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1、临床毒理学,Clinical Toxicology 浙江大学医学院 2010年9月,2,三个问题,Why？ What？ How？,3,Why?,突发事件： 东阳废品收购站中毒事件 印度联合化工厂泄漏事件 南京汤山毒鼠强投毒事件 恐怖袭击及反恐行动： 乌鲁木齐针刺事件 东京地铁“沙林”事件 莫斯科红星剧场人质解救行动 战争： 化学武器（贫民原子弹） 越战除草剂事件 药物中毒： 医源性：反应停、氨基糖甙类、喹诺酮类等等 意外：误服或自杀等,4,2009年9月14日下午，在浙一医院急诊室，东阳上坞村村民任世洪正在接受治疗，手上皮肤蜡黄。,5,浙江东阳废品收购站中毒事件,东阳废塑中毒人数升至21人 目
2、前用血液透析疗法（ 2009-09-16 09:00:56）稿件来源：钱江晚报 因为在废品收购站拉了2吨废塑，东阳上坞村的十几个接触者都不同程度出现中毒症状。 昨日傍晚记者从浙医一院获悉，送至浙一抢救的中毒者总数已达到16人，其中2人死亡，4人危重，浙医儿院收治4名中毒儿童，目前情况稳定。截至记者发稿时，中毒人数已从17人升至21人。 据浙一急诊科主任黄卫东介绍，公安部门的鉴定结果和医院临床诊断一致，均认为这批患者为二硝基苯酚中毒。二硝基苯酚属于有高度危害的高毒类化学物质，只要接触到1克就可能致命，没有特效解抗药可用，目前医院采取的是血液透析的治疗办法。四名重症患者目前情况比较稳定，但此类中毒
3、的变化性较大，病人随时可能会出现呼吸、心跳方面的骤停。（作者： 王蕊） 已死亡3人。 中毒原因：2,4-二硝基苯酚。,6,2,4-二硝基苯酚,常温下呈淡黄色固体，属爆炸品，易燃，有毒，主要用于有机合成、染料、炸药等。 2,4-二硝基苯酚直接作用于能量代射过程，可使细胞氧化过程增强，磷酰化过程抑制。 急性中毒：表现为皮肤潮红、口渴、大汗、烦躁不安、全身无力、胸闷、心率和呼吸加快、体温升高(可达40以上)、抽搐、肌肉强直，以致昏迷。最后可因血压下降、肺及脑水肿而死亡。 成人口服致死量约1克。 慢性中毒：有肝、肾损害，白内障及周围神经炎。可使皮肤黄染，引起湿疹样皮炎，偶见剥脱性皮炎。,7,1984年
4、12月3日，印度博帕尔市。美国联合碳化公司的杀虫剂厂因工作疏忽和系统失灵，导致约40吨的甲基异氰酸酯(MIC)泄漏。当时, 整个沉睡的社区被毒雾所笼罩。美国化学品安全和危害调查委员会(U.S. Chemical Safety and Hazard Investigation Board, CSB)估计有3千多人在事故后数日内死亡，并导致至少10万人受伤。据国际医学委员会对博帕尔的调查统计，此次事故被认为是历史上最为严重的工业事故，到1994年已造成5万人部分或完全残疾。事故同时遗留下大量的民事和刑事纠纷, 幸存者一直努力以期他们能为过去长期忍受的病痛折磨获得相应的赔偿。,8,2002年9月14
5、日上午，南京市江宁区汤山镇发生严重食物中毒事件。作厂中学和东湖丽岛工地部分学生和民工因食用了油条、烧饼、麻团等食物后发生中毒，陆续有多人死亡。南京汤山中毒事件是人为投毒案，经警方78小时连续奋战，犯罪嫌疑人陈正平被抓获归案。 陈正平系南京浦口区桥林镇人，在汤山镇开了一家小吃店，因生意竞争，心怀恨意，用国家明令禁止的剧毒灭鼠药“毒鼠强”进行投毒犯罪。至9月30日，该案已致42人死亡，300多人中毒。经江苏省高级人民法院核准，陈正平2002年10月14日上午在南京市被执行死刑。,9,乌鲁木齐针刺事件,新华网乌鲁木齐2009年9月6日电 记者从新疆维吾尔自治区厅局级干部下基层开展维稳工作动员大会上了
6、解到，从8月中下旬至9月4日19时，乌鲁木齐共接诊核实531例被针状物刺伤的人员，其中发现有明显针眼的171例。 这一数据是乌鲁木齐地区各相关医疗机构和各级疾病预防控制中心累计接诊报告，并经公安机关核实确认。,10,1995年3月20日日本东京地铁毒气事件，奥姆真理教的麻原柞幌使用有机磷类的沙林（Sarin），造成12人死亡，14人重伤，3794人受轻伤。 1938年，德国人施拉德、 安布罗斯、吕第格、范-德尔-林德首次研制成功，这种毒气遂以上述4个人的姓中的5个字母命名为“沙林” 。 德国人很快发现这种毒气的军事价值，并投入生产，但是二战期间并未使用。1945年，德国生产的沙林被销毁。,11
