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1、肝移植术中凝血功能的调控,解放军第180医院麻醉科 谢平,患者男性，40岁，肝硬化失代偿期，黄疸、肝性脑病、肝肾综合征。 Hb 89g/L、Hct 27%、PLT 54109/L 间接胆红素 210.6umol/L 直接胆红素 167.8umol/L,肝移植患者围手术期的凝血问题,肝脏通过合成绝大多数凝血因子和清除激活的凝血因子而在凝血过程中发挥着重要作用。肝脏合成的与凝血有关的因子包括：凝血因子（、XIII、前激肽释放酶、高分子激肽原）、凝血抑制物（抗凝血酶和抗胰蛋白酶）、促进纤溶因子（纤溶酶原和蛋白C）以及纤溶抑制因子（-2-抗纤溶酶）等。肝移植患者围手术期肝脏合成功能的变化，导致了各种与
2、凝血相关的因子数量和功能的变化，对凝血产生深远影响,肝移植患者术前的凝血问题,肝移植患者术前的凝血问题主要表现为凝血障碍，这与凝血底物缺乏和凝血因子合成不足有关 。,血小板减少和功能缺陷,血小板减少和功能缺陷 轻到中度的血小板减少症（血小板计数介于50109/L和100109/L之间）可见于慢性和急性肝功能不全。在肝硬化患者中，血小板减少症的主要原因是充血性脾肿大导致的血小板在脾内破坏增多。肝脏疾病导致促血小板生成素（TPO）合成减少也被认为是慢性和急性肝功能不全时血小板计数降低的原因。酒精性肝硬化患者血小板计数降低可能还与叶酸缺乏以及乙醇对于巨核细胞生成的直接毒性效应引起血小板生成减少有关
3、。,凝血缺陷,凝血缺陷 当肝脏受损时，可出现多种凝血因子的缺乏，以因子缺乏出现最早最严重，其次是因子、，即维生素K依赖因子（、）首先合成减少。当肝功能严重受损时，因子、等的合成也减少。在肝功能衰竭患者，除了存在凝血因子合成减少外，还存在凝血因子的功能缺陷。,凝血缺陷,因子也是一种维生素K依赖性凝血因子，在急性和慢性肝功能不全患者中，其水平均有降低，而且有研究显示在急性肝功能衰竭患者中因子水平与预后相关。,凝血缺陷,通常认为纤维蛋白原只在肝脏合成。在稳定期慢性肝病患者中，纤维蛋白原水平尚在正常范围，而在进展期肝硬化和急性肝功能衰竭患者由于合成减少，其水平明显降低。导致纤维蛋白原降低的原因可能还包
4、括清除加速和血管内凝血消耗。在急性和慢性肝病患者中，均可以见到异常的纤维蛋白分子。,抗凝缺陷,在肝功能不全时，抗凝血酶、肝素辅助因子和2巨球蛋白水平降低，导致对凝血酶的抑制减弱。由于肝病时合成减少，蛋白C和蛋白S水平降低，同时可能还存在缺乏羧基谷氨酸残基的蛋白C和蛋白S。蛋白Z水平在肝功能不全时也降低。由于组织因子通道抑制剂主要在内皮细胞合成，所以在肝病患者中其水平是正常的。,抗凝缺陷,抗凝因子水平降低可以部分弥补由于肝功能不全造成的促凝因子减少导致的凝血酶产生减少的缺陷，而且凝血酶抑制剂的减少可能会促进血栓形成。所以肝功能不全患者存在出血倾向的同时，也存在发生血栓性并发症的风险，例如门静脉血
5、栓形成。但是门静脉血栓形成并非单纯抗凝因子水平降低的结果，门静脉高压，门静脉血流缓慢在发病过程中发挥着重要作用。目前，比较公认的观点是肝病患者同时存在促凝与抗凝缺陷，但促凝缺陷占主导地位，故临床表现为出血和凝血困难。,纤维蛋白溶解系统功能紊乱,除了不在肝脏合成的组织源性纤溶酶原激活剂和纤溶酶原激活剂抑制物-1以外，其余纤溶系统的蛋白质（纤溶酶原、2抗纤溶酶、富含组氨酸的糖蛋白、因子XIII和凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制物）在肝脏疾病患者中的血浆水平均有降低。血浆组织源性纤溶酶原激活剂在肝功能不全时通常升高，这可能是内皮细胞分泌增加或是病变肝脏清除减少的结果。纤溶酶原激活剂抑制物-1只在肝功能衰
