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1、特定蛋白临床应用 -肾脏损伤篇,肾脏结构与功能 肾脏疾病与早期诊断 尿微量蛋白系列 与肾脏相关的其它指标 急性肾损伤标志物 类风湿关节炎相关指标,内 容,肾脏结构与功能,肾脏结构,肾脏是由数百万个肾单位组成,维持体液平衡及体内酸碱平衡 内分泌功能,肾脏功能,生成尿液、排泄代谢产物,肾小球 滤过作用 血液原尿（180L） 肾小管 重吸收及分泌、排泄作用 原尿尿（1.8L）,肾脏功能,滤过作用-肾小球 三层滤过膜筛孔形成的分子筛屏障 带负电荷的氨基多糖等形成的负电荷屏障 滤过动力-有效滤过压=肾小球毛细血管压-（血浆胶体渗透压+囊内压）,肾脏功能,重吸收、分泌排泄作用-肾小管 经肾小球滤出的少量小
2、分子蛋白、水、部分无机盐、全部的葡萄糖，在肾小管重吸收。 肾脏分泌排泄H离子、NH3、K离子，并通过氢钠交换和钾钠交换，保留了钠离子。正常机体产生的肌酐和对氨基马尿酸等，既从肾小球滤过，又能由肾小管排泄；外源性的某些物质如青霉素、酚红等也是通过近端小管的排泄，排到小管腔，再排出体外。,肾脏功能,肾脏疾病与早期诊断,目前, 肾脏病已成为危害全世界人民健康的主要疾病，全球有100万以上中末期肾病患者,而且肾病患者的数量还在以每年10%的速度增长。 中国的肾病患者约占全球的1/10。而且随着高血压、糖尿病等疾病的发病率的上升，所导致的肾病患者也日益增多。 2008年我国透析人数将近100万，到201
3、1年透析人数将达到114万人，2011年,全球透析人数为215.8万人,同比增长6.4%。 慢性肾脏病的防治正面临严峻挑战！,肾脏病的危害,肾脏病与早期诊断,肾脏病的早期诊断,肾脏具备强大的代偿功能，早期肾病往往没有症状和体征，在客观上易于掩盖早期肾损伤，很多患者就诊时已经到达终末期肾病，失去治疗机会。 肾损伤的早期发现对预后又有十分重要的意义，因而，早期诊断对于延长患者生命、提高生存质量至关重要。 经过对大量的肾脏损伤的病理研究，我们发现：尿液中微量蛋白的产生是整个肾脏损伤病程中最早出现的病理变化。,肾脏病与早期诊断,蛋白尿常规检测与尿微量蛋白检测,肾脏病与早期诊断,以糖尿病肾病(Diabe
4、tic Nephropathy，DN)为例,DN在早期往往还可逆转，一旦出现大量蛋白尿则很易发展为肾功能不全,肾脏病与早期诊断,尿微量蛋白系列,尿微量蛋白系列的联合检测被认为是肾损害早期的最早最敏感指标！ 什么是尿微量蛋白？ 有研究表明，在肾损害早期，肾小球滤过功能和(或)肾小管重吸收功能可能很早就表现异常，导致尿液蛋白浓度升高。但此时尿常规蛋白测定常为阴性，这种蛋白尿的浓度已超过正常生理范围，但尚未被常规方法检出，被称为“尿微量蛋白” 常规方法检测-尿蛋白定性试验：正常情况下，尿中微量蛋白质总含量仅为ug至mg水平。只有当尿微量蛋白超过150mg/L，常规尿试纸检测中的尿蛋白定性试验才是阳性
5、。,尿微量蛋白,尿微量蛋白系列,肾脏病与早期诊断,尿微量蛋白形成机制,理论上讲，血浆蛋白均可在病理条件下出现于尿液中，但与肾脏结构和功能受损较为密切的微量尿蛋白系列约有20多种。由于肾单位受损部位不同，临床最常用的，最具标志性的尿微量蛋白系列有以下五种：,尿微量蛋白系列,尿微量白蛋白(MA）,尿微量蛋白系列,MA的临床意义,糖尿病诱发MA的原因有三个: 肾小球的损伤；血液动力学的改变; 以及代谢紊乱导致的基底膜负电荷屏障减弱。 有研究资料表明，在糖尿病病人中尿MA排出率较高者，糖尿病肾病的发病率和死亡率均明显高于尿MA排出率较低者。根据尿MA测定值不同，对糖尿病病人应采取不同的措施，尿白蛋白排