7、,经过58小时的对峙，当地时间2002年10月26日早晨7时20分左右，俄罗斯特种安全部队（“阿尔法”小组）攻入莫斯科轴承厂文化宫剧场。解救人质的行动中，750多名人质获救，90名人质丧生；50名恐怖分子被击毙，3名被抓获。俄罗斯卫生部长舍甫琴科说，俄罗斯特种部队在解救剧院人质时使用的气体是芬太奴（Fentanyl）。,12,2004年8月6日，在越南阿宣省，20岁的女孩阮诗华坐在一辆轮椅上。受越战期间美军化学武器“橙剂”的影响，阮诗华出生时畸形，至今体重只有四公斤。据统计，目前越南有15万名受到美军化学武器“橙剂”的影响畸形儿童。 橙剂的成分是2种有机氯(2,4-D和2,4,5-T)的混合物
8、，含有10ppm的二恶英类杂质。,13,反应停（沙立度胺，Thalidomide）最早由德国格仑南苏制药厂开发, 1957年首次被用作处方药。能在妇女妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用，因此被叫作“反应停”。,上世纪60年代前后，至少在欧美15个国家使用，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”，“反应停” 每月的销量达到了1吨的水平。但随即而来的是，许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”。1961年，这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所导致的。于是，该药被禁用，然而，受其影响的婴儿已多达1.2万名。,14,What？,临床毒理学是从临床角度研究毒物对
9、人体影响的一门学科。 主要任务是阐明中毒临床表现的规律及其机制，并为诊断及防治措施提供理论依据。临床毒理学也研究药物的毒副作用，以防止医源性中毒。 本课程主要包括三大部分：第一部分为绪论；第二部分为化学毒物中毒；第三部分为药物毒副作用。 通过学习，使同学们了解毒理学基础知识，掌握化学毒物、药物中毒的临床诊断和治疗，并为临床科研奠定扎实的基础。,15,How?,关于教材 自编讲义临床毒理学 关于教学形式 课堂讲授 课堂提问 课堂讨论 关于考试 开卷考试,16,第一部分：绪论 第二部分：化学毒物中毒 第三部分：药物毒副作用,临床毒理学,17,第一部分 绪论,第一章 毒理学基本概念 第二章 毒作用机
10、制 第三章 影响毒作用的因素 第四章 中毒的急救和治疗原则,18,第一章 毒理学基本概念,第一节 概述 一、毒理学在临床医学中的作用 二、临床医学在毒理学中的意义 第二节 毒理学的发展历史 一、古代人类对毒物和毒性的认识 二、近代临床毒理学的萌芽和发展 三、现代临床毒理学的概况 第三节 展望 一、中毒急救措施研究必将进一步深入 二、积极开展药物不良反应研究 第四节 毒理学主要基本概念,19,什么是毒物？,毒物（化学物，包括生物毒素）：有害作用 具有原发毒性（刺激、腐蚀），“三致”（致癌、致畸、致突变），靶器官毒性（肝、肾、神经）等,什么是药物？,药物（化学物）：有益作用 用于疾病的诊断、治疗和
11、预防,20,毒物 vs 药物,反应停 四环素 氨基糖甙类 砒霜 肉毒毒素,21,人类发明了多少化学物？,截至到2009年9月16日，在美国CAS登记的有机和无机物已达50,370,510个，序列61,240,286个，总数达111,610,796个 。 其中Commercially available chemicals：35,969,707个。 引自：http:/www.cas.org/cgi-bin/cas/regreport.pl,23,24,September 8, 2010,25,September 8, 2010,表1. IARC专题报告中人类致癌性综合评价因子和接触环境的分类,h
