EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略--11.ppt

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1、EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗策略,“突变”的发现,突变带来的个体化治疗问题,晚期NSCLC治疗史上问题不断,我们曾经面对的问题 化疗还是不化疗？ 双药联合还是多药联合？ 一线化疗几个周期？ 二线化疗有没有效？ EGFR-TKI的疗效预测因素是什么？ 我们今天讨论的问题,EGFR突变阳性患者的治疗策略（一线）,一线治疗的目的和影响因素,治疗目的：RR（DCR）；PFS（or TTP）； QL（PS or KPS）； OS ？； 影响因素：PS（or KPS）； 依从度（含二线）； 二线选择和疗效； 慈善（医保）； ?,IPASS研究：易瑞沙vs卡铂/紫杉醇一线治疗 泛亚洲腺癌不/少吸烟晚

2、期NSCLC患者的III期研究,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年 *最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,新英格兰医学杂志 2009年全文发表,Mok TS, et al. N Engl J Med 2009; 361:947-957.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,总人群：PFS,含共变量的主要Cox分析 HR 1提示吉非替尼致疾病进展的风险更低,Mok et al NEJM 361:947 2009,Mok TS, et al. N Engl J Med 2009; 361:947-957.,探索性分析显示，突变亚组 显著提高

3、RR,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,显著降低进展风险，显著延长PFS,Mok TS, et al. NEJM 2009;361:947-957. Mok T. Presented at ESMO 2008. Armour AA and Watkins CL. Eur Respir Rev 2010; 19(117):186-196.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,突变亚组: 改善生活质量,事后分析 P值基于包含协变量WHO PS、吸烟史及性别的逻辑回归分析,Mok et al NEJM 361:947 2009,快速改善肺癌相关症状,Th

4、ongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.,中位症状改善 仅需8天,IPASS研究,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,延长生活质量维持时间,Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.,IPASS研究,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,研究结果得到了另外两项研究的印证,Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T,

5、et al. Lancet Oncol 2010; 11:121-128.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,两项研究均证实，对于一线突变患者 易瑞沙较化疗显著提高客观缓解率,Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010; 11:121-128.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,两项研究显著降低进展风险，显著延长PFS,NEJ002研究,WJTOG3405研究,Maemondo M, et al. N Engl

6、 J Med 2010; 362:2380-2388. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010; 11:121-128.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,Yoshizawa H, et al. 2010 data in press.,NEJ002研究,显著减少恶化事件,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者的 六项随机研究,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 20

7、10, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012,结 果,EGFR-TKI一线 突变患者RR提高！ 突变患者PFS提高！ 突变患者QL提高！ 突变患者OS ?,日本吉非替尼上市前后突变患者生存期的比较,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,吉非替尼上市后EGFR基因突变患者的 总生存显著延长,混合因素,OPTIMAL：同时接受

8、EGFR-TKI与化疗患者的OS,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,单一因素,结 果,EGFR-TKI一线 突变患者RR提高！ 突变患者PFS提高！ 突变患者QL改善！ 突变患者OS 不确定 如何选择 ？ TKI一线 ！,如何选择 ？ 化疗?,晚期NSCLC化疗的疗效,Tax:泰素；Gem:健择；Txt: 泰索帝；Vnr:诺维本,非亚洲数据,（无选择）,突变患者一线化疗的数据,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemon

9、do NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012,如何选择 ？ EGFR-TKI 突变患者RR提高！ 突变患者PFS提高！ 突变患者QL改善！ 突变患者OS ?,降低,化疗 ?,IPASS研究中OS无获益,Fukuoka and Mok et al JCO 29, 2010,OPTIMAL：交叉入组患者的OS分析,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,所有研究中均无OS的延长,2012年ASCO更新3405、EURTAC、OPTIMAL、LUX-Lung3研究数

10、据,原 因,1、PFS确未转化为OS 2、后续交叉过多 3、OS非主要终点 4、样本量不够,EGFR-TKI一线与二线治疗无差异,Rosell et al NEJM 361, 2009,EGFR-TKI治疗EGFR突变患者,总生存无差异；一线二线无差异 因此，无所谓 何时给予EGFR-TKI,一线治疗的目的和影响因素,治疗目的：RR（DCR）；PFS（or TTP）； QL（PS or KPS）； OS ？可能会影响选择； 影响因素：PS（or KPS）； 依从度（含二线）； 二线选择和疗效； 慈善（医保）；,PS TKIPS 0-4（3-4） CT PS 0-2 （2 单药或NPC） TKI