6、出率20ug/min者，表明已发生了糖尿病肾病，应进行干预治疗，在1220ug/min者，每隔3个月重测一次，12ug/min者应每年复查1次，及早发现肾病性损害，及时治疗。 在用随意尿标本检测MA时，可以与尿肌酐联合，排除尿液浓缩/稀释的影响。,尿微量蛋白系列,尿转铁蛋白(TRU),尿微量蛋白系列,TRU的临床意义,糖尿病患者尿蛋白蛋白排泄已被公认为早期肾损伤的指标。研究报道：尿转铁蛋白排泄增加可能更敏感地反映一部分糖尿病患者早期血管并发症。 对82例无明显血管并发症的NIDDM（非胰岛素依赖型糖尿病）患者进行24h尿白蛋白（MA）和24h转铁蛋白（TRU）排泄测定。 1. NIDDM患者T
7、RU与正常对照组比较：正常对照组24hTRU为（0.450.39）mg，82位 NIDDM患者24hTRU为（17.237.5） mg，两者相比较，后者显著增高（P0.01）。 2. NIDDM患者TRU与MA的阳性率比较：得出59例MA阴性的NIDDM中，23例TRU增高，占39%。 结果显示：TRU排泄增加可敏感地反映糖尿病患者早期肾损伤，甚至其改变早于MA。,尿微量蛋白系列,尿IgG (IgU),尿微量蛋白系列,IgU的临床意义,IgU作为原发性膜肾病的预后指标。 在成年人中，膜肾病是导致肾病终合症最常见的因素，所以它和表面抗原，SLE，恶性瘤，药物的负面影响等列入潜在性疾病。大约有3/
8、4的病人会出现蛋白尿，其中又有一半人最终导致肾功能障碍，很难治愈。因此一些研究者者通过肾脏的血液动力学和测定尿液中不同蛋白的方法，分析各种参数，想寻找肾功能恶化的指标，研究发现尿IgG的排泄量是最有价值的参数。 当尿排泄量250mg/d，肾功能开始逐步恶化，所以可作为预后指标，说明预后不良。,尿微量蛋白系列,定义：测定IgG清除率与转铁蛋白TRU清除率的比值 意义：SPI反映滤过膜的通透性，与其病理组织学有关，如果SPI高则预后差,尿蛋白选择性指数(Selective Proteinuria Index，SPI),尿微量蛋白系列,1-微球蛋白(A1M),尿微量蛋白系列,A1M的临床意义,作为低
9、分子量的蛋白质，A1M在肾小管损伤时的低分子量蛋白尿及混合性蛋白尿时在尿中的排出量有明显增加，因而尿液A1M排泄量测定对肾功能损伤均有早期诊断意义。 A1M的产生量恒定，尿中A1M的排出量较少受肾外因素影响，被认为是较特异的肾功能损伤诊断试验。健康人及疾病时尿中A1M在各种PH的稳定性均优于2MG，这使尿液A1M浓度测定的精度大为提高，为临床提供了一个较好的肾功能实验。 A1M在尿液中的含量明显高于2M，最新的研究结果提示，尿A1M指标的检测优于尿2M指标的检测，受到越来越广泛的使用。,尿微量蛋白系列,尿特定蛋白检测与临床诊断,尿微量蛋白系列,2-微球蛋白,2-微球蛋白是分子量为11800的低