12、ttp:/monographs.iarc.fr/ENG/Classification/crthall.php,27,人类接触多少化学物？,目前Commercially available chemicals：23,675,787个。 根据美国Toxic Substance Control Act二十世纪八十年代的调查表明，美国人接触大约66,000种化学物质，而且每年有300700种新化合物引入经济用途。 目前美国人大约接触75,00080,000种化学物。,28,人类使用化学物的后果（1）,促进经济、社会快速发展，人们的生活水平、生活质量日益提高！ 导致各种中毒类疾病位居疾病谱前列！,29,
13、人类使用化学物的后果（2）,卫生部2005年中国卫生事业发展情况统计公报，30个市和78个县（县级市）死因（ICD-10）统计，前十位死因为：恶性肿瘤、脑血管病、心脏病、呼吸系病、损伤及中毒、消化系病、内分泌营养和代谢疾病、泌尿生殖系病、精神障碍、神经系病。 前十位死因合计占死亡总数的92.0%。,30,人类使用化学物的后果（3）,2005年市、县的“损伤及中毒”死亡专率分别为45.3/10万和44.7/10万，分别占死因构成比的8.3%和8.5%。 2004年死因统计，“损伤及中毒”位居第五，死亡专率为31.1/10万。,31,人类使用化学物的后果（4）,“损伤及中毒”多年来稳居城市居民死因
14、的第五位，我国每年约有十余万人因各种化学毒物急性中毒死亡，各种中毒类疾病已位居疾病谱前列。 据报道，中毒与伤害在不同国家死因排序中都处在第4或第5位，其潜在寿命损失年（YPLL）在排序中都为第1位！,32,第一章 毒理学基本概念,第一节 概述 一、毒理学在临床医学中的作用 二、临床医学在毒理学中的意义 第二节 毒理学的发展历史 一、古代人类对毒物和毒性的认识 二、近代临床毒理学的萌芽和发展 三、现代临床毒理学的概况 第三节 展望 一、中毒急救措施研究必将进一步深入 二、积极开展药物不良反应研究 第四节 毒理学主要基本概念,33,第一章 毒理学基本概念,第一节 概述 毒理学（Toxicology
15、）是研究外源性化学物（Xenobiotics）在一定条件对生物体产生有害作用及其作用机理，进行安全评价，制定防治措施的一门学科。,34,毒理学是研究外源性化学物在一定条件对生物体产生有害作用及其作用机理，进行安全评价，制定防治措施的一门学科。 外源性化学物（外来化合物）（Xenobiotics）： 是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体的一些化学物质；它们并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持正常生理功能和生命所必需的物质，但它们可由外界环境通过一定环节和途径与机体接触并进入机体，并在体内呈现一定的生物学作用。 天然存在：各种有毒金属；霉菌毒素等 人工合成：
16、农药；医药；食品添加剂等,35,毒理学是研究外源性化学物在一定条件对生物体产生有害作用及其作用机理，进行安全评价，制定防治措施的一门学科。 一定条件：接触途径、方式、频次等。CO2经呼吸道吸入导致窒息，但口服无妨（碳酸饮料）。 有害作用：相对于有利作用、药理作用 安全评价：安全是指一种化学物在规定的使用条件下对人体健康不致产生任何损害即不引起急性、慢性中毒，亦不致对接触者（包括老、弱、病、幼和孕妇）及其后代产生潜在危害。 制定防治措施：提供依据,36,毒理学研究的目的是什么？,安全、合理使用化学物！,37,第一章 毒理学基本概念,第二节 毒理学的发展历史 一、古代人类对毒物和毒性的认识 二、近
17、代临床毒理学的萌芽和发展 三、现代临床毒理学的概况,38,科学技术是人类与自然和自身（人类）斗争的产物。 原始社会，人类为生存与大自然作斗争，开始认识毒物。 阶级社会，有阶级斗争，斗争要武器（毒药、化学武器等）。,39,毒理学一词源于希腊文字“toxikon” 公元前2735年，神农编辑完成了40卷“本草”典籍 （神农尝百草，一日遇七十二毒） 公元前2650年，黄帝撰写了内经 瑞士医生及炼丹家Paracelsus（公元14931541年） ：“The dose makes the poison”。剂量决定毒物 The dosage makes the poison.,40,第一章 毒理学基本概
