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1、乳腺癌新辅助治疗的共识和争论,华中科技大学同济医学院同济医院 张 林,新辅助化疗,Improve Surgical Options Obtain Information on Response Obtain Long Term Disease Free Control,Haagensen和Stout 2001年NSABP B-18,临床II，III期乳腺癌患者 I期患者行新辅助化疗的意义商不确定 IV期患者化疗为姑息化疗，而非新辅助化疗的适应症 对隐匿性乳腺癌行新辅助化疗也是可行的,疗 效,临床总体疗效达到60%90%， 5%患者可能进展， 3%30%达到病理完全缓解（pCR）， 化疗联合赫赛
2、汀方案对HER-2过表达患者pCR达到50%左右。,可手术的乳腺癌患者,随机,I,II,AC4,AC 4,手术,手术,新辅助化疗是否有生存期优势？NSABP B-18 研究,n=757,n=747,新辅助化疗可以带来显著近期疗效 术前化疗组获得更高的手术治疗机会 Preoperation：67.8% Postoperation：59.8% 长期生存未显示优势： DFS，DDFS，OS均无统计学差异,新辅助化疗是否有生存期优势？NSABP B-18 研究,DFS,DDFS,0S,新辅助化疗是否有生存期优势？NSABP B-18 研究,pCR是新辅助化疗生存获益的标志： 新辅助化疗组随访9年结果：
3、 pCR患者的DFS：85%（术后残留患者DFS：73%） pCR患者的OS：75%（术后残留患者OS：58%）,DFS,RFS,DDFS,OS,多西紫杉醇新辅助研究： NSABP B-27 研究,40%,45%,100%,80%,60%,40%,20%,0,P 0.001,AC (1502 pts),AC Taxotere (687 pts),65%,26%,cCR cPR cNR,14%,9%,85%,91%,NSABP B-27 ： cCR,%,*p0.001 for test of heterogeneity across groups,n=764,n=767,12.8%*,26.1%
4、*,14.3%*,n=775,NSABP B-27 ： pCR,NSABP B-27,OS,DFS,各组间DFS，OS无统计学差异,有无pCR患者的DFS和OS具有统计学差异,新辅助化疗收益患者群特征 pCR pCR的定义是手术切除标本中原发灶和腋下淋巴结（ALN）同时均无浸润性癌残留,pCR是新辅助治疗的评估指标 （临床试验）,1. Fisher, et al. JCO 1997; 2. Fisher, et al. JCO 1998 3. Wolmark, et al. JNCI Monogr 2001 4. Kuerer, et al. Ann Surg 1999 5. Rouzier,
5、 et al. JCO 2002; 6. Bear, et al. JCO 2006,A = doxorubicin; C = cyclophosphamide DDFS = distant disease-free survival Doc = docetaxel; F = 5-fluorouracil; M = methotrexate,pCR is the ultimate measure of response in the neoadjuvant setting currently the best surrogate for elimination of distant micro
6、scopic metastatic disease1 pCR has been identified as a prognostic factor for survival2 Response to neoadjuvant therapy as determined by pCR may have utility in clinical practice for tailoring treatment to the individual patient3 however, evidence for the benefit of this approach is inconclusive, an
7、d this use remains investigational at present1,3,1. Makhoul & Kiwan. J Surg Oncol 2011 2. Wolmark, et al. JNCI Monogr 2001 3. Debled & Mauriac. Ann Oncol 2010,pCR = pathological complete response,pCR是新辅助治疗的评估指标,新辅助化疗方案和疗程,目前辅助化疗的有效方案均可作为新辅助化疗方案,NCCN：辅助化疗的有效方案均可作为新辅助化疗方案 以蒽环类为主的方案：CAF， FAC，AC，F EC，CE
8、F 蒽环与紫杉联合方案：A（E）T，TA（E）C 蒽环与紫杉续贯方案：AC-P或AC-T 其它含蒽环类的化疗方案：NE（N：长春瑞滨） 若2周期化疗后肿瘤无变化或反而增大时，需更换化疗方案或采用其它方法。,新 辅 助 化 疗 的 方 案,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2008版）,蒽环仍然是基石作用 紫杉类化疗药物可以提高pCR,目前比较一致的观点： 新辅助化疗的疗程数是46个周期， 序贯方案可以到8个周期， 新辅助内分泌治疗可以达到9个月左右。 从临床研究结果分析： 不足4个疗程新辅助化疗pCR率：15%,新 辅 助 化 疗 的 疗程,三阴性乳腺癌新辅助化疗方案的选择 HER2(+)乳腺
9、癌新辅助化疗方案的选择,三阴性乳腺癌新辅助化疗方案的选择 HER2(+)乳腺癌新辅助化疗方案的选择,三阴性乳腺癌患者新辅助化疗的疗效和长期生存结果 JCO，2008，11 1118例，MD.Anderson(255 TN) TN的pCR高于非TN。有残留病灶TN的生存率低于非TN。特别是头三年。,Efficacy of Neoadjuvant Cisplantin in Triple-Negative Breast Cancer JCO,2010,28,1145 28例TN,Cisplantin 75mg/m24 部分TN，单药顺铂有效。BRCA1低表达可鉴别出顺铂敏感的TN。,Assessm
10、ent of an RNA interference screen-derived mitotic and ceramide pathway metagene as a predictor of response to neoadjuvant paclitaxel for primary triple-negative breast cancer: a retrospective analysis of five clinical trials The Lancet Oncology,1 March 2010 Dr Charles Swanton 829 genes ， neoadjuvant
