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1、第十七章 肾功能不全 （renal insufficiency， RI）,肾脏的生理功能 维持机体内环境稳定 排泄废物毒物 调节水电平衡 调节酸碱平衡 调节血压 内分泌功能 肾素(renin)、促红素(EPO)、PGs、 活化VitD等,第一节 急性肾功能衰竭 （acute renal failure, ARF),概念： 指各种原因导致肾泌尿功能在短期内急剧降低，以致不能维持机体内环境稳定，从而导致水、电解质和酸碱平衡紊乱及代谢废物蓄积的综合征。,肾脏泌尿功能： （一）肾小球滤过 （二）肾小管重吸收 （三）肾小管分泌 （四）尿液排泄,一、病因与分类 (Causes and classifica
2、tion),(一) 肾前性急性肾功能衰竭 (Prerenal acute renal failure),有效循环血量,肾血管收缩,细胞外液大量丢失,出血: 如创伤、外科手术、产后出血等 皮肤丢失: 如烧伤、大量出汗等 胃肠道丢失: 如腹泻、呕吐等 肾脏丢失: 如过度利尿、糖尿病等,引起有效循环血量的因素：,心输出量减少,心力衰竭、心肌梗死、心律紊乱、心源性休克,血管床容量增加 严重感染、神经源性休克、败血症休克、过敏性休克,肾小球损伤,肾间质疾患,(二) 肾性急性肾功能衰竭 (Intrarenal acute renal failure),急性肾小管坏死,肾缺血和再灌注损伤,急性肾小管坏死的病
3、因,外源性肾中毒: 肾毒性药物、生物毒素、 有机溶剂、重金属 内源性肾中毒: 溶血、横纹肌溶解,肾中毒,(三) 肾后性急性肾功能衰竭 (Postrenal acute renal failure),见于从肾盂到尿道的尿路急性梗阻,二、发病机制 (Pathogenesis),肾小球因素(肾缺血、肾小球病变) 肾小管因素（肾小管阻塞、原尿反流） 肾细胞损伤及机制,（一）肾小球因素 1、肾缺血 是 ARF初期的主要发病机制，主要与以下因素有关： 肾灌注压降低 肾血管收缩 肾血管内皮细胞肿胀 肾血管内凝血,BP 80180 mmHg,BP80 mmHg,（1）.肾灌注压降低,（2）.肾血管收缩,交感肾
4、上腺髓质系统兴奋：儿茶酚胺 肾素血管紧张素系统激活：血管紧张素 激肽和前列腺素合成 内皮素合成,休克 创伤,肾缺血或肾中毒,（4）. 肾血管内凝血,RBC、血小板集聚,（3）.血管内皮细胞肿胀： 肾缺血 内皮细胞钠泵失灵；氧自由基损伤,GFR,肾血流减少,肾灌流压,肾血管收缩,血压,CA、RAS、 PGE2,肾缺血,2.肾小球疾病：滤过膜面积减少，GFR,(二)肾小管因素 1、肾小管阻塞 2、原尿反流,1、肾小管阻塞,肾小管坏死 基底膜断裂,2、原尿反流,尿液,肾小管细胞受损,肾小管基底膜剥脱,坏死细胞及碎片阻塞,肾小管阻塞及原尿反流示意图,在ARF初期和功能性肾衰，肾血管收缩使肾血流减少起重
