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1、第十一章 中枢神经系统 脱髓鞘疾病 Demyelinating Diseases of the Central Nervous System,本 章 重 点,2. 多发性硬化的诊断标准？,1. 什么是脱髓鞘病？,保护轴索,传导冲动,绝缘作用,髓鞘的生理功能,髓鞘组成&生理功能,髓鞘: 包绕在有髓神经轴索外面的脂质细胞膜 周围神经髓鞘: 来源于雪旺细胞 中枢神经髓鞘: 来源于少突胶质细胞,病理 特点,脱髓鞘疾病概念,脱髓鞘疾病 (demyelinative diseases): 一组脑和脊髓以髓鞘破坏或髓鞘脱失病变为 主要特征的疾病, 脱髓鞘是特征性病理表现,神经纤维髓鞘破坏, 病灶呈多发性播散
2、性。 分布于CNS白质, 沿小静脉周围炎症细胞袖套状浸润。 神经细胞轴突&支持组织保持相对完整, Schilder病 坏死性出血性白质脑炎 轴突&髓鞘损害均严重, 仍在本组讨论,神经脱髓鞘示意图,神经脱髓鞘示意图,正常髓鞘 的脱髓鞘病,原发性,继发性,多发性硬化 视神经脊髓炎 弥漫性硬化 同心圆硬化 播散性脑脊髓炎,缺血性卒中 CO中毒 脑桥髓鞘中央溶解症 其他因素(脑外伤肿瘤等),髓鞘形成 障碍性疾病,异染性脑白质营养不良 肾上腺脑白质营养不良,免疫介导的 炎细胞浸润,中枢神经系统脱髓鞘病分类,第一节 多发性硬化 ( Multiple Sclerosis, MS ),发病率较高 呈慢性病程
3、倾向于年轻人罹患 估计全球年轻 MS患者约100万,概 念,MS主要临床特点,CNS白质散在分布的多病灶与病程中呈现缓解复发，症状体征空间多发性 &病程的时间多发性。,MS是以中枢神经系统(CNS)白质炎症脱髓鞘病变为特点, 遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫病,病因&发病机制,迄今不明, MS可能是T细胞介导的自身免疫病,流行病学: MS与儿童期病毒感染有关, 如嗜神经病毒(麻疹病毒), 但MS脑组织未分离出病毒,1. 病毒感染&自身免疫,用髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫Lewis 大鼠, 造成MS实验动物模型- 实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 将MBP多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠
4、, 也引起EAE,病因&发病机制,分子模拟学 (molecularmimicry,感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白&少突胶质细胞存在共同 抗原 病毒氨基酸序列与MBP等髓鞘组分多肽氨基酸序列 相同或极相近 T细胞激活&生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段 发生交叉反应脱髓鞘病变,自身免疫与MS的脱髓鞘过程,病因&发病机制,2. 遗传因素, MS有明显家族倾向 两同胞可同时罹患 约15%的MS患者有一患病亲属 患者一级亲属患病风险较一般人群大1215倍, MS遗传易感性可能由多数微效基因相互作用, 决定MS发病风险,中国预测为2:10万, 面对较大的人口基数, MS仍是严峻问题,病因&发病机制,3. 环境因
