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1、小儿尼曼-皮克病,概 述,尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease，NPD)又称鞘磷脂沉积病，属先天性糖脂代谢性疾病。其特点是全身单核巨噬细胞和神经系统有大量的含有神经鞘磷脂的泡沫细胞，临床以肝、脾肿大和中枢神经系统受累为主要特点。,流行病学及病因,尼曼-皮克病是一组罕见的鞘磷脂沉积症，为常染色体隐性遗传，以犹太人发病较多，其发病率高达1/25000。因症状变化多端，目前至少分成AF 六型，儿童期以A、B、C 三型为主。 本病征为先天性糖脂代谢异常性疾病，其特点是全身网状内皮系统有大量的含有神经鞘磷脂的泡沫细胞。,发病机制,本病是一种常染色体隐性遗传性疾病，约1/3 病例有明显家
2、族史。A、B 型 NPD 均由于编码成溶酶体酶酸性神经鞘磷脂酶（acidsphingomyelinase，ASM;EC3.1.4.12）基因突变导致 ASM 贮积障碍，使溶酶体内神经鞘磷脂和其他脂质水解受阻而沉积于骨髓、肝、脾、肺、淋巴结及脑组织等器官中，其主要致病原因是编码 ASM 蛋白的 SMPD1 基因发生突变。而C 型则为细胞转运外源胆固醇的缺陷及溶酶体中贮积了未脂化的胆固醇，此型的分子缺陷还不清楚。,临床表现,A 型（急性神经型或婴儿型）：在出生6个月内出现肝脾大，继之很快进展的中枢神经系统退化。初为食欲不振、呕吐、喂养困难、极度消瘦，皮肤干燥呈腊黄色，黄疸伴肝脾大，进行性智力、运动
3、减退，肌张力低，软瘫，半数患儿眼底黄斑区有樱桃红斑（cherryred spot）。多于23 岁死于感染。酸性鞘磷脂酶活性低于正常值的5%。 B型（慢性非神经型或内脏型）：病情较A型轻，进展慢，在儿童早期有突出的肝脾大，腹部膨隆，多数患者神经系统未受累，智力正常，可活至成人。酸性鞘磷脂酶活性为正常的520%。,C型（慢性神经型或幼年型）：生后发育多正常，典型的表现为在儿童期有不同程度的肝脾大，垂直性核上性眼肌麻痹及缓慢进展的中枢神经系统退化(进行性共济失调，张力障碍及痴呆)。垂直性核上性眼肌麻痹为神经系脑干受累的标志。患儿常在幼年时表现为行为异常，智力减退，构音障碍，逐渐痴呆，青春期可发生精神
4、障碍。张力障碍首先表现在走路或跑步时手足的姿势异常，易摔跤，逐渐变为全身性。酸性鞘磷脂酶活性最高为正常的50%亦可接近正常或正常。 D型（Nova-scotia型）：临床经过较幼年型缓慢，有明显黄疸、肝脾肿大和神经症状，多于学龄期死亡，酸性鞘磷脂酶活性减低。 E型（成年人非神经型）：成人发病，智力正常，无神经症状，不同程度肝脾肿大。可长期生存。酸性鞘磷脂酶活性正常。,并发症,生长发育迟缓；肝脾淋巴结肿大及慢性肺疾病，肺心病，伴有反复肺部感染；可进展为肝硬化，肝功能衰竭，发生门脉高压及腹水；脾功能亢进，全血细胞减少；神经系统受累，进行性共济失调，张力障碍及痴呆，青春期可发生精神障碍。,实验室检查