11、 chemo The paclitaxel response metagenes,Early Online Publication,三阴性乳腺癌新辅助化疗方案的选择 HER2(+)乳腺癌新辅助化疗方案的选择 选择含herceptin的方案证实能改善生存,pCR rates with neoadjuvant trastuzumab regimens (16 studies, 1,221 patients),Definition of pCR may vary between studies *Cap was given either concurrently or sequentially wi
12、th Doc + T,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,pCR (%),Antn, et al. 2007 (N=26),My + Doc + T,Untch, et al. 2010* (N=445),EC + T Doc + T Cap T,Coudert, et al. 2007 (N=70),Doc + T,Marty, et al. 2007 (N=30),EC Doc + T,Limentani, et al. 2007 (N=31),Doc + V + T (including IBC),Bines, et al. 2003 (N=32),Doc
13、+ T,Burstein, et al. 2003 (N=40),Pac + T (including IBC),Kelly, et al. 2006 (N=37),AC Pac + T (including IBC),Harris, et al. 2003 (N=40),V + T (including IBC),Hurley, et al. 2002 (N=48),Doc + cisplatin + T (including IBC),Tripathy, et al. 2007 (N=28),Pac + Cap + T,Lybaert, et al. 2006 (N=25),X + D +
14、 T,Buzdar, et al. 2007 (N=45),Pac FEC + T,Pernas, et al. 2007 (N=33),Pac FEC + T,Gianni, et al. 2010 (N=117),APac Pac CMF + T (including IBC),Untch, et al. 2005 (N=217),EC Pac + T (including IBC),Cap = capecitabine; FEC = 5-FU + epirubicin + cyclophosphamide; IBC = inflammatory BC; My = Myocet; T =
15、trastuzumab; V = vinorelbine; X = capecitabine,乳腺癌新辅助靶向治疗,pCR是新辅助靶向治疗的评估指标,TECHNO-test: phase II study of neoadjuvant chemotherapy and trastuzumab,TECHNO: pCR is a prognostic factor for both DFS and OS in HER2-positive eBC,Untch, et al. JCO 2011,pCR No pCR,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,DFS probability,Time
16、(months),0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60,Log-rank p=0.0033,No. at risk pCR 84 79 62 62 47 17 7 no pCR 133 118 96 84 65 33 14,No. at risk pCR 84 79 61 57 43 16 5 no pCR 133 118 86 76 56 27 10,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,OS probability,Time (months),Log-rank p=0.0074,pCR No pCR,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
17、,What is prognostic factor for DFS&OS after neoadjuvant therapy?,Untch M, et al. J Clin Oncol. 2011 Jul 25. Epub ahead of print,pCR是新辅助靶向治疗的评估指标,新辅助治疗中曲妥珠单抗联合化疗可提高pCR,NOAH研究：43% vs 23%； GeparQuattro 研究：45.5% vs 20.6%,2010 SABCS 新辅助试验,新辅助治疗,辅助治疗,曲妥珠单抗 和/或 帕妥珠单抗 +/- 多西它赛,拉帕替尼 和 /或 曲妥珠单抗,紫杉醇 +拉帕替尼 和/或
18、曲妥珠单抗,拉帕替尼和/或曲妥珠单抗 (完成满1年治疗),0,-24,52,12,21,70,www.clinicaltrials.gov,Neo ALTTO (III期),NEOSPHERE (II期),周,FEC, 5-氟尿嘧啶 + 表柔比星 + 环磷酰胺 *多西它赛仅给予其中未接受 化疗新辅助治疗的患者,曲妥珠单抗 + FEC (3 周期) (完成满1年治疗),曲妥珠单抗 (完成满1年治疗),S U R G E R Y,-12,-18,FEC (3 周期),FEC (3 周期),多西它赛* (4周期),表柔比星 + 环磷酰胺 + 曲妥珠单抗 或拉帕替尼,多西它赛 + 曲妥珠单抗或拉帕替尼
19、,曲妥珠单抗 (共计1年治疗),GeparQuinto (III期),新试验设计的总结(新辅助治疗阶段),评估双重HER2阻断疗效的新辅助试验： NEOSPHERE和NEOALTTO,NEOSPHERE： trastuzumab and pertuzumab n=417， NEOALTTO： trastuzumab + lapatinib n=450,评估双重HER2阻断疗效的新辅助试验： NEOSPHERE和NEOALTTO,双重靶向联合化疗达到最大病理完全缓解获益,Pac + L Pac + T Pac + L + T,Patients with pCR (%),24.7,29.5,51.
