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1、对心血管高危及极高危患者 必须严格控制血脂水平 强效降脂的新理念与新策略 辽宁医学院附属第一医院 陶贵周,内容,心血管高危患者：降脂治疗的重点目标人群 降脂治疗达标的瓶颈和新策略 双重抑制，强化降脂，安全达标 辛伐他汀+依折麦布降脂治疗的数据和安全性,未来30年我国的心血管死亡率变化趋势,王伊龙等. 中国卒中杂志.2007;2(1):20-37,1200000 - 1000000 - 800000 - 600000 - 400000 - 200000 - 0 -,冠心病死亡率,2000 2010 2020 2030 年,32%,68%,35%,65%,31%,69%,29%,71%,65-84
2、岁 35-64岁,32%,26%,30%,中国人群胆固醇水平呈上升趋势,1. Circulation published online April 9, 2012.,a中国2002年居民营养与健康状况调查，n=49252 b2007-2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究，n=46239,(年龄20岁),a,b,1984-1999 北京人群总胆固醇水平的升高,1984 1999 1984 1999 男性 女性,TC( mmol/L),24%,24%,Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244,Critchley J. Cir
3、culation, 2004;110:1236-1244,2500,胆固醇升高 77%,1822例新增死亡由以下危险因素的改变造成,糖尿病 19% 肥胖 4% 吸烟 1%,医药治疗避免了642例死亡事件,急性心梗治疗 41% 高血压治疗 24% 二级预防 11% 心力衰竭 10% 阿司匹林治疗心绞痛 10% CABG & PTCA治疗心绞痛 2%,北京：胆固醇升高导致心血管事件增加,Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269, N Engl J Med 2005;352:1425. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155,Cl
4、ear Cardiovascular Benefits of statins for Lipid-Lowering Therapy,IDEAL-Sim,IDEAL-Atv,ASCOT-PL,MEGA-Rx,MEGA-Pl,JUPITER-Pl,JUPITER-Rosu,降LDL-C治疗目标值 LDL-C降幅与粥样斑块体积改变,阻止斑块进展, 需要LDL-C水平至少下降 50%,虚线为平均水平 95%CIs,Steven E. Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071-1080,降LDL-C治疗目标值 LDL-C降幅与粥样斑块体积改变,阻止斑块进展, 需要LDL-C水平
5、至少下降 50%,虚线为平均水平 95%CIs,Steven E. Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071-1080,阻止斑块进展 需要LDL-C水平至少下降50%,20,536 名高危患者,TC3.5mmol/L,摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; HPS Group communication.,心脏保护研
6、究 (HPS)高危患者： 冠心病、糖尿病、周围血管疾病、治疗中的高血压,冠心病 7,414,糖尿病 2,912,其它血管疾病 3,168,1,981,1,070,3,991,治疗中的 高血压患者 = 8,457,*Areas of the symbols are proportional to the amount of statistical information in each subdivision Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,Heart Protection
7、 Study Impact of Simvastatin on Mortality,*根据(NCEP) ATP III 指南，LDL-C 100 mg/dl 是理想的治疗目标水平。 另外两个血脂水平在随机分组前巳根据NCEM指南所界定。 摘自 MRC/BHF Heart Protection Study Final Results. Presented at the European Atherosclerosis Society. Salzburg, Austria, July 2002 (www.ctsu.ox.ac.uk).,LDL-C基线水平 (mg/dL)*,患者百分比%,安慰剂 (
