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1、溶血性贫血,正常红细胞,结构组成：7.5um 生理特点 红细胞膜的通透性 红细胞的可变形性 渗透脆性 悬浮稳定性 代谢 糖代谢:酵解酶、磷酸戊糖旁路 功能 氧运输,正常红细胞破坏,120天， 0.8% 衰老RBC 结构异常僵硬易被吞噬 酶能力僵硬易被吞噬 清除单位 脾脏（识别衰老和缺陷RBC）肝骨髓/其他,红细胞成分,无线粒体和细胞核 细胞膜 血红蛋白 珠蛋白 血红素 原卟啉IX 亚铁原子,什么是溶血性贫血?,溶血 体内红细胞过早破坏 贫血 红细胞破坏超过骨髓生成 骨髓: 儿童 2-3倍 成人 6-8倍 儿童更容易发生,资料,溶血时身体发生了什么改变?,Extravascular (liver
2、 and spleen),Intravascular 血管内,Red cell,Macrophage巨噬细胞,Hb,globin,Fe,Protoporphyrin,Amino acid pool,Unconjugated bilirubin 未结合胆红素,Transferrin,Plasma Hb ,methemoglobin,Globin,Metheme,Hb dimer,Hepatocytes,Heme,Hemopexin血结素,Fe,Bilirubin,Conjugation,Fecal,Urobilinogen,Urine Urobilinogen尿胆元,Urine Hb 血红蛋白尿
3、,Urine Hemosiderin含铁血黄素,Haptoglobin结合珠蛋白,Hb-haptoglobin complex,intestines,kidney,粪胆元,实验室指标,CBC Anemia Increased reticulocyte 网织红细胞 count,Hemolytic markers Increased bilirubin Increased LDH/ GOT haptoglobin? Presence of hemalbumin游离血红蛋白? Hemosidenuria含铁血黄素尿? Hemoglobinuria血红蛋白尿?,最常见症状,苍白/皮肤颜色 黄疸, 皮肤
4、、眼、口腔 尿色加深 发热 虚弱 头晕 昏睡 体力不耐受,体征,皮肤或甲床苍白 脉速 肝或脾肿大,诊断三步曲,第一步 确定溶血存在,1. 红细胞破坏 血: 贫血或球形红细胞/红细胞碎片 尿 便 生化 未结合胆红素 / 乳酸脱氢酶/ GOT 红细胞寿命缩短,第一步 确定溶血存在,2. 骨髓代偿增生 血片中红细胞的嗜多色性 网织红细胞增多 骨髓红细胞增多 慢性长期溶血：骨骼改变：髓腔增大特殊面容：蒙古面容,血涂片,A B C D E F G H I J,A-Normal B-Micro/hypo C-Macro D-Target E-Sphero F-Heinz body G-Schistocyt
5、e H-nRBC I-Polychrom J-Teardrop,鉴别诊断,黄疸 肝大压痛、消化道症状；直胆/间胆、ALT，AKP（+-） 胆道梗阻 胆囊肿大，大便白: 直胆， ALT （+-）， AKP 先天性黄疸 遗传性葡萄糖醛酸转换酶缺乏，间胆直胆, 缺乏溶血+贫血依据 贫血出血 营养性 生成不良,第二步 确定溶血部位,Extravascular Hemolysis,Ingested by RE cell (spleen & liver),Heme,Globin,Iron,Protoporphyrin,Reutilized,bilirubin,Reutilized,鉴别诊断,血管外 血管内
6、 脾脏 肿大 无肿大 LDH bilirubin haptoglobin N to absent absent hemoglobinuria absent present free Hb in plasma absent present urine hemosiderin absent present,第三步 确定病因-1,外源性 destroyed by becoming trapped in the spleen infection, or destroyed from drugs 内源性 a defect within red blood cells themselves often i
7、nherited: sickle cell anemia 镰贫 and G6PD缺乏,第三步 确定病因-2,血管内 外源性 机械: prosthetic heart valve / march hemoglobinuria 微血管病变: DIC, TTP, HUS 免疫性 acute hemolytic transfusion reaction, PNH 感染: malaria / Clostridium welchii sepsis 内源性 酶病：G6PD缺乏,第三步 确定病因-2,血管外 内源性 膜病 球形红细胞增多, 椭圆形红细胞增多 血红蛋白病 - Sickle cell, HbC e
8、tc. Thalassemia Syndromes地中海贫血 - , , 酶病 外源型 Immune and non-immune hemolytic anemia,直接（间接）抗人球蛋白试验,Patients RBC,ABO Rh compatible plasma,+,incubate,patients plasma,Direct,+,ABO Rh compatible RBC,Indirect,渗透脆性试验 EOF,原理: 测定红细胞对不同浓度低滲氯化钠溶血的抵抗力-容积储备 - 渗透脆性-容积储备- 膜/容积 ：膜异常 - 渗透脆性-容积储备 - 膜/容积：内容物减少,第三步 确定病因
9、-3思路,1、寻找感染、机械损伤、微血管病变证据 2、抗人球蛋白试验Coomb 实验 +：免疫性溶血 3、 Coomb 实验 先天性溶血 4、红细胞脆性试验 红细胞膜疾病：遗传性球型红细胞增多症 正常红细胞酶疾病 血红蛋白病：地中海贫血,遗传性球形红细胞增多症,病因,最常见的红细胞膜病 1/5000 in northern European populations 遗传方式 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 25% no previous family history-new mutations + recessive inheritance encode RBC membrane cyto
