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1、质量风险管理体系之 偏差处理 主讲人：李辉 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future ZHILONGYIYAO 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差定义 凡已经发生的，可能对药品质量产生负面影响的 一切情况均为偏差。 具体来说： （1）对批准的指令（生产工艺规程、岗位操作 法或标准SOP）或规定的偏离； （2）在产品检验、生产、包装或存放过程中发 生的任何偏离。 偏差的后果：会影响生产物料的纯度、强度、质 量、功效和安全性，也可能会影响生产、贮藏、 产品分发，会影响已验证的设备或工艺。 医药科
2、技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差定义 偏差分析是通过审核批生产记录、批检验记录、 现场考察、人员询问等方式，研究偏差产生的原 因，随之展开实验室调查、生产过程调查和相关 批次的质量追溯，进行偏差性质的分析和质量造 成影响的评估并决定放行与否，同时探索更优化 的工艺条件、生产、质量管理流程的过程。 偏差管理作为一种发现问题、分析问题、解决问 题并持续改进质量管理体系的有效手段，对提升 质量管理理念、提高质量改进的执行力具有重大 意义。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差管理 闭环管理：
3、 偏差识别偏差调查风险评 估纠正与预防措施评估 确认实施效果评价关闭处 理程序 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 关于偏差的GMP条款 GMP条款中关于偏差的规定： 第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、 质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。 第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告 、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。 第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业 可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（ 如重大、次要偏差）
4、，对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进 行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差 的产品进行稳定性考察。 第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方 法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理 部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门 进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指 定人员审核并签字。 第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、 处理的文件和记录。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差处理标准操作规
5、程 偏差处理标准操作规程 （企业版） 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 前言 目的：对已经发生的可能影响药品质量的事件进 行原因调查和风险评估，采取恰当的纠正和预防 措施，将风险降低到可接受范围，并通过纠正与 预防措施防止偏差再次发生。 范围：本企业生产质量管理全过程中出现的所有 偏差的处理适用于本规程。 职责：公司各职能部门按照层级管理原则对偏差 的识别、上报、纠正预防措施的实施等负责，质 量部负责偏差的日常管理，质量受权人对偏差管 理工作负监督管理责任。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Futu
6、re 偏差原则与类别 内容： 1.偏差处理的原则 涵盖广泛、标准适度；风险分级，层级管理；全 员参与，分工明确；纠偏得当（合法、科学、及 时、经济），及时评价；过程受控，适时回顾。 2.偏差标准的制定 2.1量化标准： 2.2非量化标准： 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 量化偏差 2.1量化标准 凡具备数理统计条件的数据均应通过OOT分析法 或其他方法，制定符合本企业条件和实际需要的 多级内控质量标准（一般为：警戒限、纠偏限（ 内控限）及超标限三级），作为发现偏差和判定 其风险级别的标准，进而对超过不同限度的偏差 进行风险分级，实施风险的