5、要作用，但在持续期，也就是发展到肾小管坏死时，肾小管阻塞和尿液反流入肾间质就发挥了重要作用，因此 ，不同病因及肾衰的不同时期其发病的主导环节不尽相同。,（三）肾组织细胞损伤及其机制 1.受损细胞 肾小管细胞:坏死性损伤及凋亡性损伤 坏死性损伤: 小管破裂性损伤： 肾小管上皮细胞坏死脱落，基底膜破坏，肾小管各段均可受累，可见于肾中毒及肾持续性缺血。 肾毒性损伤：上皮细胞大片状坏死，基底膜完整，主要损伤近球小管，主要见于肾中毒。,小管破裂性损伤,肾毒性损伤,内皮细胞 内皮细胞受损时结构和功能异常如下： 内皮细胞肿胀，血管管腔变窄，血流阻力增加,肾血流减少； 内皮细胞受损激发血小板聚集与微血栓形成以
6、及毛细血管内凝血； 肾小球内皮细胞窗变小，减少超滤系数（Kf)； 内皮细胞释放舒缩血管因子不平衡。,内皮细胞,血流,正常,内皮细胞肿胀,血流减少,急性肾衰时,内皮细胞损伤 血小板聚集,系膜细胞 AT、ADH、庆大霉素、腺苷、硝酸铀 系膜细胞收缩 肾小球血 Kf 流阻力 GFR,2.细胞损伤机制： 细胞能量代谢异常 膜转运系统功能障碍、自由基增多、细胞内钙超载,ATP产生及Na+-K+-ATP酶活性 缺血、缺氧 ATP生成 Na+泵活性 肾中毒线粒体功能障碍 Ca2+泵活性 恶性循环 细胞内Ca2+ 膜通透性 细胞水肿 肌浆网摄钙 沉积于线粒体 钙超载 Ca2+泵外排Ca2+,自由基产生与清除
7、肾缺血 OFR生成 缺血后再灌注 OFR 肾毒物如氯化汞 缺血GSH、SOD OFR清除,.还原型谷胱甘肽（GSH） 清除自由基，保护细胞免受损伤作用； 细胞膜蛋白质的巯基与二硫化物比例失调，妨碍膜的功能； 磷脂酶可被激活。 .磷脂酶活性 细胞内Ca2+ GSH PLA2活性 分解膜磷脂 细胞骨 架结构解体 (5).细胞骨架结构的改变 (6).细胞凋亡的激活,三、发病经过及功能代谢变化 1.少尿期 (1)尿变化: 尿量： 少尿(400ml/d)或无尿(100ml/d) 尿成分： 尿比重固定在1.0101.020 尿钠含量高 血尿,蛋白尿,管型尿(滤过障碍,肾 小管受损),与肾小管损害有关,少尿
8、的发生机制 肾血流减少 肾小管阻塞 肾小管原尿返流,急性功能性肾衰竭和器质性肾衰竭的鉴别： 尿指标 功能性ARI 器质性ARI 尿比重 1.020 1.015 尿渗透压(mOsm/L) 700 250 尿钠含量(mmol/L) 20 40 尿/血肌酐比值 40：1 10：1 尿蛋白含量 阴性至微量 尿沉渣镜检 基本正常 透明、颗粒、 细胞管型、红 细胞、白细胞和 变性坏死上皮细胞 补液原则 充分扩容 量出而入，宁少勿多,(2)氮质血症 肾脏泌尿功能障碍，体内尿素、肌酐、尿酸等含氮的代谢产物在体内蓄积，血中非蛋白氮含量增加，称为氮质血症。 实质上是指血中尿素、尿酸和肌酐的增多。常用血尿素氮（BU
9、N)、血肌酐的水平作为氮质血症的指标。,ARF，尿少不能有效地排出蛋白质代谢产物 原始病因作用如创伤、烧伤，组织分解增加 血中非蛋白氮增高，严重时可引起呕吐、腹泻、甚至昏迷。 只要有30%功能肾单位存在，BUN就可维持在正常水平，另外，血中BUN还与外源性和内源性尿素负荷的大小有关（受蛋白质摄入量、感染、肾上腺皮质激素应用等因素的影响），所以BUN并非反映肾功能的灵敏指标。,(3)代谢性酸中毒,（4）水中毒,(5)高钾血症 少尿期最严重的并发症，少尿期一周内病人死亡的最主要原因 原因： 酸中毒; 钾排出减少; 组织损伤，细胞分解代谢增强，钾从细 胞内释出; 低血钠时，远曲小管钠钾交换减少. 输
