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1、,晚期乳腺癌 内分泌治疗策略,江苏省肿瘤医院 冯继锋,乳癌 不再是一种疾病,HER2,Trastuzumab Lapatinib T-DM1 Pertuzumab MM111,TNBC,Platinum salts Anti-EGFR PARP inhibitors,Tamoxifen AI Estrogen degrading FGFR Cabozantinib MM121,HR +,PTEN loss,Anti-PI3K,PI3K mutant,Anti-PI3K AKT and MTOR,FGFR ampl,FGR inh,BRCA1,PARP inhib,BRCA2,Higgins S
2、ubmitted,Targeted Therapies for BC Subtypes,把乳腺癌作为一个慢性病对待,不同阶段 不同类型 不同策略,手 术,内分泌 治疗,化疗,HR +,TNeg,化 疗,Target Her-2 : Herceptin,新辅助,HER2+,辅助治疗,解救治疗,Target HR : TAM / AIs,复 发 转 移,尽管晚期乳腺癌的治疗已取得了一些重要进展，但中位总生存期仍然较短(仅2-3年) HER-2阳性乳腺癌因抗HER2药物的出现改善了生存期 TNBC的生存期几乎没有明显的改善 最常见的ER阳性乳腺癌自上世纪90年代初以来，总生存期没有突破,Cardos
3、o F, et al. The Breast 2012 in press.,转移性乳腺癌 (MBC)：概述,在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌 转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战 转移性乳腺癌中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年,Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. Jackisch C, presented at 2010 ESMO.,转移性乳腺癌的治疗目标,转移性乳腺癌是不可治愈的 治疗目标： 改善生存 延缓疾病进展 缓解症状 改善或维持生
4、活质量 作为慢性病治疗,Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.,所有乳腺癌患者必须化疗吗？,影响转移性乳腺癌治疗决策的因素,肿瘤激素受体状态、HER2状态 年龄、绝经状态、体能状态 疾病扩散的程度与部位 是否存在威胁生命的内脏侵犯？ 诊断或既往治疗的时间 对既往治疗的疗效 治疗的类型 患者意愿,Rugo H, presented in 2011.,转移性乳腺癌的治疗：平衡疗效与安全性是关键,Rugo H, presented in 2011.,2007 St Gallen全球专家共识 Luminal A型患者是内分泌治疗高
5、度敏感的人群,Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28.,指南推荐：内分泌治疗 是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选,Robertson教授指出： 只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2 由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2 化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2,1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.,
6、绝经后晚期乳腺癌现有的内分泌治疗的选择,SERMs=选择性雌激素受体调节剂；AI=芳香化酶抑制剂,激素受体阳性患者理想的药物治疗,阻断雌激素受体,无他莫昔芬及其他 SERMs的类雌激素样作用,Faslodex Product Monograph.,芙仕得抑制雌激素受体的活性，无类雌激素样激动作用 对大鼠的子宫营养作用及抗子宫营养作用,单用三苯氧胺增加子宫重量 三苯氧胺不完全阻断雌二醇的刺激作用,单用芙仕得不增加子宫重量(无激动作用) 芙仕得拮抗雌二醇的子宫营养作用，呈剂量依赖性，剂量越高，拮抗作用越大,1. Wakeling A, Bowler J.Endocrinology 1987; 11
7、2:R7R10. 2. Wakeling A et al. Cancer Res 1991; 51:38673873.,芙仕得具有明显的量效关系：雌激素受体,NS = 无统计学差异,Robertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:67396746.,芙仕得的三种给药方案 250mg、250mg负荷剂量与500mg,Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192.,氟维司群 浓度 (ng.mL-1 ),芙仕得每月250mg约3-6个月达稳态浓度,20,0,8,16,24,自首剂时间 (周),12,4,56,40,32,
8、24,16,8,0,48,达稳态浓度时间,预测值,观察值,芙仕得250mg/月的血药浓度曲线,Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.,芙仕得血药浓度曲线 250mg负荷剂量 vs. 250mg,Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.,芙仕得250mg负荷剂量：1个月内达到稳态血药浓度 芙仕得250mg剂量：达到稳态血药浓度需要约3-6个月,Robertson JFR, et al. EJC 2005; 41:346-356.,芙仕得血药浓度曲线 500mg vs. 250mg负荷剂量,芙仕得500m
