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1、慢性乙型肝炎治疗现状,李颖教授,乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布,WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov,全球60亿人口,20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3,慢性HBV感染者3. 5-4.0亿，其中亚洲占2/3 ，中国占1/4,25%40%最终将死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌,Kew MC. Viral hepatitis & liver disease, 2004,每年因HBV感染相关死亡者100万例,占传染病死亡率第7位,慢性乙型肝炎的难治性疾病, HBVcccDNA不易清除，难以消除HB
2、V； 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒； 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药； HBV DNA与宿主细胞DNA整合。,全国HBV感染的流行情况 根据1992年和2006年全国HBV感染的血清流行病 学调查： 一般人群HBsAg阳性率1992年为9.75%；2006年为 7.18 ； 慢性乙型肝炎患者约2000万3000万,中华医学会肝病分会、感染病分会. 慢性乙型肝炎防治指南 2005,卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果 卫生部网站2008,全国HBV感染的流行情况,根据1992年和2006年全国HBV感染的血清流行病 学调查： 一般人群HBsAg阳性率1992年为9.75
3、%；2006年为 7.18 ；,病原学,乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA 病毒科 ，基因组长约3.2kb ，为部分双链环状DNA。,HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）,小球形颗粒,管形颗粒,HBsAg 包膜,A(n),乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,DNA pol,RT,贺维力阻断乙肝病毒复制的多个环节,包裹的前基因 mRNA,RT,RT,RT,部分双链 DNA,RT,乙肝病毒颗粒,肝细胞,Dane颗粒（完整的病毒）形态,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,DNAP,（外膜蛋白）,（核衣壳蛋白）,小球形颗粒：直径22 nm 数量最多 管形颗粒：2240-
4、400 nm 两者均为过剩的病毒外壳，仅含HBsAg， 无感染性。,“空心汤圆”,乙 型 肝 炎 病 毒,慢性乙型肝炎的难治性疾病, HBVcccDNA不易清除，难以消除HBV； 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒； 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药； HBV DNA与宿主细胞DNA整合。,慢性乙肝的治疗目标, 持久抑制及消除HBV ； 改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展； 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生； 改善生活质量和提高生存率。,1. AASLD guideline. 2007 2. EASL guideline 2009 3. APASL guideline 2
5、008 4.中国“慢性乙型肝炎防治指南2005”,“,如何达到慢乙肝治疗目标,持续病毒抑制可导致： 减轻炎症、坏死.、纤维化 减少肝功能失代偿 减少肝硬化、HCC发生率 降低死亡率,持久抑制HBV复制,病毒抑制对肝病进展的影响,流行病学,HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100 万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)。 我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09% 。接种与未接种乙型肝炎疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51
6、% 和9.51%。,自然史,人感染HBV 后，病毒持续6 个月仍未被清除者称为慢性HBV 感染。 自然史一般可分为3 个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期。,自然史,在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV 者中，分别有90% 和25%30% 将发展成慢性感染。 青少年和成人期感染HBV 者中，5%10% 发展成慢性，一般无免疫耐受期。 慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%一项对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎进行平均9 年 (118.4 年) 随访，进展为肝硬化和HCC 的发生率分别为23%和4.4% 。 发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg 持续阳性
