博莱霉素,G,C,G,T,DNA单链断裂,自由核酸碱基+碱基-CH=CH-CHO,生物活性,博莱霉素抗药性的机制,瘤细胞内BLM灭活酶B含量增高 谷胱甘肽-过氧化物酶（GSH-Px） BLM摄取的减少或溢出增多 BLM所诱导的DNA损伤易于修复,博莱霉素对鳞癌的疗效较好： 主要分布于鳞状上皮组
3、织中的BLM量较多，以及该组织对BLM灭活能力较弱。 博莱霉素灭活酶实际上是一种氨基肽酶，它可使BLM分子中的-氨基丙氨酸、L-赖氨酸酰胺、L-赖氨酸-萘酰胺、L-精氨酸萘酰胺等脱氨，变成相应的去酰胺博莱霉素。,该代谢产物(去酰胺博莱霉素)可使Fe（III）-O2-BLM复合体形成减少，自由基的形成亦减少，肢解DNA，引起DNA链断裂的能力下降，抗肿瘤作用亦降低，与此同时，其毒性作用亦减弱，特别是肺毒性较母体BLM明显减弱。,临床应用,食管癌、头颈部鳞癌、皮肤鳞癌、 睾丸癌及恶性淋巴瘤等,不良反应,肺部毒性 是BLM的最严重毒副作用，主要表现为 肺炎样症状及肺纤维化，发生率虽然不高（5-10%
4、）， 但一旦发生肺纤维化，则死亡率较高。 BL引起肺部毒性与下列因素有关： 剂量：BLM的总量与肺毒性发生率之间有明显的关系， 总量在400500mg以下时，发生率在23%；超过500mg 时，发生率明显升高，可达30%。 年龄：年轻人耐受好，70岁，耐受性差。 胸部放疗：由于BLM与放射线均可损伤DNA链，但修 复方式不一样，二者合用可能会增加肺毒性。 既往应用BLM的情况：=6个月应用BLM，再用BLM， 则肺毒性发生率明显增加。,皮肤、粘膜反应： 大约50%病人，主要表现为皮肤出现红斑、皮疹、水肿、起疱等。往往于用药后2-3周内出现，停药即可自行消退。,发热反应 : 约定1/3病人有此反
5、应，于给药后3-5h内发生，数小时后即可自行消退，事先给予保泰松、抗组胺药物可减轻此反应。,急性暴发性反应： 少数病例在应用BLM过程中出现，表现为高热、血压下降、不同程度的呼吸困难。某些恶性淋巴瘤病人还出现持续性心肺功能衰竭。,平阳霉素,平阳霉素即为博莱霉素A5成分。 在食管癌SGA-73瘤组织中的分布，A5A2。 食管、肝、肾、肺、皮肤癌对A2及A5均有灭活作用，其中以肝最强，食管癌最弱。,不良反应 与BLM相似，最常见的是发热反应。一般注射后1小时左右出现，最高可达到400C，持续3-4小时后自行消退。本品也可引起肺毒性及皮肤、粘膜反应。,丝裂霉素C（mitomycin， MMC）,MM
6、C抗肿瘤作用及机制 MMC可抑制哺乳动物细胞及肿瘤细胞的DNA合成，高浓度时可使已形成的DNA崩解、胞核溶解。高于抑制DNA的浓度时（30-100倍）MMC才抑制RNA合成，因此，MMC的作用部位主要在DNA。,MMC对DNA没有影响,经酶的作用将苯醌还原后才起作用.苯醌还原为氢醌有2种形式，一为还原为二氢醌；二为还原为半醌，它们足以活化C-1乙烯亚胺及C-10氨甲酰基团；并形成双功能烷化基团，与DNA产生交叉连结，亦可产生单功能烷化基团。,还原型MMC,G,N2,链内或链间交叉连接,影响DNA的结构与功能,N2,G,产生细胞毒及抗肿瘤作用,免疫抑制作用,MMC可抑制延迟性过敏反应，对皮肤移植
7、后的存活期则不能延长。,抗药性,瘤细胞与MMC长期接触亦产生抗药性，作用机制可能为还原型活化能力下降及对DNA修复能力增加。,MMC对多种恶性肿瘤有效 胃癌、大肠癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫颈癌。,临床应用,不良反应,丝裂霉素的毒副作用较大，骨髓抑制是常见的剂量限制性毒性。 当累计剂量超过30mg/m2 时，可能产生间质性肺炎、 心脏毒性及溶血性尿毒性综合症。,链脲霉素（STZ）,抗肿瘤作用及其作用机理,STZ,甲基正碳离子,与DNA链呈链间 交叉连接,DNA烷化,STZ,核蛋白体结合,抑制DNA聚合酶,抑制受损DNA的修复,临床应用,主要用于胰腺癌，特别是对胰岛细胞瘤有良好的疗效。,不良
8、反应,肾毒性是STZ的主要剂量限制性毒性，发生率为2873%。,恶心、呕吐是其常见副作用,蒽环类抗生素,第一代： 柔红霉素（又名柔毛霉素或红比霉素） 抗肿瘤作用 体外有明显细胞毒作用，但较ADM小 体内对大部分敏感瘤株的抗肿瘤作用弱于ADM 抗肿瘤作用机制与ADM相同 临床应用 抗瘤谱窄主要用于白血病治疗 不良反应 骨髓抑制是其剂量-限制性毒性；另外还可引起恶心、 呕吐；心脏毒性,第二代： 阿霉素：抗瘤谱广，主要用于实体 瘤，对急性白血病亦有良好疗效 现已人工半合成了众多同类物如表阿霉素、 4-脱氧阿霉素、去甲氧柔红霉素、米托蒽醌,阿霉素（Adriamycin， ADM）,阿霉素的化学结构,柔