5、素,MS发病率随纬度增高而呈增加趋势,MS在高社会经济地位群体较常见 提示与贫穷无关,发病率: 北欧北美澳洲温约100:10万(1:1000), 亚洲&非洲约5:10万,流行病学,MS流行病学受人种遗传影响 爱斯基摩人西伯利亚雅库特人非洲班图人吉普赛人 不罹患MS, MS与6号染色体组织相容性抗原HLA-DR 位点相关 表达最强的是HLA-DR2,病 理,脑&脊髓冠状切面: 粉灰色分散的形 态各异脱髓鞘病灶, 直径120mm, 半卵 圆中心&脑室周围, 侧脑室角最多见 早期: 缺乏炎性细胞反应,病灶色淡 边界不清, 称影(shadowplaque) 我国急性病例多见软化坏死灶, 呈海绵状空洞,
6、 与欧美典型硬化斑不同,大脑白质脊髓脑干小脑视神经&视交叉,髓鞘脱失,胶质细胞增生,淋巴细胞套,病 理,局灶性散在髓鞘脱失, 伴淋巴细胞等炎细胞浸润, 反应性少突胶质细胞增生, 轴突相对完好,临床表现,临床特点,MS急性亚急性&慢性起病 我国急性亚急性较多 MS临床表现复杂,临床表现,1. 首发症状,1个肢体无力麻木刺痛感 单眼突发视力丧失视物模糊&复视, 平衡障碍 膀胱功能障碍(尿急或不畅) 急性&逐渐进展痉挛性轻截瘫&感觉缺失 持续数d数w消失, 缓解期数mon数y,要点提示,MS临床特点,MS患者的体征多于症状, 患者主诉一侧下肢无力 走路不稳&麻木感, 检查时却可能发现双侧锥束征或 B
7、abinski征 眼球震颤&核间性眼肌麻痹并存指示为脑干病灶, 是高度提示MS的两个体征,临床表现,2. 复发,感染可引起复发 女性分娩后3个月易复发 体温升高能使稳定的病情暂时恶化 复发次数可多达10余次或更多, 多次复发后无力僵硬感觉障碍肢体不稳视觉损害&尿失禁可愈来愈重,临床表现,3. 常见的症状体征,(1) 常见不对称痉挛性轻截瘫, 下肢无力&沉重感,(2) 视力障碍自一侧, 再侵犯另侧; 或两眼先后受累 发病较急, 常缓解-复发, 数周后可恢复,(3) 眼震多水平或水平+旋转, 复视约占1/3 病变侵犯内侧纵束核间性眼肌麻痹 脑桥旁正中网状结构(PPRF) 一个半综合征 少见:中枢性
8、&周围性面瘫耳聋耳鸣眩晕构 音障碍吞咽困难,临床表现,(4) 半数患者感觉障碍, 包括深感觉障碍&Romberg征,(5) 半数病例共济失调, Charcot三主征(眼震意向 震颤吟诗样语言), 仅见于部分晚期患者,(6) 神经电生理证实, MS可合并周围N损害, 如PN多发性单N病(P1与CNS-MBP为同一组分),(7) 可出现欣快兴奋抑郁易怒淡漠嗜睡 强哭强笑反应迟钝重复语言猜疑迫害妄想等,MS极罕见的症状, 可作为除外标准,临床表现,失语症 偏盲 锥体外系运动障碍 严重肌萎缩&肌束颤动,临床表现,4. MS发作性症状,Lhermitte征： 颈部过度前屈, 异常针刺样疼痛自颈部 沿脊柱
9、放散大腿&足(颈髓受累征象),球后视神经炎&横贯性脊髓炎通常可视为MS发作表 现常见单肢痛性痉挛发作眼前闪光强直性发作阵 发性瘙痒广泛面肌痉挛构音障碍&共济失调等, 但极 少以首发症状出现,年轻患者典型三叉神经痛, 双侧应高度怀疑.,临床表现,MS特征性症状&体征 (8点),不对称性痉挛性轻截瘫 视力下降: 视神经可与脊髓先后或同时受累 眼肌麻痹:特别是核间性眼肌麻痹 眼球震颤 感觉障碍:不对称性或杂乱性 束带感,Lhermitte征,痛性肌痉挛 共济失调 Charcot三联征,表1： MS与治疗决策有关的临床病程分型,临床表现,临床分型: 根据病程分为五型, 与治疗决策有关,辅助检查,1.
