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1、非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗,概 念,Fatty liver (hepatic steatosis),Excessive accumulation of lipid in hepatocytes, the most common response of the liver to injury.,流行病学,* Defining nonalcoholic fatty liver disease: implications for epidemiologic studies. Gastroenterology. 2003 Jan;124(1):248-50. Review.,Indeed, the
2、 preponderance of asymptomatic individuals with fatty liver has tempted some to conclude that fatty liver alone may be a variant of normalcy, rather than a true disease However,applying similar logic would force one to conclude that asymptomatic individuals with a blood pressure of 180/100 mm Hg, a
3、fasting blood sugar of 180 mg/dL, or low density lipoproteins of 200 mg/dL, while abnormal, do not have a disease state,“still waters run deep.”,随着社会经济发展，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患病率迅速增高，现已成为危害人类健康的三大肝病之一 NAFLD与失代偿期肝硬化、肝功能衰竭、原发性肝癌的发生密切相关 在美国，NAFLD是转氨酶长期增高及隐源性肝硬化最常见的原因*,*Clark JM, Diehl AM. Nonalcoholic fatty
4、 liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis. JAMA ,2003，289 :3000-3004,研究表明，肥胖是NAFLD的独立危险因素 肥胖者中NAFLD的发生率约为50%，其中，单纯性脂肪肝30%，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）24-30.5%，肝纤维化28%，肝硬化1.5-8% 这种与肥胖相关的NAFLD已成为全球普遍关注的医学问题和社会问题,NAFLD可能为欧美等发达国家第一大肝病，成人脂肪肝患病率高达2030，其中10或23的成人为NASH，约1/3 NASH病人并发进展性肝纤维化和肝硬化。肥胖
5、人群的发生率更高 儿童NAFLD/NASH发病率亦不断增高，NASH青少年肝纤维化发生率70%，并有肝硬化发生,病 理,Two patterns of hepatic steatosis,Steatohepatitis is shown here. The histologic findings shown include macrovesicular steatosis, cytologic ballooning, Mallory bodies, and scattered lobular inflammation,Mallory body is shown within a balloon
6、ed hepatocyte,Pericellular fibrosis is shown (Massons trichrome stain). The collagenous tissue (shown in blue) surrounds individual hepatocytes, producing a chicken-wire appearance.,病 因,发病机制,发病机制,Day的二次打击学说 NAFL初次打击主要是IR，IR通过促进外周脂肪分解和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪变性，并启动细胞适应程序，而脂肪变性的肝细胞活力相对不足并为氧应激提供了足够的反应基质，结果脂肪变性的肝细
7、胞对内、外源性损害因子的敏感性增强 * Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two “hits“? Gastroenterology. 1998 Apr;114(4):842-5.,NAFLD已普遍被认为是代谢综合征(MS)的组分,且常是IR的最初迹象, 是MS在肝脏中的表现 约98%的NAFLD表现IR, 因此，IR是NAFLD发生发展的中心环节,二次打击主要为反应性氧化代谢产物增多，导致脂质过氧化伴细胞因子、线粒体解偶联蛋白-2和Fas配体被诱导活化，进而引起脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化 除非能及时阻止炎症-坏死循环，否则将