10、入库存血或摄钾过多.,2.多尿期 标志：尿量400 ml/d多尿机制： a.肾血流量和肾小球滤过功能逐渐恢复； b. 浓缩功能尚未完全恢复； c. 渗透性利尿； d. 肾小管阻塞解除 e.肾脏代偿性排出体内多余水分 内环境紊乱可持续存在,后期因尿量明显增多，因而可伴有脱水、低钾、低钠等。,四、非少尿型急性肾功能衰竭 少尿型和非少尿型ARF可相互转化： 利尿、脱水 少尿型 非少尿型 漏诊、治疗不当时,3.恢复期 一般在发病后一个月左右进入恢复期，但肾功能完全恢复约需3-12月。,非少尿型急性肾功能不全特点: 无明显少尿 尿比重低、尿钠含量低 氮质血症 多无高钾血症,四、治疗原则 （一）. 原发病
11、的治疗 （二）. 少尿期的治疗 1、对症处理 （1）.严格控制水钠的摄入 “量出为入” （2).控制氮质血症 (3).控制代谢性酸中毒,(4).处理高钾血症 如血清钾超过6.5mmol/L，则迅速处理：静射高渗葡萄糖和胰岛素；静脉补碱以纠正酸中毒；静脉注射葡萄糖酸钙；口服钠型离子交换树脂并加服25%山梨醇导泻。 2、透析治疗 (5).预防和治疗并发感染 （三）.多尿期的治疗 初期仍需按少尿期原则处理；以后需注意水、电解质失调的监测，及时纠正水钠缺失和低钾血症。 （四）恢复期的治疗 加强营养，监测肾功能，避免使用肾毒性药物。,第二节 慢性肾功能衰竭 （chronic renal failure,
12、 CRF),概念： 各种疾病造成肾单位发生慢性、进行性破坏，以致残存的肾单位不能充分排出代谢废物和维持内环境恒定，代谢废物在体内潴留并出现水、电解质与酸碱平衡紊乱和肾内分泌功能障碍的综合症。,一、病因 （一）肾疾患:慢性肾小球肾炎占（二）肾血管疾患: （三）尿路慢性梗阻: （四）全身性疾病： 二、发病过程 代偿期、肾功能不全期、肾衰竭期和尿毒症期。,慢性肾功能不全的发展阶段 GFR 内生肌酐 氮质血症 临床表现 (ml/min) 清除率 肾脏贮 正常值的 肾排泄和调节功能正常 备能力 3060 30%以上 无 未出现任何症状， 丧失期 肾功能 25 25%30% 轻度或 可有酸中毒，肾浓缩功能
13、 不全期 中度 轻度损害（夜尿或多尿） 轻度贫血 肾衰竭 1015 20%25% 较重 等张尿，代酸明显，水、 期 钠潴留，低钙、高磷，严 重贫血，轻度的胃肠道症 状和精神神经症状 尿毒症 10 20% 严重 有全身性中毒症状，继发 期 性甲状旁腺功能亢进症， 明显水、电解质和酸碱平 衡紊乱,25 50 75 100,内生肌酐清除率占正常值的%,临 床 表 现,肾功能不全,肾功能衰竭,尿毒症,无症状期,三、发病机制 健存肾单位学说,病因,肾单位不断破坏,健存肾单位日益,肾功能代偿仍不全,肾功能衰竭,(二)肾小球过度滤过学说 健存肾单位过度代偿，负荷增加，血流量、滤过率增加 肥厚、硬化、纤维化
14、肾功能衰竭,GFR,血中某物质(P),(矫枉) 浓度正常,某因子(PTH),机体损害 (失衡),(促进排泄),(三)矫枉失衡（trade-off） 机体针对GFR降低、肾功能下降的适应过程中的新的失衡，这种失衡使机体的损伤进一步加重。,GFRP的排泄高血P、低血Ca2+ 刺激PTH分泌肾小管排P血P正常 失衡 GFRP的排泄也进一步PTH的分泌增多也不足以排泄过多的P血P、 Ca2+ 刺激PTH分泌继发性甲状旁腺功能亢进溶骨作用，骨P释放，但同时又引起了肾性骨营养不良、转移性钙化。,矫枉,(四)肾单位功能丧失的机制 、原发病的作用 、继发性进行性肾小球硬化 相关因素： 肾素血管紧张素系统（RA
