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1、第三章 药 物 化 学 Medicinal Chemistry,第一节 药物化学的 基本定义、研究内容和任务,一、药物,药物具有治疗、诊断、预防、调节生理机能的物质。 化学药物已知确切结构的单一化合物。,药物的分类,分类方法很多 -来源：天然药物、合成药物； -化学成分：无机化学药物、有机化学药物； -国家药品管理分类： 化学药、生物药、中药； -用途：预防药、治疗药、诊断药； -对象：人药、兽药、农药；,-给药途径：口服药、注射药、外用药； -作用部位：中枢神经系统药物、消化系统药物、心血管系统等； -药理作用：抗溃疡药物（组胺H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、胃泌素受体抑制剂）、降血脂药物（H
2、MG-CoA还原酶抑制剂）、抗抑郁药（去甲肾上腺素重摄取抑制剂、5-HT重摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂）等,按药理作用分类,Example: 镇痛药阿片类镇痛药 非甾类抗炎药和解热镇痛药 morphine aspirin,抗精神病药物、心血管药物、抗溃疡药物、抗肿瘤药物,按化学结构分类,磺胺类 青霉素类 卡因类、普利类、他丁类、替丁类,按靶点分类,乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI） 钙通道阻滞剂 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 受体 ,基本药物来源,二、药物化学Medicinal chemistry,是一门用现代科学方法和手段来研究化学药物的化学结构、理化性质、合成工艺、构效关系、体内代谢以
3、及寻找新药的途径和方法的综合性应用基础学科，并通过研究化合物与生物体相互作用的物理化学过程，从分子水平上解析药物作用机理和作用方式。,Pharmaceutical chemistry,是对已知药理作用并在临床应用的药物的合成、提取分离、结构鉴定、质量控制以及化学结构改造的研究。它要解决的主要问题是如何得到一个安全有效的药物，侧重于现有药物的制备。,Medicinal chemistry,着重研究化学药物的化学结构与性质同机体相互作用的关系，即结构活性关系（也称构效关系），从分子水平上解析药物作用机理和作用方式。解决的问题是怎样发现一个安全有效的药物，以及为什么是个好药。,三、药物化学的主要研究
4、任务,1) 为有效利用现有化学药物提供理论基础 理化性质确保药物的质量、选择剂型和储存条件 构效关系配伍禁忌、合理用药、新药研发 药物的代谢过程和代谢产物确定、药物作用机理的了解制剂剂型的制备、药物结构修饰 如：,奥沙西泮,地西泮,如：,青霉素,不溶于水 常制成钠、钾盐 水溶液在室温下易分解 常用粉针剂,茶碱和乙二胺成盐，溶于水，注射剂,氨茶碱,如：,2)生产工艺、方法 研究药物合成路线及工艺条件 提高产品的质量和产量，降低成本-中心 化学制药工艺学,如： 1946年，30步合成路线，加工575kg胆汁酸，得到938mg可的松，$1200万/kg； 氢化可的松现报价约$320/ kg； 2万头
5、母猪的卵巢得到20mg黄体酮； 以薯芋皂苷为原料进行半合成生产甾体药物，孕酮的价格降低到原来的1%,3)探索开发新药的途径和方法,CADD,SYNTHESIS,SAR,Lead compound,先导化合物Lead compound：是指具有特定生理活性的化合物，通过对其构效关系研究、结构修饰，以期获得预期药理作用的药物。 发现先导化合物的途径 从天然资源得到 现有药物作为先导(临床毒副作用、药物代谢产物、老药新用) 活性内源性物质作为先导（以生物化学或药理学为基础） 通过组合化学和高通量筛选得到,从天然资源得到先导 如： 1981-2002年间上市的877种小分子新化学实体药物中，来源于天然
6、产物的占6l。其中6直接来源于天然产物，27为天然产物的衍生物，5来源于天然产物药效团的合成物，23是根据天然产物结构进行模拟设计的合成物。,石杉碱甲Huperzine A从中草药蛇足石杉(Hoperzia serrata)中提取，高效、高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂。,蛇足石杉(Hoperzia serrata),鬼臼毒素podophyllotoxin,鬼臼 Podophyllum peltatum,紫杉醇 Taxol,红豆杉 Taxus brevifolia,如：青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。,青蒿素 蒿甲醚,异丙嗪,氯丙嗪,现有药物作为
7、先导 如：,如：通过药物代谢研究得到先导物,保泰松,羟布宗（羟基保泰松）,乙酰苯胺,非那西丁,对乙酰氨基酚,如：,氮芥,1、脂肪烃换成吸电子基如Ar等，以减小N上的电子云密度，降低氮芥的反应性。 2、氨基酸氮芥增加肿瘤部位的亲和性。,如：老药新用阿司匹林,构效关系SAR：根据同类药物的结构变化，讨论其活性变化的有无或趋势。,如：青霉素的SAR,定量构效关系(QSAR)quantitative structure-activity relationship:是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理
8、论依据。,如：,三维定量构效关系：用计算机图形学技术、结合X-线结晶学和定量构效关系，建立三维化学分子结构模型，计算各种分子的特性和分子间的相互作用。,如：氯丙嗪多巴胺,X衍射结构,喜树碱与“DNA-拓扑酶I”共价复合物结合模型。喜树碱（绿色）堆积于被切开的DNA链上的+1位鸟嘌呤（Gua）与拓扑酶的第722位天冬氨酸(Asn)之间。突变后可以产生喜树碱抗性的残基被标为褐色。,喜树碱,对本科生学习药物化学的基本要求 掌握常用化学药物的制备原理以及合成路线的设计和评价； 熟悉化学药物的结构、理化性质和药理作用关系； 了解新药研究的一般途径和方法。,四、药物化学学科的特点,第二节 药物化学的起源和
9、发展,一、药物化学的历史回顾,Discovery Development Design,20世纪60年代,20世纪30年代60年代,19世纪末20世纪30年代,发现阶段 19世纪末20世纪30年代,特征： 1）从动植物体中分离、纯化和测定许多天然产物； 2）有机染料和化学中间体治疗某些致病菌引起的感染； 3） Ehrlich创立化学治疗药抗代谢学说；提出受体理论；构效关系启蒙。,阿片中的吗啡镇痛药,历程 In 1804 -extracted from Opium， Sertrner (German) In 1847-molecular formular In 1927-chemical str
10、ucture In 1952-total synthesis In 1968-absolute configuration,颠茄中的(-)-莨菪碱,S (-)-莨菪碱,金鸡纳树皮中的抗疟药奎宁,古柯树,可卡因,咖啡豆,茶叶,19世纪末20世纪初，提出药效团（pharmacophore）的概念，在此理论的指导下，通过简化改造天然产物的活性结构，发展了作用相似，结构简单的合成药物。,吗啡,哌替啶,如：,如：,普鲁卡因,利多卡因,可卡因,19世纪末，有机合成方法的进步，使染料工业和化学工业兴起，这一时期合成药物成为主要方向 。,阿司匹林,水杨酸,合成抗疟药,化学治疗药,1909年德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠明(Salvisan，606)治疗原虫的感染后提出； 用化学品预防和治疗微生物感染疾病； 肿瘤药物。,