10、skeleton proteins genes mutations,RED CELL CYTOSKELETON,Membrane defects,Model of RBC membrane,资料,loss of membrane = loss of SA = loss of deformability = increased splenic clearance,Normal,Hereditary spherocytosis,membrane,cytoskeleton,病因,结构缺陷 血影蛋白 / 锚蛋白 / band 3 Deficiency surface area deficiency l
11、eading to spherocytosis lipid bilayer skeleton uncoupling membrane loss in the form of microvesicles 脾窦破坏 脾切除,临床表现,新生儿 the cause and require phototherapy or exchange transfusions 在儿童严重程度不一 无症状 三联症：贫血 + 黄疸 + 脾大 胆色素结石: 可早在4-5岁发生 危象 溶血危象 再障危象：微小病毒 巨幼贫危象,实验室,Evidence for hemolysis Reticulocytosis 6-20%
12、(10%) + anemia 6-10g/L -indirect bilirubin MCV n/+ MCHC (36-36g/ml RBCs) reticulocytes and sperocytes: Spherocytes: microcytic小细胞 + hyperchromic高色素 + less central pallor 15-20% BM: erythroid hyperplasia gallstone,资料,诊断,Blood film Spherocytes and reticulocytes Spherocytes can confirmed: 渗透脆性试验 家族史 脾肿
13、大 osmotic fragility test negative DAT RBC membrane protein analysis (80%) 鉴别：自免溶贫,治疗,脾切除 Not recommend hb10g/dl + Ret 5-6yr Laporoscopeic splenectomy Before: vaccines for encapsulated organisms After: oral prolphylactic penicillin Postsolenectomy thrombocytosis Folic acid 1mg/24hr Transfusion,G6PD 酶
14、缺乏,Glycolytic Pathway,Glucose,Glucose-6-phosphate,ATP,ADP,Fructose-6-phosphate,hexokinase,Glucosephosphate isomerasec,Fructose-1,6-bisphosphate,ATP,ADP,Glyceraldehyde- 3-phosphate,Dihydroxy-acetone Phosphate,phosphofructokinase,aldolase,Triosephophate isomerase,.,Anaerobic Glycolysis,Hexose Monophos
15、phate Shunt,Glucose-6-dehydrogenase 6-phosphogluconate dehydrogense,NADP,NADPH,Glutathione reductase,Reduced glutathione (anti-oxidant),Oxodozed Glutathione,Glutathione peroxidase,H2O2,H2O,Glutathione synthetase,Glycine,cysteine Glutamic Acid,Glutamylcysteine synthetase,Role of G6PD,Glucose,Glucose-
16、 6-phosphate,6-Phosphogluconate,Ribose-5-phosphate,Fructose-6-phosphate,Glyceraldehyde-3-phosphate,+,Glyceraldehyde- 3-phosphate,Pentose Shunt,ATP,ADP,G6P Dehydrogenase,NADPH,NADP+,GSSG,GSH,GSH reductase,NADPH,NADP+,H2O,H2O2,O2,Catalase,Maintaining adequate levels of NADPH NADPH back to NADP+ reduct
17、ion of oxidized glutathione (GSSG) to glutathione (GSH). detoxify the harmful oxidant H2O2. prevent oxidative damage to hemoglobin,NADPH 还原型辅酶 GSH 还原型谷光甘肽,G6PD酶缺乏是发生了什么?,Glucose,Glucose- 6-phosphate,6-Phosphogluconate,Ribose-5-phosphate,Fructose-6-phosphate,Glyceraldehyde-3-phosphate,+,Pentose Shunt