15、S）激活 血管活性肽、调节细胞生长、炎症和细胞纤维化 Ang+AT1,细胞表型改变 上调各种生物活性物质的基因表达 激活一系列细胞的细胞内信号转导 级联,氧化应激：自由基生成增加。 失活，肾血管的内皮依赖性扩张受损 活性氧激活转录因子，诱导单核巨噬细胞浸润 蛋白尿：滤出形成管型阻塞肾小管；滤过的蛋白重吸收激活近曲小管上皮， 使炎症和血管活性基因表达上调。 (4)醛固酮： 醛固酮受体 转入细胞核，启动转录因子，调节基因表达。,四、功能代谢变化 尿的变化, 尿量的变化 夜尿, 多尿：尿量超过 原尿流速快： 渗透性利尿； 尿浓缩功能降低。, 少尿和无尿 肾单位极度减少, 尿渗透压变化 正常尿相对密度
16、：1.0021.035,早期肾浓缩能力减退而稀释功能正常低渗尿 （尿相对密度最高1.020）,晚期肾浓缩和稀释能力均丧失，产生等渗尿（尿相对密度固定于1.0081.012），尿渗透压为 266300mmol/L(正常为3601450mmol/L),尿液成分的改变 蛋白尿 + + + + 肾小球滤过膜的通透性增加； 肾小管上皮细胞受损，蛋白质重吸收减少。 血尿和脓尿,体液内环境的改变 氮质血症 由于GFR下降，含氮的代谢废物如尿素、肌酐、尿酸等这些NPN在体内蓄积. 血浆尿素氮（BUN） 影响因素：GFR；外源性或内源性氮负荷增加 血浆肌酐（Cr） 肌酐清除率 = 尿中肌酐浓度每分钟尿量 血浆肌
17、酐浓度 (3)血浆尿酸氮,酸中毒 原因： 肾小管上皮细胞泌H+ NaHCO3重吸收,GFR 固定酸排出 磷酸、硫酸蓄积 继发性PTH 时，近曲小管上皮细胞碳酸酐酶活 性 NaHCO3重吸收,电解质紊乱 钠代谢障碍 肾脏调节钠的能力下降 水摄入过多 水潴留 限制水摄入 脱水 钠摄入过多 钠水潴留 限制钠摄入 低钠血症, 钾代谢障碍 慢性肾衰的病人在较长时间内能够维持钾代谢的平衡，一般不发生高钾血症。 而CRF时尿中排钾量固定，和摄入量无关。如摄入量超过排泄速度则发生高钾血症，反之如进食减少或兼有腹泻则可出现低钾血症。, 钙磷代谢障碍血磷血钙 1）高血磷 2）低血钙 机制： 血磷升高 VitD羟化
18、障碍 毒性物质在体内潴留使小肠粘膜受损，钙 吸收减少 血磷升高从肠道排出时与钙结合成磷酸 钙，妨碍钙的吸收,其他病理生理变化 肾性高血压 机制：肾素血管紧张素系统的活性增强 钠水潴留 肾分泌的抗高血压物质（PGA2、PGE2） 减少,出血倾向 17%20% 由于血小板质的变化而非数量减少引起，如血小板粘附和聚集功能下降、血小板第三因子释放减少等。,肾性贫血 机制：EPO生成减少 CRF时潴留的毒性物质抑制RBC的生成 RBC破坏加速 肠道对铁的重吸收减少 毒性物质抑制血小板功能所致的出血,肾性骨营养不良 慢性肾功能不全时所表现的骨病。见于幼儿的肾性佝偻病、成人的骨软化、骨质疏松和骨硬化。,钙磷