18、念,第三节 展望 一、中毒急救措施研究必将进一步深入 二、积极开展药物不良反应研究,41,第一章 毒理学基本概念,第四节 毒理学主要基本概念,42,毒鼠强,2003年2月12日，四川省什邡市发生一起毒鼠强中毒事件，导致20人中毒，其中5人死亡。2002年9月南京汤山的特大毒鼠强中毒案，曾经导致了42人死亡。 化学名为四亚甲基二砜四氨，为有机氮化合物。毒鼠强为轻质白色粉末。在水中溶解度约0.25 mg/kg，在稀酸和碱中稳定。1952年发现，以毒鼠强处理过的土壤生长的冷杉，4年后结的种籽还能毒死野兔。 毒鼠强可经消化道和呼吸道吸收，能通过口腔、粘膜和咽部粘膜迅速吸收。 毒鼠强对大鼠经口LD50为
19、0.10.3 mg/kg，为氟乙酰胺的330倍。对人（男性）LD50为0.1 mg/kg，对人的致死剂量约为12 mg。,43,芬太奴（Fentanyl）,2002年10月26日早晨7时20分左右，俄罗斯特种安全部队攻入莫斯科轴承厂文化宫剧场。解救人质的行动中，750多名人质获救，90名人质丧生；50名恐怖分子被击毙，其中男性32人，女性18人；另有3名恐怖分子被抓获。参加解救人质行动的特种部队官兵中有人受伤，但无人牺牲。俄罗斯卫生部长舍甫琴科说，俄罗斯特种部队在解救剧院人质时使用的气体是芬太奴（Fentanyl）。 芬太奴是速效强力镇痛药，属于一种鸦片衍生物。 芬太尼Fentanyl透皮贴剂
20、 注射剂(枸橼酸盐)列入国家基本药物化学药品、生物制品（2002年）。镇痛作用较吗啡强100倍（治疗量为吗啡1/100），一次肌内注射0.1mg，15分钟起效，维持12小时。可用于各种剧痛。,44,沙林（Sarin）,1995年3月20日日本东京地铁毒气事件，奥姆真理教的麻原柞幌使用有机磷类的沙林（Sarin），造成12人死亡，14人重伤，3794人受轻伤。 理化性质：无色水样液体，无气味或微水果味。沸点：151.5，挥发度：12100 mg/m3(20)。 致死量：1 mg/人（吸入）；10 mg/人（经口）；1700 mg/人（经皮，可透过衣服和完整皮肤吸收） 。,45,毒物（Toxica
21、nt, Poison, Toxic Substance）： 在一定条件下，以较小剂量给予时，可与生物体相互作用，引起生物体功能性或器质性损害的化学物。 毒物是相对的，剂量决定毒物，不是其固有的生物学活性所决定。 毒物的分类：来源、作用、靶器官、物理性状、用途等,46,中毒（Poisoning） 生物体对化学物各种毒作用的综合表现。,47,毒性（Toxicity）： 是一种物质对机体造成损害的能力。取决于与机体接触的量、接触途径、接触方式（一次或多次、持续时间、间隔时间）和物质本身的理化性质。但剂量是决定因素。,48,选择毒性（selective toxicity）： 指一种化学毒物只对某种生物
22、产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其它组织器官不具毒性作用。,49,毒性作用（toxic effect） 毒物本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并与组织大分子成分互相作用的结果。 毒性作用又称为毒效应，是化学毒物对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应或有害效应。 毒性作用特点：在接触化学毒物后，机体表现出各种功能障碍、应激能力下降、维持机体稳态能力降低及对于环境中的其它有害因素敏感性增高等。,50,毒性作用分类 1速发与迟发作用（immediate effect and delayed effect） 2局部与全身作用（local eff
