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1、心血管系统药,第一节 调血脂药 第二节 抗心绞痛药 第三节 抗高血压药 第四节 抗心律失常药 第五节 治疗休克的血管活性药,第一节 调血脂药,血脂包括：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷酯及游离脂肪酸等 与载脂蛋白结合成脂蛋白于血液中运转 脂蛋白分为五种： 乳糜微粒 CM 极低密度脂蛋白 VLDL 中等密度脂蛋白 IDL 低密度脂蛋白 LDL 高密度脂蛋白 HDL,脂蛋白体积最大的是乳糜微粒(Chylomicron，CM)，乳糜微粒中所含的外原性脂质主要是甘油三酯(86%94%)、少量的胆固醇(0.5%1%)、胆固醇酯(1%3%)、磷酯(3%8%)和及少量载脂蛋白。 极低密度脂蛋白(Very lo
2、w density lipoproteins，VLDL)，它是由5565的甘油三酯、68胆固醇，1214胆固醇酯，1218磷酯及510载脂蛋白组成。 低密度脂蛋白(Low density lipoproteins，LDL)含有510的胆固醇、3540的胆固醇酯、2025的磷、812的甘油三酯及2024载脂蛋白。 体积最小的脂蛋白是高密度脂蛋白(High density lipoproteins, HDL)，它含有1418胆固醇酯、35胆固醇、2030磷脂、36甘油及4550的载脂蛋白 A和C及E。,血中过量脂质的存在称高血脂症，人体高血脂症主要是VLDL与LDL增多，而血浆中HDL则有利于预防
3、动脉粥样硬化。临床上血浆胆固醇高于230mg100ml和甘油三酯高于140mg/100ml统称为高血脂症。高血脂症又分为原发性及继发性高血脂症。原发性高血脂症是指原因不明的高血脂症，可用降脂药物治疗，而由肾脏疾病、糖尿病及甲状腺功能减退等会引起继发性高血脂。,降血脂药物分类,苯氧乙酸类 烟酸类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制类 其它类,苯氧乙酸类,自1962年发现苯氧乙酸类化合物可降低血降胆固醇和总血脂以来，此类药物有较大的发展，目前约有30个化学结构类似的芳基氧酯基或酸类似物在临床上应用。其中氯贝丁酯(Clofibrate)为在临床上最广泛使用的苯氧乙酸类药物。氯贝丁酯为一前体药物，在体内转化为
4、氯贝丁酯酸而产生作用，因此，制备了类似的前药，如双贝特(Diclofibrate)及其氯贝丁酯的各种盐，双贝特体内代谢物为对氯苯氧异丁酸的丙二醇酯，作用强度和持续时间都稍优于氯贝丁酯。,结构中含有有机氯离子，用氧瓶燃烧法进行有机破坏后，用4%的氢氧化钠溶液破坏后，再加稀硫酸酸化，放冷，溶液显氯化物的性质反应。 分子结构中虽然含有酯键，但因空间位阻较大，酯键相对稳定。若与醇制氢氧化钾共热也可使其水解。 本品应遮光，密封保存。,非诺贝特,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系1,羧基或易于水解的烷氧羰基是具有活性的必要条件 脂肪酸部分的季碳原子并非活性必需，只有一个烷基取代亦有活性,异味，刺激性,苯氧乙酸
5、类降血酯药及其构效关系2,分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。增加苯基数目，活性有增强的趋势,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系3,大部分有效药物在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。但若以其它基团置换，降脂活性并无改变。取代基也并非必须在对位。,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系4,芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系5,在氯贝丁酯的碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基，也能显著降低甘油三酯水平,苯氧乙酸类降血酯药及其构效关系6,以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用,烟酸类
6、,烟酸是一种维生素(维生素B5或维生素PP)，首次由尼古丁氧化而得到，烟酸及其代谢物烟酰胺都是防止糙皮病的重要辅助药物。,烟酸类衍生物,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 HMG-CoA reductase inhibitors,羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症 有一定的肝脏毒性，转氨酶升高，少数病人发生肌氨酸磷酸激酶水平缓慢升高,天然的HMG-CoA还原酶抑制剂有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀,合成的HMGCoA还原酶抑制剂有氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀,构效关系,1. 3，5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含有内酯的化合物须经水解才能起效，可看作前体药物。 2.芳环基团可以是萘环，也可由苯环、茚环、吡咯、吲哚等。 3.内酯环和芳环之间以乙基连接为好，也可为乙烯基。,洛伐他汀的水溶液在酸碱性条件下，内酯环能迅速发生水解，产物为羟基酸。 洛伐他汀的晶体在贮存过程中，其六元内酯环上的羟基能迅发生氧化反应生成二酮吡喃的衍生物,代表药物： 洛伐他汀,