7、、ALT 水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV 或HIV 感染等。 HBeAg 阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg 阴性者。,自然史,慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5 年累计发生率约16%。 慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5 年病死率分别为0%2% 、14%20% 和70%86% 。 影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等。 自发性或经抗病毒治疗后HBeAg 血清学转换，且HBV DNA 持续转阴和ALT 持续正常者的生存率较高。,自然史,HBV 感染是HCC 的重要相关因素，HBsAg 和HBeAg 均阳性者的HCC 发生率显著高于
8、单纯HBsAg 阳性者。 肝硬化患者发生HCC 的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV 或HDV 感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg 阳性及HBV DNA 持续高水平 (105 拷贝/ml) 等。 HCC 家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV 病毒载量更为重要。,传播和预防途径,乙型肝炎病毒主要通过血液、不清洁注射、生活中的密切接触等途径传播。 日常生活接触被感染的几率小于1%。 预防主要通过主动免疫和被动免疫 乙型肝炎疫苗 联合注射HBIG 和乙型肝炎疫苗,临床诊断 和分型,慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 携带者 隐匿性慢性乙型肝炎,慢性乙型肝炎,HBeAg 阳性慢
9、性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg 阳性，抗-HBe 阴性，血清ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 持续阴性，抗-HBe 阳性或阴性，血清ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。,乙型肝炎肝硬化,概念：慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。 代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A 级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，肝功能 可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。 失代偿期肝硬化 一般属Child
10、-Pugh B 、C 级，多有明显的肝功能失代偿。 代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。,携带者,慢性HBV 携带者 血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 或抗-HBe 阳性，但1 年内连续随访3 次以上，血清ALT 和AST 均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。 非活动性HBsAg 携带者 血清HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性或阴性，HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于最低检测限，1 年内连续随访3 次以上，ALT 均在正常范围。肝组织学 检查显示：Knodell 肝炎活动指数( HAI) 4 或其他的半定量计分系统病变轻微。,隐匿
11、性慢性乙型肝炎,血清HBsAg 阴性，但血清和 (或) 肝组织中HBV DNA 阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe 和 (或) 抗-HBc 阳性。 另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBVDNA 阳性外，其余HBV 血清学标志均为阴性。 诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,实验室检查,生化学检查 HBV 血清学检测 (HBVM) HBsAg、抗- HBs（ HBsAb ） HBeAg 、抗-HBe （ HBeAb ） 抗-HBc （ HBcAb ）IgG,IgM HBV DNA 、基因型和变异检测,（3）谷氨酰转移酶（-GT）和碱性磷酸酶ALP (
12、AKP),两者均是反应胆汁淤积的指标,-GT - 肝细胞膜结合 ALP - 肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中,治疗的总体目标,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,潜伏期：2-6个月,急性感染,慢性乙型肝炎,肝硬化,死亡,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989; Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,肝硬化,失代偿期肝硬化,肝细胞癌