7、层级管理。实际操作 中可根据具体情况和风险可接受程度任选2-4种 限度。各部门根据职责与分工制定本部门的各种 量化标准，并随时应用于偏差管理。偏差量化标 准应当以文件形式报质量保证部审核批准。偏差 量化标准应根据实际及时进行修订、增减。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 量化偏差 2.1.1制定量化标准的数据来源 应为本企业正常情况下的符合法定要求和条件， 且具有统计学意义的检验数据、检测数据、实验 数据、工艺控制参数、工艺操作参数以及由非量 化标准人为划分的量化数据。 2.1.2制定量化标准的数据选择 制定量化标准的一组数据不得小于20个
8、样本数； 当一组数据的置信限度(30页)小于0.90时，说明 存在系统性的不稳定因素，不具备统计学意义， 不得使用。对不符合法定要求和条件，或不具有 统计学意义（比如非同一条生产线的产品或非同 一品规产品）的数据应当予以剔除。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 量化偏差 2.1.3量化标准的修订与确认 初次制定的量化标准均为暂行标准。当样本数（ 数据）的积累至初次量化标准使用样本数的2倍 时，应当重新筛选数据，考察量化标准的适用性 。如连续2次的量化标准相差较大时，应将末次 结果修订为量化标准，继续积累样本数，直至连 续2次的量化标准基本一
9、致时，方可确认为常态 量化标准，并以文件形式予以确定。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 量化偏差 2.1.4量化偏差的风险分级 凡超出量化标准的生产工艺参数、操作参数、检 验或监测数据的偏差，称为量化偏差。本公司量 化标准经OOT分析和计算，采用RSD法一般分为 警戒限、纠偏限（内控限）和超标限（法定标准 ）三级。根据OOT分析、RSD计算及生产质量风 险的控制目标，也可分为2或4级。一般情况下， 未超过警戒限的为D级即：安全级；超出警戒限 的偏差为C级风险偏差，简称C级偏差；超出纠 偏限（或内控限）的偏差为B级风险偏差，简称B 级偏差；
10、超出超标限的偏差为A级风险偏差，简 称A级偏差。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 非量化偏差 2.2非量化标准 凡不易以数据形式表达，又必须加以控制的情形均 使用非量化标准作为识别和判断偏差的依据。包括 质量管理体系中除可量化部分外的全部文件内容， 如厂房设施的损坏、仪器设备的异常和故障、违反 操作规程或管理程序的行为等等。非量化标准应当 随着文件的修订而变更。 2.2.1非量化偏差的风险分级 凡违反除量化偏差外的其他生产质量管理文件的情 形，称为非量化偏差。一般情况下，根据调查结果 ，按照RPN法进行风险评估，风险等级按照下述标 准分为
11、A、B、C、D四级。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 非量化偏差 2.2.1.1 A级偏差严重偏差 指与药品管理的法律法规有偏离，或与药品GMP 要求有严重偏离，必然造成企业巨大的经济和名 誉损失的；或产品可能对使用者造成高危健康损 害，存在A级风险的偏差。此类风险为不可接受 风险。 高危健康损害：致畸、致残、致突变等不可逆损 伤；或危及生命，导致急救，甚至死亡；或不可 预知的损伤。药品自然属性可能导致的不良反应 除外。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 非量化偏差 2.2.1.2 B
12、级偏差主要偏差 指与企业质量方针、内部规程和标准，或药品 GMP要求有较大偏离，可能造成企业较大的经济 和名誉损失的；或产品可能对使用者造成非高危 ，但较严重健康损害，存在B级风险的偏差。 非高危健康损害：可预知的，有体征的，一过性 的可逆伤害或疗效降低，不需要急救。药品自然 属性可能导致的不良反应除外。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 非量化偏差 2.2.1.3 C级偏差一般偏差 指与企业质量方针、内部规程，或药品GMP要求 有轻微偏离，可能造成企业一定程度经济损失的 ；或提示质量趋势向坏，不加以控制可能发展为 A、B级风险，存在C级风