11、PS 改善 CT PS 稳态,EGFR-TKI对于PS0-4患者均适用,一线依从度 一线好 临床研究数据完整！ 二线依从度？,一线化疗进展后约65%没有接受二线治疗,Gridelli C, et al. Lung Cancer 2011; doi:10.1016/j.lungcan.2011.04.011.,一项反映意大利常规临床实践中晚期NSCLC患者治疗方案选择的多中心观察性研究项目(SUN：肺癌管理调查)，总共在74个中心纳入987例连续病例，随访12个月,（非选择人群）,突变患者的治疗顺序对接受后续治疗的影响,即使在体力状态良好的患者中（PS评分0-1），一线化疗后有高达近50%的患者

12、不能接受后续治疗,Stinchcombe TE and Socinski MA. J Thorac Oncol 2009; 4:243-250. Data presented on 2010 EMSO.,患者 (%),对于EGFR基因敏感突变患者，一线易瑞沙治疗后近70%的患者仍可接受后续的含铂化疗,Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.,各项临床研究的后续治疗交叉情况,Fukuoka et al ; JCO.2011; J.HAN et al ; JCO.201

13、2 ; A.Inoue et al ; Annals of oncology.2012 ; M.Tetsuya et al ; 2012 ASCO Abstract 7251 ; Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,依从度,突变患者 二线选择和疗效？,对于EGFR基因敏感突变患者， 先用易瑞沙后用化疗是理想的选择,上图原始数据来自IPSS研究，为模拟示意图,Mok TS, et al. N Engl J Med 2009; 361:947-957. Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):

14、1872-1880. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,化疗显著降低 EGFR敏感基因突变率,Bai H, et al. J Clin Oncol 2012; 30:3077-3083.,通过变性高效液相色谱法(DHPLC)对血浆样本进行EGFR突变率的检测,（91/264）,（61/264）,风险！,NEJ002研究发现：突变患者，易瑞沙一线治疗的缓解率较二线治疗提高幅度达26%,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.,ONC-1301-I

15、R-0193有效期至2013年12月,风险！,慈善 突变患者 一线或二线使用不增加患者负担,NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,你宁愿失去哪个机会？,吉非替尼,化疗,二/三线治疗,死亡,二/三线治疗,死亡,化疗,吉非替尼,二/三线治疗,死亡,化疗,x,超过20-24个月,12 月,一线接受化疗的患者面临 无法接受EGFR-TKI的风险 NO!,WJTOG 3405：后续治疗情况与OS,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.,OPTIMAL：同时接受EGFR-TK

16、I与化疗患者的OS,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,一线治疗的目的和影响因素,治疗目的：RR（DCR）；PFS（orTTP）； QL（PSorKPS）； OS ？可能会影响选择！ 影响因素：PS（orKPS）；有差别！ 依从度（含二线）；有差别 二线疗效和选择；TKI有差别！ 慈善（医保）；无差别,不重要！ 选择TKI！,突变患者OS结果,TKIOS长 突变患者 TKI+CT/CT+TKIOS相似！ CTOS短 如何选择 ？,新的治疗模式：插入治疗,以往化疗和TKI联合的探索,4项期临床研究显示厄洛替尼或吉非替尼联合化疗与单用化疗相比，未有额外

17、临床获益,Giaccone G, et al. J Clin Oncol 2004; 22(5): 77784. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2004; 22(5): 78594. Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2005; 23(25): 58929. Park JO, et al. J Clin Oncol 2007; 25(12): 154552.,FASTACT-II (CTONG0902),主要终点：PFS (独立审查委员会评估) 次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展率、安

18、全性、QOL 283例(62.7%)标本适用于进行生物标记物分析 241例进行了EGFR突变检测；210例患者EGFR突变状态未知,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,厄洛替尼 (n=49),安慰剂 (n=48),厄洛替尼 (n=69),安慰剂 (n=67),* n=8: 1例T790M(接受安慰剂)；1例S768I(接受安慰剂)；6例20外显子突变(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂),研究中EGFR的突变状态,*,ITT人群的ORR,42.9%,17.8%,P=0.0001,ITT人群的PFS及OS (2012/6更新),Mok T, et al.