10、脑脊液(CSF)检查,（1）CSF单个核细胞(MNC)轻度增多&正常(一般50106/L大于此值应考虑其他疾病而非MS，约40%MS病例CSF-Pr轻度增高,可为MS临床诊断提供重要证据为其他方法无法取代,辅助检查,(2) IgG鞘内合成检测： MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成,CSF-IgG指数：(IgG鞘内合成定量指标) CSF-IgG/S(血清)-IgG/CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb, IgG指数0.7提示鞘内合成, 约70%MS患者(+),CNS 24小时IgG合成率意义与IgG指数相似,辅助检查,(2) IgG鞘内合成检测,CSF-IgG寡克隆带(OB) (IgG鞘
11、内合成定性指标) 琼脂糖等电聚焦&免疫印迹(immunoblot)技术OB阳性 率达95%, CSF-OB并非MS特有 Lyme 病神经梅毒SSPEHIV感染&多种结缔组 织病CSF也可检出,辅助检查,(2) IgG鞘内合成检测,同时检测CSF & SCSFOB(+), S-OB()才支MS诊断,辅助检查,2. 诱发电位, MS脱髓鞘病变使 神经传导速度减慢 潜伏期延长, 波幅降低,视觉诱发电位(VEP) 脑干听觉诱发电位(BAEP) 体感诱发电位(SEP) 50%90%的MS患者可有一&多项异常,辅助检查,3. MRI检查,大小不一类圆形 T1WI低信号T2WI高信号 多位于侧脑室体部前角&
12、 后角周围半卵圆中心 胼胝 体,或为融合斑 可有强化,MS患者MRI显示脑室周围 白质多发斑块并强化,辅助检查,3. MRI检查,MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块 增强后强化,辅助检查,3. MRI检查,MS患者MRI脑干脑室旁丘脑颞叶半卵圆中心皮质下多发病灶,诊 断,确诊MS准则 缓解-复发病史 症状体征提示CNS一个以上分离病灶,目前国内尚无MS诊断标准 Poser(1983)MS诊断标准可简化如下表：,1. 诊 断,诊 断,1. 诊 断,Poser(1983)的MS诊断标准,要点提示,MS临床特点, 缓解-复发的病史&症状体征提示CNS一个以上 的分离病灶 是长期以来指导临床医生确诊
13、MS的准则, 脑动脉炎 系统性红斑狼疮 Sjgren综合征 神经白塞病等 可通过病史MRI&DSA鉴别,鉴别诊断,(1) 复发性疾病,鉴别诊断,进展缓慢的脑干胶质瘤,(2) 脑干胶质瘤,颇似亚急性进展的脑干脱髓鞘病变 MRI可鉴别,T2,T2,鉴别诊断,(3) 神经莱姆病,脊髓病&脑病 MRI多发白质病变 流行病史可资鉴别,Lyme病的MRI,鉴别诊断,(4) 颈椎病,脊髓压迫症 进行性痉挛性截瘫, 伴后索损害 与脊髓型MS鉴别 脊髓MRI可确诊,T1,T1,鉴别诊断,(5) Arnold-Chiari畸形,部分小脑&下位脑干嵌入 颈椎管锥体束&小脑功能缺损,鉴别诊断,(6) 热带痉挛性截瘫(
14、TSP),3545岁多发, 女性稍多 痉挛性截瘫颇似MS脊髓型 CSF-MNC可 , 可出现OB VEPBAEPSEP异常 S & CSF中HTLV-抗体(放免法& ELISA),鉴别诊断,(7) 大脑淋巴瘤,CNS多灶复发病损 类固醇治疗反应好 MRI脑室旁病损 类似MS斑块 但CSF无OB 病情不缓解,2例淋巴瘤的MRI影像,治 疗,1. 复发-缓解R-R 型多发性硬化治疗,目 的,抑制炎性脱髓鞘病变进展 防止急性期病变恶化&缓解期复发 晚期对症&支持疗法, 减轻神经功能障碍带 来痛苦,抗炎&免疫调节作用 MS急性发作&复发 加速急性复发恢复 缩短复发期病程 不能预防复发 可出现严重副作用
15、,(1) 皮质类固醇,甲基泼尼松龙(methylprednisolone)大剂量短程疗法成 人中重症复发病例, 1g/d + 5%葡萄糖500ml, i.v 滴 注,3-5d一疗程, 泼尼1mg/(kg.d)p.o, 4-6周逐渐减量,泼尼松 80mg/dp.o, 1w; 60mg/d, 40mg/d, 各5d, 每5d减10mg, 1疗程4-6w(发作较轻病人),免疫调节作用 抑制细胞免疫,(2) B-干扰素疗法,IFN- b1a & IFN- b1b重组制剂已作为RR-MS推荐 用药批准在美国&欧洲上市, IFN- b1a与人类生理性IFN-b结构基本无差异 IFN-b1b缺少一个糖基,