19、代谢障碍及继发甲状旁腺功能亢进 VitD代谢障碍 酸中毒 a促进骨盐的溶解； b干扰1,25 (OH)2D3合成，抑制肠对钙磷的吸收,第三节 尿毒症(uremia) 一、定义：尿毒症是ARF和CRF发展到最严重的阶段，代谢终产物和内源性毒性物质在体内潴留，水、电解质和酸碱平衡发生紊乱以及某些内分泌功能失调，从而引起一系列自体中毒症状，称为尿毒症。,二、尿毒症毒素： 1、来源：正常代谢产物 外源性毒物,毒性物质代谢产生新毒物 正常生理活性物质浓度增高 2、分类：小分子毒素（尿素、胍类） 中分子毒素（细胞细菌的裂解产物） 大分子毒素（某些激素） 三、常见的尿毒症毒素： PTH、胍类化合物、尿素、多
20、胺等。,四、尿毒症功能代谢变化及机制 1.神经系统 主要表现 86% 毒素神经细胞变性坏死 水电解质酸碱平衡紊乱 肾性高血压引起脑血管痉挛 表现为： 尿毒症脑病 头痛、头昏、记忆力减退等，严重者可出现惊厥和昏迷。 周围神经病变 下肢为主，主要表现为下肢疼痛、灼痛和痛觉过敏，晚期可有膝反射和跟腱反射消失。,2.消化系统 最早出现、最突出的症状，主要表现为食欲减退、恶心、呕吐、口腔炎和口腔溃疡、消化道出血等。 主要机制：氮质血症 尿素弥散进入肠腔 产氨 氨刺激消化道粘膜，产生炎症和溃疡； 肾损伤 胃泌素灭活 加上PTH促进胃泌素的释放 胃泌素 刺激胃酸分泌 促进溃疡形成。,3.心血管系统 心血管系
21、统的并发症甚为常见，是尿毒症病人死亡的主要原因之一，主要包括： 肾性高血压 充血性心力衰竭：钠水潴留、毒性物质、水电解质紊乱。 尿毒症性心包炎 多出现于尿毒症的晚期，发生率高达18%51%,4.呼吸系统 尿毒症时因酸中毒可是呼吸深快，呼出的气体中有一种氨味。 严重患者可出现肺水肿、纤维蛋白性胸膜炎和肺钙化等病变。,5.免疫系统 以细胞免疫异常为主，免疫功能障碍，易伴严重感染。 6.皮肤变化 表现为面色苍白或黄褐色、尿素霜、皮肤瘙痒等。,五、慢性肾功能衰竭和尿毒症的 防治原则,总体上应强调早防早治的基本原则，加强早、中期慢性肾衰竭的治疗和预防措施，减少和防止慢性肾衰病人向尿毒症的发展。 1.治疗
22、原发病 2.防止加重肾负荷的因素 控制高血压； 纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱。 3.透析疗法 4.肾移植,典型病例,患者，女，35岁。患“肾小球肾炎”、反复浮肿20年，尿闭1天急诊入院。 患肾炎后反复眼睑浮肿。6年来排尿每天10余次，夜尿4-5次，2000ml/天。期间，BP19.3/13.3kPa，Hb40-70g/L，RBC1.3-1.761012/L。尿蛋白+，RBC、WBC、上皮细胞0-2/HP。3年来夜尿更明显，尿量约3000ml/天。全身骨痛并逐渐加重。近10天来尿少、浮肿加重，食欲锐减、恶心呕吐、腹痛。全身瘙痒、四肢麻木轻微抽搐。一天来尿闭，症状加重急诊入院。 T37、R20、P120、BP20/13kPa、RBC1.49 1012/L、Hb47g/L，WBC9.6 109/L，血磷1.9mmol/L，血钙1.3mmol/L。尿蛋白+，RBC10-15/Hp，WBC0-2/Hp，上皮0-2/Hp，颗粒管型2-3/LP。X线检查：双肺正常，心界略扩大，手骨质普遍性稀疏、骨质变薄。 该患者存在哪些病理生理变化，机理如何？,