13、险的偏差；不会造成使 用者严重健康损害的。 2.1.2.4 D级无风险或风险微乎其微，完全可接 受。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差的处理程序 3.偏差处理的程序 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差的识别层级 3.1偏差的识别层级与报告 3.1.1各部门和岗位在生产质量管理过程中按照上述标准 识别出的偏差，由本部门填写偏差风险评估单，并 展开调查和风险评估，此风险评估层级为一级。 3.1.2由质量部组织的日常监督、自查或质量回顾与分析 过程中发现的偏差，由质量保证部填写偏差风
14、险评估 单，独立或组织相关部门展开调查和风险评估，也可 责成相关部门调查，此风险评估层级为二级。 3.1.3外部审计或监管部门检查发现的问题，必须由质量 部填写偏差风险评估单，组织相关部门展开调查和 风险评估，此风险评估层级为三级。 3.1.4未及时发现偏差或隐瞒偏差不报的，按照危害程度 给予处罚；因报告偏差及时，防止危害发生，避免损失 的，按照避免损失程度给予适当奖励。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差的风险评估 3.2偏差的风险评估 3.2.1一级风险评估 3.2.1.1产生偏差的部门对偏差的调查和风险评估 称为偏差的一级风险评估
15、。 3.2.1.2对评估为C、D级的偏差，按照职责自行 采取纠正预防措施后，继续正常的工作程序，并 填写偏差风险评估单签署意见和建议，到质 量部备案存档。 3.2.1.3质量部对产生偏差部门的拟纠正与预防措 施进行监督报告，并责成偏差部门自己做好记录 。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差的风险评估 3.2.2二级风险评估 由质量保证部独立或组织相关部门开展的偏差调 查和风险评估称为偏差的二级风险评估。包括对 一级评估结论的备案审核；对本公司组织的日常 生产质量管理、自查或质量回顾与分析过程中发 现的偏差及外部审计或监管部门检查发现的问
16、题 开展的调查和风险评估。 3.2.2.1质量部本部门评估为C、D级的偏差，按 照职责自行采取纠正预防措施后，继续正常的工 作程序，并填写偏差风险评估单签署意见和 建议，本部门备案存档。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差的风险评估 3.2.2二级风险评估 由质量保证部独立或组织相关部门开展的偏差调 查和风险评估称为偏差的二级风险评估。包括对 一级评估结论的备案审核；对本公司组织的日常 生产质量管理、自查或质量回顾与分析过程中发 现的偏差及外部审计或监管部门检查发现的问题 开展的调查和风险评估。 3.2.2.1质量部本部门评估为C、D级
17、的偏差，按 照职责自行采取纠正预防措施后，继续正常的工 作程序，并填写偏差风险评估单签署意见和 建议，本部门备案存档。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差的风险评估 3.2.2.2评估为B级的偏差。在偏差风险评估单 上签署意见，根据具体情况，独立或组织相关 部门及时展开调查，制定纠正与预防措施，组织 、监督相关部门实施，并做好记录。确认纠正与 预防措施显现效果，风险降至可接受范围后，通 知偏差产生部门恢复正常工作程序。如纠正与预 防措施无效，风险仍然不可接受，则停止相关品 种生产，将风险级别升高为A级，在偏差风险 评估单上签署意见，对相
18、关品种、中间产品或 物料采取紧急控制措施，上报质量管理领导小组 。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差的风险评估 3.2.2.3评估为A级的偏差。在偏差风险评估单 上签署意见。此类偏差为不可接受风险，对相 关品种、中间产品或物料采取紧急控制措施，立 即报告质量管理领导小组。根据原因调查结果， 开展进一步的研究，制定纠正与预防措施，防止 类似事件的再次发生。 3.2.3三级风险评估 3.2.3.1由外部审计或监管部门检查发现的问题， 由质量管理领导小组授权质量受权人组织质量风 险评估会议对三级风险评估结论为A级的偏差展 开的调查。 医药科
19、技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差的风险评估 调查和评估过程中，质量受权人有权根据各部门 职责对调查事项进行分工，并协调各部门工作。 质量风险评估会议经调查和评估后，形成报告， 由各参加人员签字确认，并填写偏差风险评估 单。 3.2.3.2对评估为B级的偏差由质量受权人责成质 量保证部独立或组织相关部门展开调查和风险评 估。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差的调查 3.3偏差的调查 3.3.1一般情况下，可先进行偏差的调查， 根据调查的结果和偏差级别划分标准综合 判断并确定偏差的风险