6、竭时才明显升高，在普通肝病患者中仅轻度升高，似乎不能纠正组织源性纤溶酶原激活剂升高的影响。,纤维蛋白溶解系统功能紊乱,通常认为纤溶系统的变化在慢性肝功能不全患者中表现为纤溶亢进状态，相反在急性肝功能衰竭患者中表现为纤溶功能减退，这可能是由于急性肝功能衰竭患者纤溶酶原激活剂抑制物-1显著升高的结果。临床上支持肝病患者存在纤溶亢进的证据有：纤溶酶-2-抗纤溶酶复合物、纤维蛋白降解产物、D二聚体水平升高。但是这也可能是肝脏清除功能受损导致这些物质积累的结果。,肝移植术中的凝血问题,无肝前期 在无肝前期，主要的手术操作是游离病变肝脏。这一阶段的出血量与患者的术前情况有关，这些情况包括：肝功能不全和肝硬
7、化的程度、既往腹部手术史等。由于肝病患者本身存在凝血功能异常，当患者存在严重的门静脉高压症时，手术难度大，术中出血量大，进一步导致血浆中凝血因子水平降低，加重凝血障碍。在这一期约有1020%的肝硬化患者存在纤维蛋白溶解。,肝移植术中的凝血问题,无肝期 在这一阶段由于没有肝脏功能，彻底失去了肝脏合成和清除参与凝血的各种物质的作用，凝血因子水平迅速下降，组织源性的纤溶酶原激活物逐渐增多，纤维蛋白溶解较无肝前期更为常见，个别 情况下还会出现DIC。由于血液稀释和门静脉完全阻断后脾脏的隔离作用，血小板计数在无外来干预的情况下，逐渐降至非常低的水平。有时术中实施静脉-静脉转流降低门静脉压力保证静脉回流，
8、这可能对减轻凝血障碍有一定的作用。,肝移植术中的凝血问题,新肝期 始于供体肝脏由受体循环开始灌注，直到手术完成。这一阶段通常会遇到严重的低凝状态引起的大量出血，原因包括肝素样效应、纤溶亢进、代谢性酸中毒、低体温、电解质紊乱。临床表现为凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血酶原时间（APTT）延长，凝血因子、普遍降低，纤溶酶原激活物骤然升高，血小板减少症，以及纤维蛋白降解产物中度升高。一般认为这种变化是包括出血和输血所致的稀释效应以及器官保存液等多种因素共同作用的结果。,肝移植术中的凝血问题,另外，肝脏保存过程中，存在热缺血和冷缺血损伤，尤其是血管内皮细胞均存在不同程度的损伤，当新肝再灌注后，受损
9、的血管内皮细胞释放多种细胞因子入血，血小板在损伤部位黏附、聚集并发生释放反应，激活凝血过程，同时损伤部位暴露的组织因子也启动凝血过程，引起局部血栓形成，严重者可诱发DIC，消耗大量凝血物质，加重凝血障碍。由于肝脏是合成肝素的器官，再灌注后，内源性肝素释放及取供肝时注射其内的肝素释放是新肝期异常出血的原因之一。在纤溶酶原激活物抑制剂水平非常低的情况下，移植物释放纤溶酶原激活物导致患者纤溶酶原激活物水平显著升高，约有40%的患者发生严重的纤维蛋白溶解。,肝移植患者围手术期的凝血功能监测,TEG或Sonoclot图形能提供及时有效的帮助,Sonoclot,Sonoclot分析仪是于1975年由Von