9、g： 1个月内达到稳态血药浓度 芙仕得500mg的目的：进一步提高疗效,Fujiwara Y, et al. 2007 ASCO Abstract No:192.,芙仕得500mg的主要临床研究,FIRST研究 CONFIRM研究,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST研究：芙仕得500 vs AI 一线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌,主要终点 临床获益率 次要终点 客观缓解率 至进展时间 缓解持续时间 临床获益持续时间 安全性,探索性终点 后续治疗最佳疗效 血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局,激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治
10、疗的 随机 (1:1)、II期、 开放研究 (n=205),氟维司群 500 mg (500 mg i.m. 第0、14、28天 之后每28天治疗) n=102,阿那曲唑1 mg (1 mg p.o. 每日) n=103,进展,进展,随访,随访,FIRST研究：芙仕得500 vs AI 芙仕得500的临床获益率超过70%,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST研究：芙仕得500 vs AI 芙仕得500较AI 显著延长至肿瘤进展时间长达10个月,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS201
11、0.,FIRST研究：芙仕得500 vs AI 芙仕得500较AI显著延长TTF，达近5个月,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST研究：芙仕得500 vs AI 安全性小结,两组预设的不良事件发生率没有显著性差异 消化道障碍、关节障碍、热潮红、尿路感染、体重增加、子宫内膜发育异常、缺血性心血管事件、骨质疏松、血栓事件与阴道炎 严重不良事件 在14例患者中总共出现了22个严重不良事件 芙仕得组7例患者中出现12个严重不良事件 瑞宁得组7例患者中出现10个严重不良事件 在研究的随访期间，芙仕得500mg没有出现因严重不良事件导致的新
12、的安全性问题,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,对于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者的一线内分泌治疗 使用芙仕得500mg与AI相比可以： 显著延长TTP(23.4月vs13.1月，p=0.01)和TTF 安全性耐受性良好,FIRST研究小结,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,芙仕得500mg的主要临床研究,FIRST研究 CONFIRM研究,CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 二线治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌,Di Leo A, et al. J Clin On
13、col 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 基线患者人口学特征 (1),Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 基线患者人口学特征 (2),Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 芙仕得500显著延长PFS，降低进展风险20%,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CO
14、NFIRM研究：芙仕得500 vs 250 芙仕得500的缓解持续与临床获益持续时间长于250,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,25.1 vs 22.8,26.4 vs 22.3,CONFIRM研究：芙仕得500 vs 250 芙仕得500与250的不良事件发生率相近,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM研究小结,CONFIRM研究结论 与芙仕得250mg相比，芙仕得500mg显著提高PFS、OS，不增加毒性反应，从而改善获益-风险，具有临床意义,D
15、i Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,芙仕得在晚期乳腺癌内分泌治疗中的临床获益率,Steger GG, et al. Cancer Treat Rev 2005; 31:S10S16.,尽早使用，更多获益,内脏有转移的转移性乳腺癌患者， 芙仕得的疗效：一线 vs. 二线 vs. 二、三线,Howell A, et al. Breast Cancer Res Treat 2003; 82: 215222 Mauriac L, et al. Eur J Cancer 2003; 39:12281233. Cameron et al. AS
16、CO 2004. Bines et al. ASCO Breast 2007. AstraZeneca, Data on file,氟维司群,总结,内分泌治疗是激素敏感型乳腺癌的首选，芙仕得是获得NCCN指南推荐的晚期乳腺癌内分泌治疗的有效选择 FIRST研究中，芙仕得500mg一线治疗晚期乳腺癌，显著延长了TTP达10.3个月，安全性良好 CONFIRM研究中，芙仕得500mg治疗既往内分泌治疗失败的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者较芙仕得250mg显著延长了PFS及OS，同时没有出现任何因剂量增加导致的不良事件增加或新的安全性事件 氟维司群目在75个国家和地区上市，其中500mg已经在美国、欧盟、日本、香港等全球68个国家和地区获得批准。,谢 谢,