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1、疾病的分子机制 Molecular Mechanism of Disease,Duchenne肌营养不良症（假性肌肥大型）,白化病患者,21三体综合症患儿 （先天愚型）,唇裂与腭裂,（一）基因突变（Gene mutation） 基因组DNA分子在结构上发生核酸序列或数目的改变。,3获得性基因病 由病原微生物感染引起的，不会遗传。,2多基因病（Multifactor gene disorder） 由多基因的结构或表达调控的改变引发的疾病。 【Clinic disease】 高血压、糖尿病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤。,1. 碱基置换突变 概念 一个碱基被另一碱基取代而造成的突变。,同义突变（Sam
2、e-sense or synonymous mutation） 单个碱基置换后，改变前后密码子所编码的氨基酸一样。,如错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性，不出现明显的表型改变 （效应），称为中性突变（Neutral mutation）。,终止密码突变（Termination codon mutation） 终止密码发生突变成为编码氨基酸的密码子时，多肽链 合成不能被及时终止，形成异常延长的肽链。,3.染色体错误配和不等交换（ Mispaired synapsis and unequal crossing-over）,整码突变（Codon mutation） 如插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变
3、。,4. 稀有性（Singularity） 人类的基因在群体中的自然突变率为： 10-610-4/生殖细胞/位点/代 例如，F（AHG）基因突变率为2.010-5，100万个 生殖细胞中有20个细胞的AHG基因发生突变。,6. 随机性（Random city） 对不同的基因而言突变的发生的几率相同的，但对个体来 讲突变发生是随机的。,五、单基因病的发病机制 （Pathogenesis of single gene disorder）,Single gene disorder,疾病的分子机制,代谢酶类缺陷疾病 Hb结构异常和数量缺陷疾病 其他蛋白因子缺陷,【Clinic symptom】 患儿智
4、力低下，皮肤、毛发色浅， 尿中含有大量的苯丙酮酸和鼠嗅味。,Hb病大多 数是由于珠蛋白 分子结构或合成 量异常所引起的 疾病。其根本原 因是Hb基因的单 核苷酸突变。,1Gene and molecule of Hb Hb molecule,2Hb病结构变异的分子机制 Hb基因的任何变异都可能导致蛋白结构和功能改变。,疾病的分子机制,珠蛋白的血红素口袋,血红素,Hb,不稳定Hb引起的贫血（Anemia induced by instability of Hb）,【常见基因突变类型】 位于12（或21）亚基接触面的氨基残基发生了取代； 珠蛋白肽链羧基端和2，3-DPG结合位点发生了氨基酸取代；
5、血红素口袋四周的氨基酸被取代。,3Hb表达减少或缺失-地中海贫血（Mediteranean Anemia） 由于珠蛋白基因合成产物的减少，称为+和+地中海贫血；或珠 蛋白产物的完全缺失，称为0和0地中海贫血。,地中海贫血发生的分子机制 类 型 机 制 表 型 易患群体 缺失 融合蛋白 Hb Lepore:7K缺失融合蛋白 0,Lepore 意大利 珠蛋白基因缺失 619bp缺失 0 印度 RNA合成缺失 RNA剪接缺失 内含子1剪接受位异常AGGG 0 非洲 启动子突变 ATA框突变：ATAAGTAA + 日本 RNA加帽位点异常 RNA加帽位点突变：AC + 亚洲 多A信号缺陷 AATAAAAACAAA + 非洲 无功能RNA 无义突变 密码子39：CAGUAG 0 地中海 密码子16的单bp缺失：UGG GGC AAG 移码突变 GUG AAGUGG GCA AGG UGA（终止）0 印度 改变剪接的编码区突变 中性突变 密码子24：GGUGGA + 非洲 错义突变 密码子26：GAGAAG + 东南亚,疾病的分子机制,蛋白质,苯丙氨酸,酪氨酸,3、4-二羟苯丙氨酸,黑色素,苯丙酮酸,苯丙酮尿,苯丙氨酸羟化酶 缺乏（苯丙酮尿症）,肾,酪氨酸酶缺乏（白化病）,CNS发育障碍,