23、ect and systemic effect） 3可逆与不可逆作用（reversible effect and irreversible effect） 4过敏性反应（anaphylactic reaction） 也称变态反应（allergic reaction） 5高敏感性与高耐受性（hypersensibility and hyperresistibility） 与基因多态性有关。 6特异体质反应（idiosyncratic reaction） 与基因缺陷有关。,51,剂量(Dose, Dosage)： 药物、毒物、生物制品或射线等物理因素被作用于生物而能发挥一定作用的分量（份量）。 暴
24、露(接触)剂量：给药量 吸收剂量：血药浓度 内剂量(靶剂量)：,52,致死量(Lethal Dose): 绝对致死量(Absolute Lethal Dose, LD100)：导致一群个体全部死亡的最低剂量。 半数致死量(Half Lethal Dose, LD50)：引起一群个体50%死亡所需的剂量。 半数致死浓度(LC50)：引起一群个体50%死亡所需的浓度。 需注明动物种类、接触途径和可信限。取决于与机体接触的量、接触途径、接触方式（一次或多次、持续时间、间隔时间）和物质本身的理化性质。但剂量是决定因素。,53,致死量(Lethal Dose): 半数抑制浓度(IC50)：将某种酶活力抑
25、制50%所需的浓度。 半数耐受限量(Median Tolerance Limit, TLm)：一群水生生物中50%个体在一定时间内可以耐受的某种环境污染物在水中的浓度，浓度单位一般为mg/L。 TLm48、TLm96为分别为48小时和96小时的半数耐受限量。 半数耐受限量的概念与半数致死浓度相同。 Ct：呼吸道接触可用环境中化合物浓度和机体在此环境中呼吸持续时间的乘积表示。如固定时间，则可用半数致死浓度来表示。,54,半数致死剂量：LD50,55,某些化学物的半数致死量（LD50）,56,最大无作用剂量(Maximal No-Effect Level, Non-Observed Effect
26、Level, NOEL)，或末观察到有害作用剂量（NOAEL） ： 即在一定时间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，根据目前的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。 由亚慢性毒性试验或慢性毒性试验得到，在此基础上可制订每日允许摄入量(Acceptable Daily Intake, ADI)和最高允许浓度(Maximal Allowable Concentration, MAC)。,57,最小有作用剂量(阈剂量)(Minimal Effect Level, Threshold Level)，或观察到有害作用剂量（LOAEL） ： 即在一定时
27、间内，一种外来化合物按一定方式或途径与机体接触，能使某项指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。也称中毒阈剂量(Toxic Threshold Level)或中毒阈值(Toxic Threshold Value)。,58,剂量效应关系和剂量反应关系 剂量与效应关系或剂量与反应关系是毒理学的重要概念。机体内出现的某种损害作用，如果肯定是某种外来化合物所引起，则必须存在明确的剂量效应或剂量反应关系，否则不能肯定。 过敏反应、（化学致癌）等除外。,59,效应(Effect)： 一定剂量外来化合物与机体接触后所引起的生物学变化。 此种变化的程度可用计量单位来表示。 可分为死亡、中毒、亚临床变化和化学物质在体内的过量负荷四个等级。,60,反应(Response)： 一定剂量的外来化合物与机体接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率，或者产生效应的个体数在某一群体中所占的比率，一般以%或比值表示。 化学物质对人群或实验动物群体引起某种毒性效应的发生率。如实验动物的半数致死量、肿瘤发生率等。,61,剂量-反应关系(Dose-Response Relationship): 在一定剂量范围内，随着剂量增加，群体中某种毒效应的发生率相应增加。,62,剂量-效应（反应）关系曲线的类型： 1.直线型：少见 2.抛物线型： 3.S-状曲线,63,剂量反应关系,64,谢谢！,