8、n=10,267) 舒降之 (n=10,269),辛伐他汀治疗对不同LDL-C基线水平患者的5年主要血管事件危险性作用,前瞻性研究结果显示：LDL-C降至70mg/dL以下， 极高危患者无事件生存比例增加,8. Expert Opin. Pharmacother. 2011;12(10):1481-1489.,无心血管事件率,随访时间（年）,极高危患者LDL-C降至70mg/dL(18mmol/L) 无心血管事件生存的Kaplan-Meier分析，n=809,LDL-C70mg/dL LDL-C70mg/dL,降低LDL-C带来的获益 与患者基线水平无关，而与降幅相关,CTT荟萃分析显示： 基
9、线 LDL-C2mmol/L 的患者依然能够从治疗中获益,4. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Lancet. 2010, 13;376(9753):1670-81.,LDL-C降幅超过50%， 心血管事件发生率更低,JUPITER研究结果显示： LDL-C降幅超过50%的患者，获益更大,11. Ridker PM, et al. Lancet 2009; 373: 117582.,瑞舒伐他汀治疗后LDL或超敏C-反应蛋白(hsCRP)不同浓度的心血管事件的危险比 数据经年龄、基线LDL和HDL胆固醇、基线hsCRP、需
10、要、性别、体重指数、吸烟和父母早发冠心病校正。事件发生率为每100人年,预防动脉粥样硬化性心脑血管事件 降低胆固醇（LDL-C） -别无选择！,2004 NCEP ATP III Update: LDL Cholesterol Goals,70 -,Target 70 mg/dL,ACS CHD + DM,Optional 70 mg/dL,Circulation. 2004;110:227239.,Optional 100 mg/dL,2007 中国血脂异常诊疗指南 开始治疗标准值及治疗目标值mg/dL(mmol/L),2011 ESC/EAS血脂异常管理指南 LDL-C目标值更趋严格,Eu
11、ropean Heart Journal 2011;32:17691818,2011 ESC/EAS血脂异常管理指南,确诊心血管疾病 陈旧性心梗 急性冠脉综合症(ACS) 冠脉血运重建(PCI或CABG) 缺血性卒中 外周动脉疾病(PAD) 2型糖尿病或靶器官损伤的1型糖尿病患者 中重度慢性肾脏疾病（GFR60mL/min/1.73m3） 10年心血管风险SCORE评分10%,LDL-C目标值,70mg/dL 和/或 降幅50%,1. European Heart Journal 2011;32:17691818.,“强化”降脂的认识， 从“剂量”强化到“目标”强化,指南中针对不同的危险等级给
12、出了相应的目标值 应对每位患者进行危险等级评估，确定目标值，进行个体化治疗,11. European Heart Journal 2011;32:17691818.,内容,心血管高危患者：降脂治疗的重点目标人群 降脂治疗达标的瓶颈和新策略 双重抑制，强化降脂，安全达标 辛伐他汀+依折麦布降脂治疗的数据和安全性,只有少数大剂量他汀单药治疗 能达到LDL-C 50%的降幅,2. Weng TC, et al. J Clin Pharm Ther 2010;35:139-151.,阿托伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 匹伐他汀,他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析*,*本研究系
13、统的回顾了多种他汀类药物的有效性和安全性，包括75项头对头项研究，其中62项研究比较了两种不同的他汀类，4项研究比较了3种不同的他汀类，6项研究比较了4种他汀类，另有3项研究同时比较了5种他汀类。 注：横坐标的字母分别是各种他汀类药物名称的缩写，数字代表给药剂量（mg）,LDL-C降幅超过50%，心血管事件发生率更低,CV事件发生率,1.Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Lancet. 2010, 13;376(9753):1670-81. 2. Ridker PM, et al. Lancet 2009; 373: 11
14、7582.,他汀“6原则”的存在 决定难以通过提高剂量降脂达标,Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C.,降低6%,进一步降低约18%的LDL-C,8倍剂量,8倍剂量,降低6%,降低6%,药物因素： 大剂量他汀治疗显著增加不良反应,荟萃分析结果显示：使用大剂量他汀显著增加药物相关不良反应,6. Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-260.,大剂量治疗更佳,中等剂量治疗更佳,药物因素： 对于他汀类药物反应的个体差异很大,顺应