9、红霉素的化学结构,抗肿瘤作用机制,ADM等蒽环类抗生素的分子可插入DNA分子中， 干扰模板功能，阻止转录过程及使DNA断裂。 抑制拓朴异构酶II，阻止DNA合成。 3. 与细胞膜磷脂结合，损害膜上酶的活性。 4. 与金属离子结合，催化自由基形成。,Topo 可与DNA结合成可逆的“易裂复合物”，促使DNA双链断裂及再连结，这是DNA复制的重要步骤。 某些抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制：它们与Topo 结合后，形成永久性易裂性药物DNA- Topo 复合物，从而阻止Topo 的DNA断裂-再连结反应，导致双链断裂。,抗药性产生的机制,多药抗药性(MDR) P-170的上调 拓朴异构酶II的下降 谷胱
10、甘肽(GSH)及谷胱甘肽过氧化物酶的升高 蛋白激酶C的升高,免疫调节作用,阿霉素等蒽环类抗生素具有抗细胞增殖作用，它们同时会产生免疫抑制作用。但是，ADM对体液及细胞免疫的抑制作用明显低于柔红霉素。随给药剂量、给药时程、给药途径的不同，抗原刺激强度以及机体功能状态不同，ADM可能产生免疫增强作用。,相互作用,阿霉素等蒽环类抗生素 硫酸黏多糖类（如：肝素）,沉淀,ADM,半醌自由基,多功能氧化酶（MFO）,苯巴比妥钠,心脏毒性,相互作用,放线菌素D促进,ADM,DNA,抗瘤作用,ADM进入肿瘤细胞 抗瘤作用,二性霉素B,不良反应,骨髓抑制：ADM主要剂量限制性毒性，白细胞下降、 血小板减少。 心
11、脏毒性：1 心脏急性毒性。2 与剂量有关的心肌病变。,ADM分子中的蒽醌基团,黄嘌呤氧化酶、P450等,半醌自由基,O2,O2,H2O2,OH,心脏毒性,其它,表阿霉素epirubicin，EPI,表阿霉素为阿霉素的立体异构体。二者的区别只是在氨基糖4位上的OH基由顺式变为反式.,表阿霉素与ADM相似，具广谱的抗肿瘤作用。 毒性低于阿霉素，不良反应主要是骨髓抑制、胃肠道反应及脱发。 ADM产生心力衰竭的累计剂量为456600mg/m2 表阿霉素则为10351234mg/m2。,阿克拉霉素aclarubicin，ACM,与ADM、DNR之区别在于ACM中含有rhadasamine, cinule
12、rose 及去甲岩藻糖等三种糖。 ACM口服吸收好。 抑制DNA合成剂量的1/6、1/7时，仍可抑制RNA合成。 急性与亚急性毒性实验证明，ACM在引起心功能、心电图 改变及超微心肌损伤方面均较ADM、DNR为轻。,不良反应 胃肠道反应 心脏毒性较小，总剂量超过1000mg/m2时 只有少数病人出现心率加快、ST-T段改变， 停药后即可恢复。,吡柔比星（pirarubicin，PRA）,与ADM的区别在于ADM结构中胺基糖的4位 上接上一个四氢吡喃基团。,吡柔比星具有广谱抗肿瘤作用 嵌入DNA链及（或）抑制DNA聚合酶，抑制DNA合成。主要作用于G2期，使细胞周期终止于G2期。,不良反应较小，
13、特别是引起脱发的发生率较低，严重程度亦较轻。,米托蒽醌mitoxantrone，Mx,米托蒽醌的化学结构,米托蒽醌具有广谱抗肿瘤作用 米托蒽醌与ADM一样亦可嵌入DNA的结构，其发色基团嵌入G-C碱基对，其侧支位于DNA螺旋的小沟中，形成一牢固的Mx与DNA复合体，干扰TopoII的DNA链断裂-再连结作用，引起蛋白质连结的DNA双链断裂；也可引起单链断裂。不同的是，它不产生半醌自由基，亦不诱导产生超氧及羟自由基。 不良反应： 毒副作用小，心脏毒性较小。,放线菌素D（DACT）,放线菌素D包括 两部分：色素环和肽链,低浓度下抑制DNA指导下的RNA的合成； 高浓度下亦可抑制DNA合成。它可影响各种RNA的合成，对rRNA的作用特别明显，DACT与DNA双链结合，对RNA链的起始阶段没有影响，但可阻断RNA链的延长。,抗瘤作用机制：,在细胞增殖过程中，G1期的前半段正是合成新的mRNA及合成由G1期过渡到S期所需酶的时期，此期细胞对DACT最为敏感，在DACT的作用下，G1-S期受阻；其他各期对DACT亦敏感。,不良反应,放线菌素D的毒副作用较大，骨髓抑制是其剂量 限制性毒性；骨肠道反应亦较常见。,谢 谢！,