10、 Kaulla等发明。其工作原理为在血液标本(0.4 ml)中上下振动的管形探针随着止血的各个阶段变化所遇到的运动阻力通过一种模拟电子信号反映到Sonoclot分析仪中(图1)，然后以凝血信号的方式报告出来。随着血液标本的凝结，止血系统的机械变化改变凝血信号值，这样凝血过程就经此凝血信号值相对于时间的曲线图在热感曲线打印机上打印出来，即为Sonoclot标记曲线图(图2),Sonoclot,图3.T1又称SonACT，液相阶段，表示从凝血级联启动至凝血酶的产生（纤维蛋白生成）使血液粘性增加的时间段，主要与凝血因子有关，与常规的ACT监测相一致，正常值为85-145s。,T1,图4.Rl称为凝结
11、速率，是曲线上升的第一个斜率，反映了进一步的纤维蛋白形成及发生凝结的速率，是纤维蛋白凝胶形成的特征，主要与纤维蛋白原水平有关，正常值为15-45 mm/min。,R1,图5.达峰时间，反映血小板的功能。反映凝结收缩的快慢程度，正常值15min。Peak代表纤维蛋白形成结束，其高度反映凝血收缩发生的强度，正常值为70-90 mm.*,TP,Peak,图6. 血块收缩，反映正常血小板功能。 R2是曲线上升的第二个斜率，反映纤维蛋白与血小板之间发生交联后产生凝血收缩，其正常值为15-45mm/min。 R3是曲线下降的斜率，表示进一步的凝血收缩直至完成，其正常值为-(2-8) mm/min。,R2,
12、R3,图7. T3反映纤维蛋白溶解，一般很难在曲线上看见，如果T3回到或低于基准线(Tl)则表示存在纤维蛋白溶解亢进。,T3,血小板功能及数量主要反映在R2、R3、Peak、TP这一段曲线上，TP时间越短说明血小板功能越强，R2、R3越陡说明收缩越强烈,肝移植患者围手术期的凝血治疗,肝移植患者凝血异常的术前准备 准备接受肝移植的患者由于原发病以及疾病程度的不同， 其凝血状态也具有很大差别，术前的凝血调整也不尽相同。 对于存在严重凝血障碍的患者，需要动态监测凝血指标的变化，各种凝血因子的浓度不应低于正常值的30。INR增加提示凝血因子的缺乏，应当输入FFP（或凝血酶原复合物）使INR小于2.5。
13、纤维蛋白原是另一个重要的凝血物质（凝血因子I）。只有当纤维蛋白原的浓度低于1g/L时才可能发生大出血，应当输入纤维蛋白原制剂。依具体情况给予补充血小板、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物、纤维蛋白原、应用纤溶抑制剂以及血浆置换等治疗措施改善患者的凝血异常，达到减少术中出血的目的。,肝移植术中的凝血调整,肝移植术中，凝血变化剧烈，因此结合Sonoclot图形的改变和对术野的观察更有帮助，适时应用新鲜冰冻血浆、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、纤溶抑制药物以及重组活化的因子进行调解。目的是维持适当的Hct，凝血因子浓度和血小板数量，以及血浆白蛋白浓度。在无肝前期，通常伴有大量失血和输血，这会造成凝血因子丢失，进一步加重凝血障碍。,肝移植术中的凝血调整,在无肝期，为了避免血栓栓塞性并发症，在没有极其严重的凝血障碍的情况下，则一般不主张给予上述血液制品。,肝移植术中的凝血调整,新肝期的早期，除凝血因子减少外，突出表现为纤溶亢进。这一时期除了适量补充新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原维持凝血因子水平外，重点是抑制纤溶亢进。,术后第一天,术后第二天,术后第三天,感谢聆听!,