15、性差 饮食习惯 药物的剂量和调整 合并的药物治疗,LDL-受体基因变异 apo-B-100基因变异 PCSK9基因变异 胆固醇生物合成的速度 胆固醇吸收的速度 apoE 多态性 OATP 多态性,内源性因素 （基因决定）,外源性因素,强化降脂的正确理念,临床实践中应明确：强化降脂不是选择大剂量他汀，而是目标的强化,摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Cor
16、relations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. Ne
17、w York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.,粪胆汁酸和中性固醇类 (700 mg/天),胆汁胆固醇 (1000 mg/天),吸收 (700 mg/天),肝脏,合成* (800 mg/天),肠 (13001700 mg/天),肝外 组织,占2/3,占1/3,胆固醇的两大来源: 合成与吸收,饮食胆固醇 (300700 mg/天),*和肝外组织,Kesaniemi YA, et al Eur J Clin Invest 1987;17:391-395,LDL-C,50 4
18、5 40,3 4 5 （mmol/L）,=与最低十分位数的差异 （P0.02）,115 154 192 (mg/dL),血浆LDL-C水平与胆固醇吸收正相关,胆固醇吸收（%）,高胆固醇吸收的人群不能 单从他汀的治疗中获益,4S研究亚组分析结果显示：,5. Miettinen TA, et al. BMJ 1998;316:112730,内容,血脂管理的新理念：现状和治疗目标 降脂治疗达标的瓶颈和新策略 双重抑制，强化降脂，安全达标 辛伐他汀+依折麦布降脂治疗的数据和安全性,肠道内胆固醇吸收的基本过程及干预,1000 mg,NPC1L1抑制剂,ACAT=acyl-coenzyme A:chole
19、sterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1 Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl
20、2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Davis JP et al Genomics 2000;65:137145.,树脂类,植物固醇,ACAT抑制剂,饮食胆固醇,胆汁胆固醇,肠腔中的胆固醇,胆汁酸,胆固醇微团,胆固醇转运蛋白,胆固醇,酯化胆固醇,肠上皮细胞,乳糜微粒,300 mg,ACAT,食物來源 占肠道 胆固醇1/3,胆汁来源 占肠道 胆固醇2/3,依折麦布/辛伐
21、他汀机制互补，双重抑制胆固醇合成及吸收,Shepherd J. European Heart Journal Supplements .2001;3(Supplement E):E2E5.,依折麦布与他汀联合， 双重抑制胆固醇的吸收与合成,安慰剂 (n=62),辛伐他汀 1080 mg (n=232),依折麦布 10 mg + 辛伐他汀 1080 mg (n=229),*比值=谷甾醇（吸收）和7-烯胆烷醇（合成）与总胆固醇的比值，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇 Adapted from Assmann G et al. Poster presented at the American Coll
22、ege of Cardiology, New Orleans, Louisiana, USA, March 710, 2004.,0.4,27,38,3,38,22,4,21,25,50,40,30,20,10,0,10,20,30,总胆固醇,胆固醇合成,胆固醇吸收,12周时较基线的比值改变* (%),辛伐他汀与依折麦布联用，显著降低胆固醇的吸收与合成,依折麦布/他汀强效降脂，LDL-C降幅50%,多中心、随机、双盲对照研究显示：,8. Catapano AL, et al. Curr Med Res Opin. 2006;22(10):20412053.,本研究为6周双盲、多中心平行组设计，
23、共纳入高胆固醇血症患者2959例，按LDL-C水平随机分组分别给予不同剂量的依折麦布/辛伐他汀和瑞舒伐他汀，结果所有剂量组的依折麦布/辛伐他汀降低LDL-C较瑞舒伐他汀组更显著（52-61%比46-57%，p0.001）,基线LDL-C：172mg/dL,依折麦布/他汀达标率显著优于瑞舒伐他汀,多中心、随机、双盲对照研究显示：,8. Catapano AL, et al. Curr Med Res Opin. 2006;22(10):20412053.,本研究为6周双盲、多中心平行组设计，共纳入高胆固醇血症患者2959例，在事后的高危患者（CHD风险）亚组分析中，葆至能 组LDL-C达标的患者