10、分子蛋白，在血液、尿液、脑脊液中含量甚微。 血及尿中的2-微球蛋白对肾功能障碍及各种恶性肿瘤的诊断，治疗效果及预后的判断都是一个有效的指标。 同a1-微球同为肾小管吸收障碍的指标。,尿微量蛋白系列,视黄醇结合蛋白是血液中维生素的转运蛋白，由肝脏合成、广泛分布于血液、脑脊液、尿液及其他体液中。因其为低分子量蛋白，可自由通过肾小球滤过膜。 参考范围：男：3656mg/L(36.056.0g/ml) 女：26.757.9mg/L(26.757.9g/ml) 临床意义 降低：维生素A缺乏症、低蛋白血症、吸收不良综合征、肝疾病(除外营养过剩性脂肪肝)、阻塞性黄疸、甲状腺功能亢进症、感染症、外伤等。 升高
11、：肾功能不全、营养过剩性脂肪肝。 当肾脏滤过功能降低时，肾小球滤过率和肾血流量降低而使血视黄醇结合蛋白储积而显示浓度升高。因其不易受饮食等因素的影响，其稳定性与灵敏度优于肌酐等传统标志物，可作为评价肾小球滤过功能的指标。,尿微量蛋白系列,血视黄醇结合蛋白,尿视黄醇结合蛋白,尿微量蛋白系列,测定尿视黄醇结合蛋白能早期发现肾小管的功能损害，并能灵敏反映肾近曲小管的损害程度。 尿视黄醇结合蛋白在PH和稳定的条件下，其稳定性优于2-微球蛋白。,尿微量蛋白系列,由于尿微量蛋白系列的组成在临床不同个体及疾病所处的不同阶段变化较大，联合检测尿微量蛋白系列，有助于： 早期诊断肾脏损害 确定是肾小球、肾小管或混
12、合性蛋白尿 有助于尽早确定治疗方案及评价疗效，评估预后,尿特定蛋白检测与临床诊断,与肾脏损伤的其它相关指标,临床常见的肾脏疾病： 急性肾小球肾炎 肾病综合征 糖尿病肾病 肾小管性酸中毒 急、慢性肾衰竭与尿毒症 全身性疾病的肾脏损害： 内分泌的代谢紊乱，以糖尿病和淀粉样变性病为主； 自身免疫性有关的疾病如红斑狼疮性肾炎；合并肾脏病变的类风湿关节炎 肾循环障碍的肾静脉血栓症、肾梗死； 遗传性疾患如多囊性肾病、Alport症候群； 血液疾患如多发性骨髓瘤等。,与肾脏损伤的其它相关指标,急性肾小球肾炎： 因感染后免疫反应所致急性弥散性肾小球炎性改变，以链球菌感染最常见。,与肾脏损伤的其它相关指标,与肾
13、脏损伤的其它相关指标,实验室检查： ASO 1-2周升高，3-5周达到高峰，随病情好转而下降,实验室检查： 补体C3、C4： 急性早期明显下降，可降至正常50以下，其后逐渐恢复，68周时恢复正常，可能是链球菌外毒素直接经替代途径激活补体产生炎症反应，并且消耗补体。此种动态变化在链球菌感染后急性肾炎表现典型，可视为急性肾炎病情活动的指标。 IgG、IgA、IgE：明显升高,与肾脏损伤的其它相关指标,原发性肾病综合症（NS）：由于肾小球毛细血管壁滤过膜电荷选择性发生障碍而引起的一组临床症候群。NS不是一独立的疾病，而是许多疾病过程中损伤了肾小球毛细血管滤过膜的通透性而产生的一组症候。凡能引起肾小球
14、毛细血管滤过膜损伤的各种疾病，均可发生NS。 以原发性的的IgA型肾小球肾炎（IgAN）为例，该病占原发性肾小球疾病的30%-40%，且资料显示，近年有逐步上升的趋势，成为终末期肾脏疾病的常见病因之一。 相关实验室检查：IgA、C3 目前很多实验研究证明：IgAN的发病机制不仅和血清IgA的异构体有关，也与血清IgA的水平有关。既往研究显示9-%-70%的IgAN患者血清IgA明显升高,与肾脏损伤的其它相关指标,与肾脏损伤的其它相关指标,对发生肾病综合征的相关实验室指标IgA，IgM，IgG，C3，C4的研究： IgG明显降低 IgM增高 IgE明显增高,与肾脏损伤的其它相关指标,与肾脏损伤的
