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1、倍他乐克治疗急性心肌梗死,心肌缺血的发生,收缩力 心率 血管壁张力 心室压力 心室容量,基质 动静脉氧差 冠状动脉血流分布 冠脉血流 冠脉阻力 主动脉压力,代谢需求,冠脉血流, 基质 氧供应,心肌缺血,心肌缺血的后果,代谢需求,冠脉血流, 基质, 氧,心肌缺血,细胞坏死,酸中毒 组织缺氧 K+ 外漏,去甲肾上腺素释放,心脏作功,心脏代谢增加,Waagstein et al, Acta Med Scand, 1975,梗死发生的可能机制,缺血性心脏病,心绞痛,心力衰竭,心律失常,猝死,死亡,心肌梗死,心源性休克,倍他乐克在急性心梗中的作用,减轻心肌缺血 减少心肌作功 减少心肌无氧代谢 减少心肌S
2、T段抬高 缓解缺血性胸痛 减少室上性心律失常, 提高室颤阈值 缩小梗死面积，防止再梗死 降低长期死亡率,倍他乐克减少心脏作功,Mlek et al, Acta Med Scand, 1978,140 120 100 80,C 10 20 30 40 50 60分钟,心率收缩压/100,倍他乐克静注口服,倍他乐克缓解缺血性胸痛,% 胸痛缓解病人,100 80 60 40 20 0,5 10 30 60min,倍他乐克 安慰剂,注射后,Waagstein et al, Acta Med Scand, 1975,倍他乐克减少ST段的抬高,+20 +10 0 -10 -20 -30,% ST段的改变,
3、生理盐水 n=10,生理盐水后使用镇痛剂 n=10,倍他乐克 n=21,Waagstein et al, Acta Med Scand, 1975,哥德堡美托洛尔试验,时间：八十年代初 研究目的：倍他乐克对急性心梗治疗后三个月内死亡率影响 特点 前瞻性 大规模 高危人群 随机双盲 早期干预 以减少死亡率为治疗目标 住院期间的临床发现 安全性评价 随访,入选标准,胸痛30分钟和/或48小时内出现心电图心梗征象 年龄 4074岁 Catchment 地区的居民,2619,1395,697 安慰剂,698 倍他乐克,1224,Hialmarson A et al, Lancet. 1981,符合入选
4、标准病人数,入选人数,排除入选情况,排除 1224 病人,b-阻滞剂禁忌证 心血管因素 311 支气管哮喘 42 严重和多发性疾病 92 原因不明 12,其他原因 (包括病人拒绝，心理原因， 酗酒等),需要 b-阻滞剂治疗,Hialmarson A et al, Lancet. 1981,入选1395 病人,353,510,257,治疗方案,起始 555 mg 倍他乐克 /安慰剂静注，间隔2分钟 静注15分钟后 50mg倍他乐克/安慰剂口服，每6小时，共48小时 随后 100mg 倍他乐克/安慰剂口服，一天二次,62 8.9%,40 5.7%,死亡例数及总死亡率,安慰剂 697,倍他乐克 69
5、8,1395病人,试验结果,死亡原因,倍他乐克显著减少心梗病人的死亡率（36）,15,18,25,10,13,12,0,5,10,15,20,25,心脏破裂 心律失常 充血性心衰 其他原因,4,5,死亡数,安慰剂,倍他乐克,70 60 50 40 30 20 10,倍他乐克显著减少心梗病人的死亡率（36）,累计死亡例数,10 20 30 40 50 60 70 80 90,入选后天数,Hialmarson A et al, Lancet. 1981,安慰剂 62(8.9%) 倍他乐克 40(5.7%),安慰剂 p=0.024 倍他乐克,死亡率减少36%,试验结果,60 50 40 30 20
6、10,n=690 n=692,安慰剂 美托洛尔,所有病人,急性心梗数,54,35,p=0.046,倍他乐克显著减少再梗塞率(4-90天),Rydn L et al, N Engl J Med. 1983,安慰剂 倍他乐克,室早和室速病人,%,60 50 40 30 20 10,0-5 室早/小时 6-30 室早/小时 30室早/小时 室速,Rydn L et al, N Engl J Med. 1983,倍他乐克显著减少室性心律失常,40 30 20 10,数量,17 人,41 次,6 次,6 人,安慰剂 n=697 倍他乐克 n=698,p0.05,p0.001,Rydn L et al,
7、N Engl J Med. 1983,倍他乐克减少室颤发生,入选病人发生室颤情况,15,10,5,病人数,4 天,4 天,n=697 698 697 698,PNS,P0.01,安慰剂,倍他乐克,倍他乐克减少利多卡因的需求,30 20 10,n=471 460 197 214,P=0.006,12小时 12小时,Ryden L et al, N Engl J Med. 1983,使用利多卡因病人数,安慰剂,倍他乐克,PNS,倍他乐克缓解胸痛,2 1,镇痛剂使用数,P0.01,12小时 12小时,P0.05,安慰剂,倍他乐克,倍他乐克减少疼痛持续时间,40 30 20 10,疼痛持续时间(小时)