20、级别，采取进一步 纠正与预防措施。紧急情况下，可根据经 验先期进行风险评估，采取紧急控制措施 ，防止风险的进一步扩大，然后再进行原 因调查，根据偏差产生的原因和风险重新 开展风险评估，采取有针对性的纠正与预 防措施，消除或降低风险值可接受范围。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差的调查 3.3.2偏差调查应制定偏差调查记录，明确 调查的项目、内容、方法和时限。 3.3.3调查中应当开展必要的实验、确认、 验证、回顾与分析等工作，加大检验、监 测频次及项目，做好记录，进行分析总结 ，形成报告，为调查和评估提供科学的依 据。 3.3.4调查
21、完成后，填写偏差调查报告。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 纠防措施的风险评估 3.4偏差的纠正与预防措施的风险评估 3.4.1要拟定偏差的纠正与预防措施的方案，一般 在一到四个方案不等。 3.4.2纠正与预防措施方案分为紧急纠正与长期预 防。紧急纠正措施是为防止风险的进一步扩大， 降低目前损失而采取的短期措施。长期预防措施 是根据偏差调查和风险评估结论，为有效防止类 似偏差的再次发生，经必要的实验、确认、验证 、检验和监测等系统步骤，有针对性的采取的系 统改进措施。涉及变更的事项按变更操作规程 执行。 医药科技 成就未来 Medical
22、 Technology Achieve Future 纠防措施的风险评估 3.4.3纠正与预防措施的评估 3.4.3.1采取纠正与预防措施的原则： 不得引入不可控的风险 纠正与预防措施能够消除或降低偏差产生的风 险至可接受范围具有可操作性具有预防性 成本可接受 3.4.3.2纠正与预防措施的评估 各部门（或质量风险评估会议）按照上述原则采用头脑 风暴法，集思广益拟定不少于两种纠正预防方案。对各 种方案进行风险评估和适用性评价，从中筛选性价比最 高的方案，相关原始记录作为附件附于偏差纠正与预 防措施风险评估记录之后。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Fu
23、ture 偏差处理的监督与执行 3.5偏差处理的监督与执行 对应偏差级别由各层级负责人对纠正与预 防措施进行审核和批准。 3.5.1 C级偏差的纠正预防措施由偏差发生 部门负责人审核批准，责成相关岗位和人 员执行，并由本部门风险管理员监督，执 行和监督均应做好记录。质量保证部根据 备案情况定期监督检查。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差处理的监督与执行 3.5.2 B级偏差的纠正与预防措施由质量保 证部负责人审核批准，组织各相关部门执 行，并由质量保证部监督，执行和监督均 应做好记录。 3.5.3 A级偏差的纠正与预防方案由质量管 理
24、领导小组讨论审核，组长批准。由质量 受权人组织各相关部门执行，并由质量保 证部监督，执行和监督均应做好记录。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差处理的效果评价 3.6偏差处理的效果评价 偏差处理的效果评价分为紧急纠正的效果 评价和长期预防的质量回顾与分析。 3.6.1紧急纠正的效果评价 紧急纠正措施完成后3日内，对应偏差级别 由各层级组织对紧急纠正措施进行效果评 价。评价标准按3.4.3.1的原则评价。具体 评价方法见附件：偏差纠正与预防措施效 果评价报告。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Fu
25、ture 偏差处理的效果评价 评估64分的纠正措施为失败的应立即停 止，并对相关物料、中间产品和成品进行 重新风险评估。 评估664为B级风险，仅为临时措施B ； 评估36为C级风险的，可接受范围的 ，在采取保障性措施后可继续发放、使用 和销售。 评估3为D级风险，可继续发放、使用 和销售。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 偏差处理的回顾分析 3.6.2偏差处理的质量回顾与分析 质量保证部应对本公司发生的B级以上偏差 及处理情况进行日常统计，对每起偏差处 理的效果应当于执行完成后的半年、一年 两个时间节点进行质量回顾与分析。以确 认系统得
26、到了改进，偏差风险完全可控或 消除。对系统改进不明显，仍然存在风险 的，因重新启动偏差处理程序。 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future 应用实例 某企业的偏差分析实例： （略去该企业名称、品种与发生时的数据） 1、生产过程中，压盖岗位发现组合盖有双 层垫和没有垫 2、原料氯化物鉴别项检验过程中出现未完 全溶解现象。 医药技术交流群医药技术交流群 : : 291 785 818 敬请实名加入，共同进步敬请实名加入，共同进步 感谢您的理解与支持感谢您的理解与支持 不妥之处敬请指正不妥之处敬请指正 医药科技 成就未来 Medical Technology Achieve Future ZHILONGYIYAO