5、,1.血象 血红蛋白正常或轻度贫血；脾亢明显时白细胞减少。单核细胞和淋巴细胞常显示特征性空泡，约810 个，具有诊断价值，电镜下这些空泡系充满类脂的溶酶体。血小板数正常，晚期有脾亢和骨髓明显侵犯时可减少。患者白细胞缺乏神经磷脂酶活性。 2.骨髓象 含有典型的尼曼-皮克细胞，常称泡沫细胞。,尼曼-皮克细胞呈圆形、椭圆形或多角形，细胞体直径为2090m；细胞核较小，呈圆形或椭圆形，常偏位，多为 1 个，偶可 2 个；细胞质内充满泡沫状脂肪颗粒，呈蜂窝状，经美蓝-伊红染色后呈浅蓝色，脂质染色呈阳性反应，过碘酸雪夫（PAS）染色及酸性磷酸酶染色均呈阴性或弱阳性,实验室检查,3.血生化检查 胆固醇、总脂
6、可升高，ALT轻度升高。 4.尿液检查 排泄神经鞘磷脂量明显增加。 5.肝、脾和淋巴结活检 均有成堆、成片或弥漫性神经鞘磷脂的泡沫细胞浸润。 6.鞘磷脂酶活性测定 白细胞或培养的成纤维细胞鞘磷脂酶活性，各型酶的活性不同，对诊断最为可靠。,辅助检查,1.X 线检查 无特征性X 线表现，在长期存活病例，由于充脂性组织细胞在骨骼内大量增殖可表现骨质疏松、髓腔增宽、骨皮质变薄，甚至长骨可出现局灶性破坏区，但无骨骼膨大畸形改变。婴儿期以后肺泡受充脂性组织细胞浸润，肺部可见类似组织细胞增生X症的表现，肺部呈粟粒样或网状浸润。总之无特异性，仅提供辅助诊断的依据。 2.B 超检查 可见肝、脾、淋巴结肿大。 3
7、.脑电图 有异常脑波。 4.眼底检查 可见樱桃红斑。,诊断依据,1.肝脾肿大。 2.有或无神经系统损害或眼底樱桃红斑。 3.外周血淋巴细胞和单核细胞胞浆有空泡。 4.骨髓象可找到泡沫细胞。 5.X 线肺部呈粟粒样或网状浸润。 6.有条件可作神经鞘磷脂酶活性测定，尿神经鞘磷脂排泄量及肝、脾或淋巴结活检证实。,鉴别诊断,1.戈谢病（小儿葡萄糖脑甙脂贮积病） 肝脾肿大，骨痛，神经系统受累，无眼底樱桃红斑，淋巴细胞胞浆无空泡，血清酸性磷酸酶升高，骨髓中找到戈谢细胞，有一个或数个偏心核，胞浆内充满交织成网状或洋葱皮样条纹结构，糖原和酸性磷酸酶染色呈强阳性的苷脂包涵体。进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞
8、葡萄糖脑苷脂活性测定。,鉴别诊断,2.Wolman病（胆固醇酯水解酶缺乏） 肝脾明显肿大，无眼底樱桃红斑，病理上常出现大量酯化的胆固醇及三酰甘油在肝、脾、肾上腺中积聚。X 线腹部平片可见双肾上腺肿大，外形不变，有弥漫性点状钙化阴影。血浆胆固醇和脂蛋白均减少。 3.Hurler 病(粘多糖型) 脾大，智力差，淋巴细胞胞浆有空泡，骨髓有泡沫细胞等似NPD。心血管病变，头大、面容丑陋，角膜白斑，耳聋，骨关节畸形，多发骨发育不良（脊柱椎体为杵状、鸟嘴状，肋骨成浆形，爪形手等）。尿黏多糖排出增多，中性粒细胞有特殊颗粒。,治 疗,目前尚无有效治疗方法。基因重组酶替代治疗A、B 型患儿正在研究中。C型患儿可试用二甲基亚砜。以对症治疗为主，加强营养。 1.抗氧化剂 维生素C、E 或丁羟基二苯乙烯，可阻止神经鞘磷脂M所含不饱和脂肪酸的过氧化和聚合作用，减少脂褐素和自由基形成。 2.脾切除 适于非神经型、有脾功能亢进者。 3.胚胎肝移植,预 后,本病征预后不良，A 型多于发病4年内死亡，B 型与E型皆无神经系统症状，智能正常，可活至成年。C 型及D型大多死于神经系统的退行性变或继发呼吸道感染。,预 防,同遗传病预防措施，避免近亲婚配，做好遗传性疾病的咨询工作。测定皮肤成纤维细胞酶活性可以检出A 和B 型的半合子，培养羊水细胞酶活性检测可供做A、B 型的产前诊断。,谢谢！,