19、 2012 ESMO Abstract 1226O.,突变型亚组的PFS与OS,HR=0.25 (0.16-0.39) P0.0001 RR: 83.7% vs 14.6%,HR=0.48 (0.27-0.84) P=0.0092,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,8,16,24,32,时间 (月),PFS,GC-E (n=49),GC-P (n=48),6.9,16.8,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,4,16,34,36,时间 (月),GC-E (n=49),GC-P (n=48),20.6,31.4,32,8,12,20,38,28,20,12,4,OS,P

20、FS,OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,EGFR野生型亚组的PFS与OS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5.9,16,24,34,40,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,8,16,24,34,40,时间 (月),时间 (月),PFS,OS,GC-E (n=69),GC-P (n=67),HR=0.97 (0.69-1.36) P=0.8467 RR: 26.1% vs 19.4%,GC-E (n=69),GC-P (n=67),HR=0.77 (0.53-1.11) P=0.1612,14.9,6.7,12.2

21、,8,PFS,OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,吉非替尼+培美曲塞一线治疗EGFR突变型 晚期NSCLC患者：一项II期研究,研究设计,Yoshimura N, et al. 2012 ESMO Abstract 1258P.,疗效与生存期,Yoshimura N, et al. 2012 ESMO Abstract 1258P.,LUX Lung 3: ASCO 2012,随机 2:1 根据EGFR突变种类分层 (Del19/L858R/其他)与种族(亚裔/非亚裔),阿法替尼40 mg/d,顺铂 + 培美曲塞 75 mg/m2 + 500

22、mg/m2 i.v. q21d, 最多6周期,主要终点: PFS (RECIST 1.1, 独立评估) 次要终点: ORR, DCR, DoR, 肿瘤缩小, OS, PRO, 安全性, PK,IIIB (湿性)/IV期肺腺癌 (AJCC 第6版),EGFR突变 (中心实验室检测; Therascreen EGFR29* RGQ PCR),主要 PFS分析 (独立评估) 样本量：需要217个独立事件数以检测到HR 0.64(或中位PFS从7个月延长到11个月)，在5%水平上采用双侧检验，90%检验效能,Yang et al ASCO 2012,主要终点: PFS 独立评估 所有随机患者,PFS,

23、1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,处风险患者数 阿法替尼 230 180 151 120 77 50 31 10 3 0 Cis/Pem 115 72 41 21 11 7 3 2 0 0,PFS (月),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27,47%,22%,Yang JC, et al.,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,处风险患者 阿法替尼 204 169 143 115 75 49 30 10 3 0 Cis/Pem 104 62 35 17 9 6 2 2 0 0,PFS (月),0 3 6 9 12 15 18 21 24 27,PF

24、S: 常见突变 (Del19/L858R) 独立评估 Del 19/L858R (n=308),Yang JC, et al.,次要终点：ORR,56%,23%,P0.0001,毒性反应,Yang JC, et al.,*分组术语 公布的不良事件中没有5级事件,迄今，没有确切证据显示 “哪个EGFR-TKI更好”,中国原发性肺癌诊疗规范 (2011年版),原发性肺癌诊疗规范(2011年版).,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2011; 29:3825-3831. Felip P, et al. Ann Oncol 2011; 22(7):1507-1519.,ONC-1301-IR-0193有效期至2013年12月,总 结,非小细胞肺癌的治疗应该个体化治疗 EGFR-TKI 是突变患者的一线选择， 吉非替尼获批一线适应症,展 望,如果一线TKI耐药后，不断有新的、不良反应更小的靶向治疗药物出现，PFS的累积可能会转化为OS的延长。 细胞毒药物的应用将逐线后移，对于OS的贡献也将越来越小,谢 谢,OPTIMAL：化疗组后续接受TKI的OS分析,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,