15、其它相关指标,急性肾小球肾炎和肾病综合征在临床表现上均可出现蛋白尿，水肿等，尤其在水肿早期难以区分。我们可通过联合监测IgA，IgM，IgG，C3，C4，为临床早期诊断提供鉴别帮助。,除免疫复合物对肾脏造成损伤外，近年来发现补体系统对肾脏也形成一定的损伤：例如C3型的肾炎。,与肾脏损伤的其它相关指标,由上述可见：虽然目前诊断原发性的肾小球病变还是以免疫病理检查为金标准，但是当适应症尚不充分或者有肾活检禁忌症的情况下，使用非创伤或创伤性非常小的进行辅助诊断正在逐步的被重视中并起到参考作用。,与肾脏损伤的其它相关指标,除糖尿病肾病，高血压肾病，原发性的肾脏疾病之外，全身性疾病的肾脏损害也在受到关注
16、，以合并肾脏病变的类风湿关节为例：,与肾脏损伤的其它相关指标,尿微量蛋白系列,多数疾病都会累及肾脏并以不可逆的肾损伤为疾病终点，肾脏损伤的早期诊断与治疗任重而道远。 以尿微量蛋白为标志物的肾脏损伤早期监测尤为重要。,对慢性疾病（如：糖尿病，高血压）早期肾脏损伤的监测，设立每年三月份第二个星期四为世界肾脏日，今年已为第八个世界肾脏日，早期肾损伤监测已是全球关注的疾病。,尿微量蛋白系列,急性肾损伤标志物,急性肾损伤标志物,中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) 结合在中性粒细胞明胶酶上的25KD管状多肽 发现于中性粒细胞，正常肾、结肠、肺上皮细胞低峰度表达 缺血性肾损伤早期表达水平上调最高的
17、基因，蛋白水平也明显上调 与含铁细胞共同参与含铁物质的转运，促进肾脏损伤后细胞增殖，抑制凋亡 生长因子样的肾脏保护作用,急性肾损伤标志物,尿液NGAL可有效区分AKI与肾前性氮质血症及CKD，以130 g/g creatinine为cutoff值，敏感性为90%，特异性99.5%，AUC=0.95,Nickolas et al, Annals of Internal Medicine 2008;148:810-19,尿液NGAL鉴别AKI与其它疾病,血液NGAL预测AKI判断预后,急性肾损伤标志物,以2h 血液NGAL水平100ng/ml预测AKI，敏感性100%，特异性75%，AUC0.96
18、，与肌酐变化、AKI持续时间、住院时间及死亡率高度相关,Crit Care 2007 Dec 10;11(6):R127,急性肾损伤标志物,与类风湿关节炎相关的检测指标,与类风湿关节炎相关的检测指标,类风湿因子 (Rheumatoid Factor, RF),C反应蛋白 (C-Reactive Protein, CRP),抗链球菌溶血素O (Antistreptolysin O, ASO),抗脱氧核糖核酸酶B (Antideoxyribonuclease B, DNB),类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA),与类风湿关节炎相关的检测指标,类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA),与类风湿关节炎相关的检测指标,类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA),与类风湿关节炎相关的检测指标,类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA),与类风湿关节炎相关的检测指标,谢 谢！,