18、,G6P Dehydrogenase,NADPH,NADP+,GSSG,GSH,GSH reductase,NADPH,NADP+,H2O,H2O2,O2,Catalase,NAD+,NADH,Fe2+ (oxyHb),Fe3+ (metHb),Drugs,Glyceraldehyde- 3-phosphate,2 OH,Hemolysis,Superoxide Desmutase (SOD),(Fe2+),GSH Peroxidase,NADPH,(O2 ),G6PD酶缺乏,Occurs in males, frequent in southern China X-linked, 男性发病
19、女性是否发病：G6PD缺乏数量 5种临床表现 酶活性严重缺乏伴代偿性慢性溶血：活性0 酶活性严重缺乏：10% fava beans: favism 蚕豆病，drugs, 酶活性轻-中度缺乏：10-60% drugs 酶活性轻度缺乏-正常：60-100%，无溶血 酶活力增高,临床表现,Conditions: oxidative products Ingested a substance Ingested a fava beans Infection 24-48h自限 1-2天1周左右 Degree varies inciting agent/ amount/ severity of enzyme
20、 deficiency Hemoglobinuria and jaundice Fall Hb life threatening,临床表现,伯氨喹啉型药物性溶血性贫血 蚕豆病 新生儿黄疸 Premature Spontaneous hemolysis Important cause of hyperbilirubinemia and核黄疸 Pregnant women ingests oxidant drugs at birth 感染诱发的溶血 先天性非球形细胞性溶血性贫血,实验室,溶血依据：Hb + Ht +Ret 血管内溶血依据: haptoglobin 游离血红蛋白 Heinz bodi
21、es(precipitated hb) bite cells and polychromatophilic cell Low activity or low enzyme level,诊断,Family history Typical manifestation Parameter intravascular hemolysis Low activity or low enzyme level,防治,Prevent Test the patients with a significant incidence before Stopping use of offending drug If Hb
22、 levels : blood transfusion Vitamin and mineral supplements (e.g. folic acid). Change in diet,地中海贫血,Normal adult hemoglobin,HbA,胎儿和新生儿珠蛋白链的合成,胚胎 链从始至终，8周链，8-12周链 2 2 4=Gower 1 22=Gower 2 胎儿-孕12-34周 22=HbF（75+%） 22=HbA 成人 HbA =2295% 22 = HbA2 (3%),病因,珠蛋白基因的缺失或点突变所致 组成珠蛋白的肽链4种:、链 分别由其相应的基因编码 基因的缺失或点突变
23、造成各种肽链合成障碍 致使血红蛋白的组分改变 其中以和地中海贫血较为常见,地贫,珠蛋白基因缺陷 珠蛋白肽链一种或几种合成减少/- Hb组分改变: 小细胞低色素贫血 临床症状不一: 多为慢性进行性溶贫 分布地区 地中海沿岸国家和东南亚各国 我国长江以南各省均有报道，以广东、广西、海南、四川、重庆发病率较高，北方较少 遗传咨询及产前诊断非常重要 鉴别诊断: IDA,Beta 地贫,Beta 地贫,Beta globin: two gene, chromosome 11p15.5 主要基因的点突变，少数基因缺失 链生成完全受抑制: 0地贫 链生成部分受抑制：地贫,重型Cooley 贫血,0或的纯合子
24、/0与+双重杂合子 链生成完全或几乎完全受抑制 HbA22 HbF 22 HbF氧亲合力组织缺氧 过剩的链沉积RBC链包涵体附着RBC膜变僵硬破坏 “无效造血” 临床 慢性溶血性贫血 贫血/缺氧EPO骨髓造血 骨骼改变 贫血肠道对铁的吸收 + 反复输血铁在组织中大量贮存含铁血黄素沉着症:血色病,重型Cooley 贫血,慢性进行性贫血 出生时无症状312个月发病 面色苍白，肝脾大，发育不良，常轻度黄疽 症状随年龄增长明显 骨骼变大、髓腔增宽 先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨 1岁后特殊面容：颅骨改变：头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽 并发气管炎或肺炎 并发含铁血黄素沉着症： 过多的铁
25、沉着于心肌+其它脏器（肝、胰腺、脑垂体等）该脏器损害的相应症状 最严重：心力衰竭（贫血和铁沉着造成心肌损害）患儿死亡 如不治疗，多于5岁前死亡,重型Cooley 贫血,实验室检查 外周血: 小细胞低色素，RBC大小不等，中央浅染区扩大异形、靶形、碎片/有核、点彩、嗜多染红细胞、豪-周氏小体等；网织红细胞正常或增高 骨髓：RBC增生明显活跃，中、晚幼红细胞多 EOF HbF0.40重要依据 : 0.1 颅骨X线片 颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺,资料,轻型,0或+地贫的杂合子状态/链合成轻度减少 无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大 病程经过良好，能存活至老年 易被忽略，多在