16、17位由丝氨酸取代半胱氨酸, IFN-b1b & IFN-b1a对急性恶化效果明显 IFN-b1a对维持病情稳定有效,耐受性较好 发生残疾较轻,(2) B-干扰素疗法,IFN-b1a (Rebif) 治疗首次发作MS: 22mg-44mg, 皮下注射, 1-2次/w, IFN-b1a (Rebif) 确诊的RRMS: 22mg/次, 2-3次/w,IFN-b1a & IFN-b1b 通常需持续用药2年以上 用药3年疗效下降,(2) B-干扰素疗法,常见副作用: 流感样症状持续24-48h, 2-3mon后 通常不再发生, IFN-b1a可引起注射部位红肿疼痛肝功能损害, 严重过敏反应如呼吸困难
17、, IFN-b1b可引起注射部位红肿触痛, 偶引起局部坏 死 血清转氨酶轻度白细胞减少&贫血, 妊娠 应立即停药,国际MS协会推荐,Glatiramer acetate & IFN-b 作为MS复发期首选治疗,(3) 醋酸格拉太咪尔(Glatiramer acetate),20mg/次/d, 皮下注射,是人工合成的亲&力天然MBP的无毒类似物 可作为IFN-b治疗RR-MS的替代疗法,注射部位可产生红斑, 约15%病人注射后出现 暂时性面红呼吸困难胸闷心悸&焦虑等,(4) 硫唑嘌呤(azathioprine),2-3mg/(kgd)p.o 可降低MS复发率 不影响残疾的进展,(5) 大剂量免疫
18、球蛋白静脉输注(IVIg),0.4g/(kgd)3-5d 降低RRMS复发率疗效肯定 宜复发早期应用 根据病情加强治疗1次/mon, 0.4g/(kgd), 连续3-6mon,治疗方法尚不成熟, 仅用于皮质类固醇无效,(1) 氨甲蝶呤(methotrexate, MTX),可抑制细胞&体液免疫, 具有抗炎作用 慢性进展型+中-重度残疾MS患者, MTX 7.5mg/w, po, 治疗2年,可显著减轻病情恶化, 继发进展型疗效尤佳 临床中等疗效时毒性很小,免疫抑制剂,2、继发进展（sp）型MS治疗：,有助于终止SP型MS进展,(2) 抗肿瘤药 硫唑嘌呤 (azathioprine) 环磷酰胺 (
19、cyclophosphamide) 可拉屈滨 (cladribine) 米托蒽醌 (mitoxantrone),环磷酰胺 宜用于MTX治疗无效的快速进展型MS,环孢霉素A (cyclosporine A),强力免疫抑制药, 可延迟完全致残时间,剂量2.5mg/(kgd)之内, 5mg/(kgd)易发生肾中毒, 需监测血清肌酐水平(1.3mg/dl), 分23次, p.o 84%的患者出现肾脏毒性, 高血压常见,(3) IFN-b1b(及可能IFN-b1a),最近临床及MRI研究提示可降低SP型MS病情进展,确诊SPMS 可用IFN-b1a(Rebif)44mg, 2-3次/w, 皮下注射,采用
20、特异性免疫调节治疗无效，主要是对症治疗,血浆置换对暴发病例有用. 随机对照试验显示, 慢性病例疗效不佳.,3、原发进展型多发性硬化,(1) 运动&物理治疗,保证足够的卧床休息 避免过劳, 尤其急性复发期,疲劳是常见主诉, 金刚烷胺(100mg, 晨&午po) 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(氟西汀西酞普兰),4、对症治疗,(2) 严重膀胱直肠功能障碍,氯化氨基甲酰甲基胆碱(bethanechol chloride) 对尿潴留可能有用,监测残余尿量是预防感染的重要措施,(3) 严重痉挛性截瘫&大腿痛性屈肌痉挛 可用氯苯氨丁酸(baclofen), po 安置微型泵&内置导管鞘内注射,姿势性震颤: 异烟肼300mg/d, po, 每周增300mg, 直至1200mg/d 合用吡哆醇100mg/d 少数病例卡马西平&氯硝西泮可能有效,预 后,急性发作后可部分恢复, 但无法预测复发的时间 女性40岁前发病, 视觉体感障碍等, 预后良好 锥体系&小脑功能障碍提示预后较差,大多数MS患者预后较乐观 约半数患者发病10年只遗留轻&中度功能障碍, 存活期长达2030年 少数可于数年内死亡,