13、(HCC),2023%,615%,1220%,慢性乙肝是进展性疾病 5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况,慢性乙肝,死亡,2. 胆红素测定,（1）血清胆红素,血清总胆红素升高水平可反应肝细胞损伤程度 直接胆红素占总胆红素的比例对判断黄疸性质有 一定帮助。,（2）尿二胆,尿胆红素： 均为结合胆红素。 尿胆素原： 急性黄胆高峰期或淤胆性肝炎及胆道 梗阻时，尿胆原可阴性。,3. 甲胎蛋白（AFP）,急性肝炎：一般不升高 慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好转后降低 重型肝炎：可升高 预后较好？ 诊断原发性肝癌（PHC）：500 ng/ml，4周以上 200-500 ng/ml，8周以上,4. 白蛋白、球蛋
14、白,白蛋白水平有助于判断肝脏储备功能 球蛋白水平对判定是否为慢性肝炎病毒感染有帮助 白/球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标,乙 肝,1. “两对半”的意义判定 有无传染性？,HBsAg：绝大部分HBV现症感染为阳性，但阳性并 不能肯定有传染性。,抗-HBs：是保护性抗体，出现后提示病毒已清除，病情恢复。 HBeAg：是病毒复制指标，阳性者肯定有传染性，但阴性者 不能否定有病毒复制。 抗-HBe：单看其阳性与否意义不大，应结合HBV DNA检测。 抗HBc-IgM（）：提示近期有急性HBV感染或慢性感染者 病毒复制活跃。 抗HBc-IgG（）：凡有过HBV感染者均可阳性， 单凭此不能判断目
15、前HBV的感染状态。,婴幼儿期感染：近90%转为慢性。,成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右转为慢性。,慢性乙肝,肝硬化,肝 癌,10%,10%,“三部曲”,慢性乙型肝炎治疗方法,主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。,抗病毒治疗的一般适应证,(1) HBV DNA 105 拷贝/m l (HBeAg 阴性者为104 拷贝/ml)； (2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT 应10ULN，血总胆红素水平应2ULN (3) 如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2
16、 炎症坏死。 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗病毒治疗。,抗病毒治疗药物,干扰素 普通干扰素、聚乙二醇化干扰素 核苷类似物 拉米夫定 贺普丁 阿德福韦酯 贺维力、明正、代丁、丁克等 替比夫定 素比夫 恩替卡韦 博路定、和定 替诺褔韦 国内无,干扰素的副作用,副作用多，很多病人无法耐受 流感样症候群 一过性骨髓抑制 精神异常 诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病 其他 有效率低 10%-40% 干扰素治疗的禁忌证、相对禁忌证,拉米夫定,耐药突变病毒学及生化学维持应答率随LAM用药时
17、间的延长而逐渐降低。但在出现HBV突破感染的患者，这些组织学改善被抵消。 在LAM治疗的第1年，基因型耐药率为14%32%，治疗5年则上升至60%70%。,阿德福韦酯,起效慢 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 分别为28%、45%和56%。 大剂量有肾毒性 在ADV持续治疗45年的代偿期肝病患者约为3%，在器官移植患者约为12%，在ADV治疗1年的失代偿期肝硬化患者约为28%。 ADV的耐药率相对高，在治疗第1、2、3、4、5年分别为0%、3%、11%、18%、29%。 ADV耐药突变株对ETV仍然敏感。,替比夫定,LdT抑制HBV复制的效果优于LAM，但LdT的耐药率亦较高 LdT治
18、疗1年和2年后的基因型耐药率，在HBeAg() CHB患者分别为4.4%及21.6%，在HBeAg() CHB患者分别为2.7%及8.6%。 单用LdT治疗CHB的价值有限。 与干扰素联用有外周神经损害,恩替卡韦,在降低血清HBV DNA水平及诱导组织学改善方面，ETV对亚洲人、HBV基因型A-D、治疗前宽范围的HBV DNA及ALT水平。 HBeAg血清学转换率与治疗前的ALT水平相关。治疗前ALT2 ULN、25 ULN、5 ULN的患者，HBeAg血清学转换率分别为12%、23%、39%。 高耐药基因屏障，低耐药率 ETV初始治疗，5年基因型耐药分别为0.2%、0.5%、1.2%、1.2
19、%、1.2%。,AASLD慢性乙型肝炎防治指南,初始治疗使用抗病毒活性高、耐药率低的药物, 或联合用药 慢性乙型肝炎患者，初始治疗可选用普通IFN、PegIFN、LAM、ADV、ETV或LdT;但 LAM和LdT不作为首选。 肝硬化 代偿期: 初始治疗可选用LAM、ADV、ETV或LdT, 其中LAM和LdT不作为首选。 失代偿期: 首选ETV或LAM(或LdT)/ADV联合治疗。,恩替卡韦,日本、加拿大、韩国、印度、巴西等国家均把恩替卡韦作为慢性乙型肝炎治疗的首选药物,不良事件,临床验证中ETV的安全性与LAM相似。 在啮齿目动物中进行的试验表明，超过人类治疗剂量340倍的ETV可引起动物发
20、生肺腺瘤、肺腺癌、脑神经胶质瘤及HCC。 迄今为止，并未发现接受推荐剂量ETV或LAM治疗的患者在HCC或其他新生物方面的发生率有显著差别。,交叉耐药,恩替卡韦对拉米夫定耐药的病毒株的抑制作用比野生株减弱8至30倍。 恩替卡韦对阿德福韦耐药性变异的病毒也完全敏感。 拉米夫定耐药的患者，应用恩替卡韦5年的耐药率为6%、15%、36%、46%、51% 。 恩替卡韦失效的病人，对阿德福韦、替诺褔韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。,耐药的处理,拉米夫定耐药 换用恩替卡韦 1.0mg 口服 一天一次 换用恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗 加用/或换用阿德福韦酯 ADV耐药 加用LAM 换为ETV或加用ETV,表9 批准用于治疗CHB的药物的比较,谢谢！,