26、重型患者家族调查时被发现 实验室检查 成熟红细胞有轻度形态改变，红细胞渗透脆胜正常或减低，血红蛋白电泳显示HbA2含量增高（0.0350.060): 本型特点 HbF含量正常,中间型,+地贫双重杂合子+某些变异型纯合子+两种不同变异型双重杂合子状态 介于重型和轻型间 临床表现：多于幼童期出现，介于轻型和重型间 中度贫血 脾脏轻或中度大 黄疽可有可无 骨骼改变较轻 实验室检查 外周血象和骨髓象的改变如重型： : 0.5 EOF HbF 0.400.80 HbA2正常或,Alpha 地贫,Alpha 地贫,基因簇位于16Pter -p13.3 每条染色体有2个珠蛋基因：一对染色体共有4个珠蛋白基因
27、 大多数珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成 一条染色体上的一个基因缺失或缺陷：链合成部分受抑制：+地贫 每一条染色体上的2个基因均缺失或缺陷：0地贫,资料,资料,重型- Hb Barts- 胎儿水肿综合征,-/-: 完全无链生成 含有链：HhA+HbA2+HbF0% 胎儿期即发生大量链合成4（Hb Barts） Hb Barts对氧的亲合力极高组织缺氧胎儿水肿综合征,重型- Hb Barts- 胎儿水肿综合征,3040周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡 胎儿呈重度贫血、黄疽、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水、胎盘巨大且质脆 实验室检查 外周血：成熟RBC改变、有核红和Ret ；Hb 几乎10
28、0% Hb Barts 0% HbA、 HbA2和HbF,中间型,0和 +地贫的杂合子状态：-/- 仅能合成少量链，多余链即合成HbH（4） HbH 对氧亲合力较高 一种不稳定血红蛋白RBC内变性沉淀包涵体RBC膜僵硬RBC寿命,中间型血红蛋白H病,临床表现: 差异大 多在婴儿期以后逐渐出现贫血、乏力、肝脾大、轻度黄疽 特殊面容: 年龄较大出现 合并呼吸道感染 服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血, 甚至溶血危象 实验室 外周血/骨髓=重型地贫 变性珠蛋白小体+ HbA2 / HbF N 出生时: Hb-Barts 25% + 少量HbH 随年龄增长，HbH逐渐取代Hb-Barts， Hb
29、H 0.0240.44 包涵体生成试验阳性,轻型,+地贫纯合子或0地贫杂合子状态：- /- -/ 有相当数量的链合成，病理生理改变轻微。 患者无症状 红细胞形态有轻度改变 变性珠蛋白小体阳性 HbA2和HbF含量正常或稍低 脐血 Hb-Barts 0.0340.146个月0%,静止型,静止型地贫是+地贫杂合子状态，它仅有一个基因缺失或缺陷，链的合成略为减少 病理生理改变非常轻微。 无症状 红细胞形态正常 出生时脐带血中Hb-Barts含量为0.010.023个月后0%,治疗与预防,一般治疗 输血和祛铁治疗 脾切除 BMT 基因调控治疗 预防：产前检查,自身免疫性溶贫,种类,Drug-Relat
30、ed Hemolysis 同族免疫性溶血 Hemolytic Transfusion Reaction Hemolytic Disease of the Newborn Autoimmune Hemolysis 温抗体型自免溶贫 冷抗体型自免溶贫,自免溶贫,All require antigen-antibody reactions Types of reactions dependent on: Class of Antibody Number & Spacing of antigenic sites on cell Availability of补体 Environmental Tempe
31、rature Functional status of网状内皮系统 Manifestations Intravascular hemolysis Extravascular hemolysis,Cold Hemagglutinin Disease,Complement + IgG mediated hemolytic anemia,1,2,3,临床表现,2 clinical patterns Acute transient type Lasting 3-6m 2-12y, 70-80% Preceded: respiratory infection, no underlying systemi
32、c disorders Acute onset pallor/ jaundice/ pyrexia/ hemoglobinuria/ spleen Consistent response to glucocorticoid 糖皮质激素, low mortality, full recovery,临床表现,Prolonged and chronic course More frequent: infants + children12y Many months or years Involving other blood elements Response to glucocorticoids:
33、variable and inconsistent Mortality 10% Underlying systemic disease,实验室,Anemia: 50% reticulocytes (early low Ret) + uncleated RBCs WBC + Plt normal: exclude Evanssyndrome high LDH, high indirect bilirubin Coombs test +,Laboratory vs Clinical,Hemolysis,Mild,Moderate,Severe,Labs,No hemolysis,+/- Anemia +Reticulocytes,+ Anemia + Reticulocytes,Coombs,+,+,+ Indirect +,Fulminant 爆发性,Hgb in plasma & urine -Shock,+ Indirect +,治疗,Steroids 静脉用丙种球蛋白 脾切除 免疫抑制剂 Cyclophosphamide CSA Rituxmab Folic acid supplementation 血浆置换 输血?,