20、3,P0.05,Gianni, et al. SABCS 2010,NEOALTTO,NEOSPHERE,Doc + T Doc + T + P T + P Doc + P,29.0,45.8,16.8,24.0,p=0.0141,p=0.003,p=0.0198,评估双重HER2阻断疗效的新辅助试验： NEOSPHERE和NEOALTTO,双重HER2 阻断、不加化疗： 能达到一定的病理完全缓解获益，且在HR阳性的患者中更明显 达到治愈目标是否已经到了可以摒弃化疗?,NOAH 试验等提示新辅助治疗中曲妥珠单抗联合化疗可提高pCR pCR是新辅助治疗的评估指标（TECHNO试验） 曲妥珠单抗加
21、CT较拉帕替尼加CT用于新辅助治疗中获得更高的pCR率 曲妥珠单抗同时显示比拉帕替尼更好的获益：风险比 曲妥珠单抗联合其他抗HER2靶向治疗药(lapatinib or pertuzumab)是HER2阳性乳腺癌治疗潜在的治疗选择（NeoALTTO and NeoSphere）,1. Gianni, et al. Lancet 2010; 2. Untch, et al. SABCS 2010 3. Baselga, et al. SABCS 2010; 4. Gianni, et al. SABCS 2010,疗效预测和争论,pCR 临床、病理、分子指标个体化预测新辅助化疗pCR率,分子亚型
22、,Tacca回顾分析420例新辅助后有残留肿瘤组织乳腺癌 新辅助前：受体（+）：65%（275/420），受体（-）：35% 新辅助后：受体发生改变：23% 受体改变者生存期优于不变者 （-）变为（+）：42%（61例），且同时改善DFS； （+）变为（-）：13%（37例） 其他新辅助化疗临床研究也发现 有效病例：化疗前后肿瘤分子标记发生改变 无效病例：肿瘤生物学保持不变，,新 辅 助 化 疗 后 肿 瘤 分 子 标 记 改 变,有助于提早区分有效病例，以决定是否继续治疗,pCR合并残留DCIS（pCR+DCIS）的病例是否影响患者生存期？ Mazouni回顾性分析MD Anderson癌症
23、中心19802004年间2 302例乳腺癌新辅助化疗 中位随访250月。pCR：3.4%， pCR+DCIS：8.6% 5年DFS： pCR：87.1%， pCR+DCIS：87.1% 10年DS： pCR：81.3%， pCR+DCIS：81.7% 5年OS ： pCR：91.9%， pCR+DCIS：92.5% 10年OS： pCR：91.8%， pCR+DCIS：92.5% 均明显高于有浸润性癌残留者（P0.001），,pCR+DCIS,A total of 143 neoadjuvant and 170 surgery-first patients were studied. Pati
24、ents treated with neoadjuvant chemotherapy were significantly more likely to have fewer than 10 lymph nodes retrieved at ALND than were the surgery-first patients (19/143 or 13% vs. 6/170 or 4%, P=003).,ALN,单纯腋下淋巴结（ALN）转阴（非pCR）是否改善生存？来自MD Anderson的资料显示 单纯ALN病理完全缓解者 5年OS：82.5% 5年DFS：78.6% ALN有浸润性癌残留者
25、 5年OS：37.1% 5年DFS：25.4%,ALN 转 阴 与 预 后,Nodal Status post Neo-adjuvant Chemo is a Powerful Prognostic Factor - NSABP B-27 Experience,JCO Vol. 24, pp 2019- , 2006.,Pathologic CR (pCR) post Neo-adjuvant Chemo is a Powerful Prognostic Factor - NSABP B-27 Experience,JCO Vol. 24, pp 2019- , 2006.,残留病灶,Anna
26、ls of Surgery Vol. 243, pp 257- , 2006.,Predicting Residual Tumor Size is Difficult! M D Anderson Experience,NOMOGRAM,Neoadjuvant Treatment of Primary BC An increase in the pCR rate as the result of a Superior Treatment has not been proven to consistently translate into an Improved Long Term Outcome. Caution on Future Trial Design!,JCO Vol 24, pp 1940-, 2006.,Thanks!,