24、比例明显更高，以70mg/dL为标准，葆至能 组显著优于瑞舒伐他汀组（p 0.001），葆至能 组和瑞舒伐他汀组基线LDL-C均为172mg/dL。,葆至能(依折麦布/辛伐他汀) 起始治疗，降LDL-C疗效显著优于阿托伐他汀,一项为期6周的多中心、随机、双盲、对照研究显示14：,14. Ballantyne CM, et al. Am Heart J 2005;149(3):464-473.,P0.001,*对应剂量的依折麦布10mg/辛伐他汀40mg的降幅为57% (P0.001)。,葆至能 (依折麦布/辛伐他汀)起始治疗65岁的老年人，降LDL-C疗效显著优于阿托伐他汀,一项为期12周的多
25、中心、随机、双盲、平行分组研究显示15：,15. Foody JM, et al. Am J Cardiol 2010;106(9):1255-1263.,P0.001,葆至能 (依折麦布10mg/ 辛伐他汀20mg) (n=232),1. Pearson TA et al. Mayo Clin Proc 2005;80:587-95; 2. Gagn C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-91; 3. Farnier M et al. Int J Cardiol 2005;102:327-32; 4. Brohet C et al. Curr Med Res
26、Opin 2005;20:571-8; 5. Cruz-Fernndez JM et al. Int J Clin Pract 2005;59:619-27,他汀类治疗未达标患者 加用依折麦布的疗效，额外降低LDL-C达20%,吸收与合成双重抑制：科学合理,增强疗效：对降低LDL-C有叠加作用（如他汀类+胆固醇吸收抑制剂+烟酸或BAS等合用） 提高达标率 提高安全性,降胆固醇治疗更臻完美,辛伐他汀/依折麦布耐受良好,VYVA研究结果显示：,9. Ballantyne CM et al. Am Heart J 2005;149: 464-473.,AST和/或ALT3x ULN,AST3x UL
27、N,ALT3x ULN,CK10x ULN,CK10x ULN, 伴肌肉症状,P=0.002,P=0.07,P=0.006,P=1.00,本研究为期6周的多中心、双盲平行设计，共纳入1902例LDL-C超ATP III的患者，随机分组到依折麦布/辛伐他汀组（10/10, 10/20, 10/40, 或10/80 mg）和阿托伐他汀组（10, 20, 40, 或80 mg），两组不同治疗药物的患者在临床和实验室检测不良反应的发生率上有差异，其中阿托伐他汀组的肝酶升高（超过正常值3倍）的患者明显更多（有统计学差异），研究中没有患者出现肌病或CK10ULN。,CK：肌酐激酶；ULN：正常上限；ALT
28、：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；,辛伐他汀/依折麦布上市后临床研究,在9270名慢性肾病患者中进行的为期4.9年的SHARP研究结果显示： 辛伐他汀/依折麦布显著降低主要动脉粥样硬化事件发生风险,0,1,2,3,4,5,随访时间（年）,0,5,10,15,20,25,发生事件的患者百分比 (%),安慰剂,依折麦布/辛伐他汀(10/20mg),17%,12. Baigent C, et al. Lancet 2011; 377: 218192.,本研究为随机双盲设计，共纳入9270例慢性肾病的患者，以评估辛伐他汀/依折麦布联合对中重度肾病患者的降脂疗效和安全性。,辛伐他汀/依折麦布上市后临床研
29、究,在9270名慢性肾病患者中进行的为期4.9年的SHARP研究结果显示： 辛伐他汀/依折麦布长期治疗耐受良好,Baigent C, et al. Lancet 2011; 377: 218192.,CK：肌酐激酶；ULN：正常上限；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；,CK10-40x ULN,ALT或AST3 x ULN,肝炎,CK40 x ULN,本研究为随机双盲设计，共纳入9270例慢性肾病的患者，以评估辛伐他汀/依折麦布联合对中重度肾病患者的降脂疗效和安全性。,依折麦布/辛伐他汀(n=4650),辛伐他汀/依折麦布上市后临床研究,IMPROVE-IT研究设计：,ACS后稳定状态
30、10的患者 LDL-C 125 mg/dL (或之前使用他汀治疗 100 mg/dL ),双盲,ASA + 标准治疗,N18,000,随访 第30天，及每4个月,辛伐他汀 40mg*,依折麦布/ 辛伐他汀 10/40mg*,*如果 LDL-C 79mg/dL，则剂量上升至80mg,时间：至少2年半随访(5250个事件),主要终点：心血管死亡，心梗，因不稳定心绞痛住院，血运重建 (随机后30天)，或卒中,总 结,急性冠脉综合征、糖尿病合并或不合并缺血性心血管病、稳定性冠心病患者，“胆固醇低一些”患者可以进一步获益 强化降脂不是选择大剂量他汀，而是降脂目标的强化 辛伐他汀/依折麦布联合治疗，双重抑制的独特作用机制，为高危/极高危患者降脂达标治疗提供新途径,谢 谢！,