8、发生进展性肝纤维化和肝硬化,NAFLD的诊断程序,*姚光弼，范上达，廖家杰. 临床肝脏病学.上海：上海科学技术出版社，2004,B超：图 CT： MRI： 影像诊断的缺点：不能反映炎症及纤维化的有无及病因 肝活检：目前仍是NAFLD诊断及其分级分期的金标准,1、明确脂肪肝的诊断：,2、排除酒精性肝病,每周饮酒量小于40g（折合乙醇），令人信服的证据 尚无公认的区分酒精性肝病和NAFLD的饮酒阈值 肝活检也难区分 GGT、SL 可并存,3、排除病毒性肝病,乙肝两对半，HBV-DNA HCV-RNA,4、排除可致脂肪肝的特定肝病,Wilson病 糖原累积病 自身免疫性肝病,5、排除继发性肝病,营养
9、不良 药物性脂肪肝 中毒性脂肪肝 全胃肠外营养,临床分型标准,*姚光弼，范上达，廖家杰.临床肝脏病学.上海：上海科学技术出版社，2004,单纯性NAFLD,符合前述NAFLD诊断标准 不同时间两次以上肝功能生化指标基本正常 或（和）肝活检仅发现肝细胞大泡性脂肪变 而不伴有炎症、坏死和纤维化,NASH,血清ALT高于UNL1.5倍，持续时间大于4周 排除其它肝损可能 或（和）肝活检所见：大泡性脂肪肝+气球样变+小叶内炎症细胞浸润,非酒性脂肪性肝硬化,既往或目前仍有NASH征象 符合肝硬化诊断标准 排除其它肝硬化前期病变可能,治 疗,目前尚无特效药物 个体化三阶梯疗法,NAFLD的个体化三阶梯疗法
10、,*范建高. 非酒精性脂肪性肝病的治疗策略.中华肝脏病杂志,2003,11(2):111,* 2002年9月2022日美国肝脏病学会在亚特兰大市召开非酒精性脂肪性肝炎（NASH）专题研讨会,1一般措施：NAFLD患者是否需戒酒或减饮（20g/d）至今尚无定论，因有研究报道少量饮酒为肥胖患者发生糖尿病和NASH的保护因素 2锻炼和节制饮食： 3特定饮食处方和减肥手术：,4细胞保护剂：熊去氧胆酸、牛磺酸等细胞保护剂 5抗氧化剂：抗氧化剂包括VitE、S-腺苷蛋氨酸、 6胰岛素增敏剂：曲格列酮、罗格列酮、匹格列酮等噻唑酮类以及二甲双胍,7降血脂药物：贝特类(苯扎贝特、吉非罗齐）；他汀类药物对NASH
11、的防治效果有争议。 8肝移植：尽管肝移植是治疗终末期肝病唯一有效的手段，但并存的重度肥胖及糖尿病的严重并发症限制了其在终末期NAFLD患者中的应用；复发问题,存在问题与研究展望,* 2002年9月2022日美国肝脏病学会在亚特兰大市召开非酒精性脂肪性肝炎（NASH）专题研讨会,当前NASH诊治方面仍有许多问题亟待解决，然而除非对NASH发病机制及其自然史有更深入的了解，否则很难有大的突破,1流行病学： NAFLD在糖尿病和高脂血症等特殊群体中的患病率？哪些危险因素与NAFLD进展有关 2诊断：有无比转氨酶更敏感的检测NAFLD的血清标记物？磁共振光谱学等新的影像技术在NAFLD诊断中的价值？N
12、AFLD患者血清ANA和IgA 等免疫学标记物的阳性率及其意义？肝活检诊断NAFLD的抽样误样有多大？,3发病机制：脂肪变性的肝脏其胰岛素信号究竟是过多或过少，还是两者均有或根本与其无关？哪些细胞因子和肽类物质参与NAFLD时IR的发病？为何NASH进展至肝硬化时，原有病理特征消失？ 4治疗：IR相关NAFLD的行为治疗及药物治疗的最佳措施是什么？,肠道菌群与非酒精性脂肪肝,人体携带的微生物总量约为1271克，其中肠道占1000克 这些细菌相互依赖又相互制约，形成一个微生态平衡，具有相对的稳定性 胃、近端小肠由于胃酸分泌，几乎无菌,结肠细菌种属达400多种，绝大多数为专性厌氧菌 厌氧菌紧贴上皮
13、细胞，防止潜在致病菌贴附、过度生长,正常情况下肠粘膜有少量细菌、内毒素移位，这种移位对于维持肠道正常免疫功能是必要的，不会引起肠源性内毒素血症 可有少量内毒素由门静脉进人肝脏，后被枯否细胞清除，故不能进人体循环,肝脏的功能状态与肠道微生态系统的平衡息息相关 范建高等研究发现，非酒精性脂肪肝患者存在肠道微生态失衡，表现为专性厌氧菌双歧杆菌、类杆菌显著减少，而以肠杆菌为代表的革兰阴性杆菌(gramnegativerod，GNR)显著增多,肠道内的革兰阴性菌细胞壁脂多糖成分增多，也即内毒素增多，由于此时肝脏功能受损，不能完全解毒清除过量的内毒素而使其在循环系统浓度升高 内毒素可以直接损害肝细胞，并能
14、激活枯否细胞产生TNF、IL-1、IL-6。其中TNF被认为是内毒素发挥其毒性效应最为重要的介质,肝病肠道菌群失调肠源性内毒素血症形成一个恶性循环，在肝脏疾病发生、发展、维持、恶化中起主导作用 此恶性循环中的一个关键环节是肠道菌群失调、小肠细菌过生长所致肠源性内毒素血症，参与了对非酒精性脂肪肝的“二次打击”，应用微生态制剂阻断此环节，将为治疗非酒精性脂肪肝提供一种新的对应方法而不是辅助疗法,THANK YOU!,A sonogram of a fatty liver showing increased echotexture compared with the adjacent kidney (bright liver). This is not a specific finding for NAFLD.,