8、,P0.01,12小时 12小时,P0.01,安慰剂 倍他乐克,倍他乐克减少病人的住院天数,15 10 5,住院天数,n=172 158 451 442 192 215 653 663,P=0.01,PNS,P=0.036,PNS,Herlitz J. et al, Am J Cardiol, 1983, 4小时 12小时 12小时 所有病人,安慰剂 倍他乐克,倍他乐克治疗心梗：住院期间的临床发现,显著减少 心梗面积 再梗塞率 室颤和利多卡因的需求 疼痛持续时间和镇痛剂的需求 伴随心衰治疗中速尿的需求,哥德堡美托洛尔试验 一年死亡率观察结果,月,100 90 80 70 60 50 40 30
9、 20 10,累计死亡数,随访期,双盲期,安慰剂,安慰剂,倍他乐克,倍他乐克,P=0.016,P=0.024,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,斯德哥尔摩美托洛尔试验 心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率,Olsson G, et al. Am J Cardiol 1985; 5: 1428-1437,14 12 10 8 6 4 2 0,4 8 12 16 20 24 28 32 36,累积死亡率(%),美托洛尔(9/154),安慰剂(21/147),时间(月),P0.05,降低危险率57,斯德哥尔摩美托洛尔试验 3年随访中非致命性再梗死的累积发生率,Olsson G,
10、 et al. Am J Cardiol 1985; 5: 1428-1437,24 20 16 12 8 4 0,6 12 18 24 30 36,非致命性再梗死,美托洛尔(18/154),安慰剂(31/147),P0.05,降低危险率42,时间(月),在二级预防研究中美托洛尔显著降低梗死后猝死,Olsson G, et al. Eur Heart J 1992; 13: 28-32,Amsterdam, Belfast, Goteborg, Stockholm和Lopressor干预试验的结果(n=5474),累积死亡数,120 100 80 60 40 20 0,0 1 2 3,美托洛尔
11、(n=2753),安慰剂(n=2721),P=0.002,降低危险率40,时间(年),倍他乐克治疗急性心肌梗塞方案,静注标准 心率65 b/min 收缩压105 mm Hg 无严重左心衰 PQ0.24 s 无钙离子拮抗剂同用,治疗时应考虑的并发症 心率0.26 s,继续静注的标准 心率 50 b/min 收缩压 100 mm Hg 左心功能尚可 PQ0.26 s,全剂量 (15 mg) 不能耐受,减少口服治疗 25 mg 100 mg 每 6小时 每 12 小时,静脉注射 口服治疗 5 mg 5 mg 5 mg 50 mg 100 mg 每6小时 每 12 小时,2 分钟 2 分钟 15 分钟
12、 48 小时,48 小时,倍他乐克心梗治疗的进展,第二项中国急性心肌梗死临床治疗研究 Chinese Cardiac Study II (CCS-2 Study) 早期应用倍他乐克能否进一步改善 急性心肌梗死病人的临床预后,CCS-2 研究背景,协作中心：中国医学科学院阜外心血管医院和英国牛津大学 大型、多中心、随机双盲安慰剂对照 全国一千多家医院协作，至少入选二万名病人 持续二到三年,研究目的,选择发病在24小时以内的确诊或可疑的急性心肌梗死病人，探讨联合抗血小板药物（阿斯匹林加氯吡格雷）及 早期使用阻滞剂（静脉及口服倍他乐克），是否能降低病人住院期的死亡率及其它严重心血管病事件的发生率,研
13、究方法,入选标准 急性心梗病人 发病24小时内 治疗： 第一天: 先口服两片抗血小板聚集药(阿斯匹林 & 氯吡格雷各 1 片), 然后倍他乐克静注5mg 三次，间隔 2-3 分钟, 然后每6h 口服50mg倍他乐克平片 第二天:口服一次抗血小板聚集药(阿斯匹林&氯吡格雷 ) 和倍他乐克平片50mg口服一天四次 第三天开始:抗血小板聚集药(阿斯匹林&氯吡格雷 ) 和倍他乐克控释片 200mg 一天一次 四星期结束观察,CCS-2 研究目前进展,1999年10月开始 初步结果显示倍他乐克和安慰剂组的撤药率相似，证实倍他乐克的安全性 和国外同类试验相比倍他乐克的撤药率相似，证实中国人同西方人对倍他乐
14、克的敏感性相似，中国病人完全可以用较大的剂量 如用药剂量过小，将达不到预期的治疗效果 如采用剂量递增，将失去最佳的治疗时间窗,倍他乐克的临床应用,Wilhelmsen L, et al. J Hyperts 1987; 5: 561-572 Wilstrand J, et al. JAMA 1988; 259: 1976-1982 Hjalmarson A, et al. Lancet 1981; 11:623-827 Research Group. Br Heart J 1986; 56: 400-413 Roberts R, et al. Circulation 1991; 83: 422-437 Olsson G, et al. J Am Coll Cardiol. 1985; 5: 1428-1437 Kennedy HL, et al. Am J Cardiol 1994; 74: 674-680,经典的心脏保护药物 - 倍他乐克,1975年，倍他乐克首次获得药物批准 现今，倍他乐克在80多个国家上市销售 全球每天有6百万患者使用倍他乐克 倍他乐克的临床应用已超过7千万病人年 雄踞中国-受体阻滞剂市场首位,