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1、奥施康定研究与实践进展及在癌痛规范化治疗中的作用 弋矶山医院肿瘤中心,INCB Report 2010,全球管控麻醉药品的可获得性报告： 确保医学和研究为目的之药物可获得性！,Availability of Internationally Controlled Drugs: Ensuring Adequate Access for Medical and Scientific Purposes,Consumption of Narcotic Drugs 2007-2009,DDD，Defined daily doses for statistical purposes per million
2、inhabitants per day 每百万居民每日统计学限定日剂量,OxyContin History Society and Culture,半合成阿片，1916年首次由德国研制成功，有记载的临床使用为1917年。 近年羟考酮的临床处方量快速增加，国际麻醉药品管理局2009年公布的数据显示： 1998年全球羟考酮的销量为11.5吨， 至2007年则迅速增至75.2吨， 美国消费量占全球总量82%，人均花费也居全球首位， 加拿大、丹麦、澳大利亚和挪威列居其后。,OxyContin History Society and Culture,From Morphine to Oxycodone,
3、从可获得性到可耐受性 从对症治疗到对因治疗 从阿片选择到受体选择,From Morphine to Oxycodone 从对症治疗到对因治疗,From Morphine to Oxycodone 从阿片选择到受体选择,阿片受体的分布,阿片受体在脑内分布广泛 而不均匀： 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室 及导水管周围灰质区域的受体密度 较高，与镇痛相关。,*Brigitte L Kieffer，Progress in Neurobiology，2002，66(5)：285,阿片受体的分布不仅仅局限于中枢，在 外周也有分布，而且中枢和外周的阿片受体 均能够介导镇痛作用。*,阿片与受体的结合效应,三种主要
4、阿片受体亚型及其效应器机制 以及阿片类与其他可能干扰阵痛的系统之间的相互作用,Dickenson，1991,与吗啡相比，羟考酮对受体作用更强,关于受体,传统认为受体激动也主要产生镇痛作用，但与受体激动后产生镇痛作用不同的是，受体激动后患者感觉舒畅和愉悦，而受体激动后患者会出现躁动难受。 最近上海生命科学研究院神经科学研究所通过大量研究揭开了受体的两个两个谜： 一是它潜藏在细胞内部。而此前一直认为它同阿片受体一样，也是分布于神经细胞的表面。 二是发现受体是柄“双刃剑“，既镇痛，又致痛，因为运载受体的囊泡内含有致痛物质。当它受到疼痛或致痛药物的刺激后，由细胞内部到细胞表面镇痛。然而它在镇痛的同时，
5、内部的致痛物质也随之而出。 这一发现，给临床麻醉和镇痛治疗提供了新的理论基础和用药新思路：在激活受体进行镇痛的同时，可用药物阻断受体，这样既可减少阿片类镇痛药用量，又可提高镇痛效果，同时又减少阿片类镇痛药的副作用。,受体在内脏痛中地位非常重要，尤其是在周围神经中缺乏受体的小鼠容易罹患肠道内炎症； 外周 受体激动剂显效而不引起中枢样的不良反应； 受体激动剂不会抑制肠道蠕动或引起便秘； 和激动剂在急性炎症时，对胃粘膜损伤几乎不起作用； 激动剂在慢性炎症时对胃粘膜的损伤有很好的保护作用，此特点激动剂却不具备； 受体在慢性内脏炎症时较受体更容易上调。,内脏痛与受体,蒂巴因,吗 啡,羟考酮（盐酸）,羟考
6、酮阿片受体纯激动剂,Mandema JW et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56.,奥施康定 是治疗带状疱疹后神经痛(PHN)的理想选择,Sindrup SH, Jensen TS. Pain 1999; 83: 389400.,NNT (一例50%疼痛缓解),安慰剂对照研究统计获得一例50%疼痛缓解所需的治疗人数(NNT),奥施康定起效迅速,1.Sunshine A,et al. J Clin Pharmacol 1996;36:595-603 2.Curtis GB, et al. Euro J Clin Pharmacol 1999;55:425-429,
7、服药后时间(小时),奥施康定10mg 奥施康定20mg 奥施康定40mg,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,100 10,奥施康定血药浓度(ng/mL),奥施康定持续强效,Sunshine A, et al. J Clin Pharmacol 1996;36:595-603,持续强效 12小时平稳止痛,强度（100mm VAS）,Watson CP et al.,Pain 2003；105：71-78.,奥施康定明显减低糖尿病性周围神经痛,奥施康定对内脏痛疗效优于吗啡,Ref: Staah et al. Pain 2006;123:28-36.,奥施康定 (盐酸羟考酮控
8、释片) 缓解中至重度慢性癌性 疼痛上市后临床研究的重要启示 2006年1824例临床研究报告,June 2011,奥施康定 可满足快速与持续镇痛的双重需要,近89.1%的患者首次用药起效时间在1小时之内,2006年1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究,Ref： 2006年奥施康定上市后临床研究,显著降低中重度疼痛患者的VAS评分,Ref： 2006年奥施康定上市后临床研究,治疗中重度癌痛总体有效率,第一周有效率75.1% 第二周以后有效率84，第八周有效率90%,总有效率=显效率+有效率,Ref： 2006年奥施康定上市后临床研究,结果显示：奥施康定有效缓解各种性质癌痛，尤其对于神经
9、病理性疼痛患者的疼痛缓解率较高，末次疗效有效率高达93.6%，高于总体人群的有效率（90.2%）,*混合痛为疼痛性质包括内脏痛、骨转移痛、神经痛和粘膜痛中的两种或两种以上性质的疼痛,奥施康定 有效缓解各种性质癌痛,2006年1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究,Ref： 2006年奥施康定上市后临床研究,生活质量评分变化,接受奥施康定治疗前后，生活质量评分显著提高， 特别是在治疗第一周,Ref： 2006年奥施康定上市后临床研究,患者不良反应发生率低,第8周时，主要不良反应为： 便秘（12.01%） 恶心（1.52%） 嗜睡（0.97%） 无力（0.65%） 呕吐（0.54%） 排尿
10、困难（0.54%） 随用药时间延长，不良反应发生率逐渐降低 第1周：43.9% 第8周：16.88%,*奥施康定片2006-2007PMS癌痛组统计报告.,与吗啡相比，奥施康定的有效成份盐酸 羟考酮与阿片受体亚型的作用更全面,Pain. 1997 Nov; 73(2): 151-7.,奥施康定比美施康定具有更稳 定的血药浓度。*,*Wasaburo K,Japanese J of Clinical Oncology，2004,34（10）：608-614.,*Hales ME,Clin H Pain,2001,15:179-183.,有研究表明，奥施康定滴定止 痛效果好，更适用于亚洲人。*,奥
11、施康定符合”规范化治疗”需要,规范化治疗示范病房,奥施康定符合癌痛治疗目标,关于中度疼痛界定和麻醉性镇痛药加量的讨论,1、 中度疼痛界定及药物选择 2、阿片类药物加量顾虑及对策,临床上如何确定中度疼痛? （2010年安徽临床专家座谈会发言整理）,1 用过非甾体类抗炎药无效的疼痛就是中度疼痛 2 病人诉说，影响睡眠的疼痛就是中度疼痛 3 病人向您诉说疼痛并要求使用镇痛药疼痛就是中度,麻醉性镇痛药加量的顾虑？ （2010年安徽临床专家座谈会发言整理）,担心再加量效果也不好？ 担心成瘾？ 担心副反应？ 没必要？应用其他方法？ 麻醉性镇痛药用量越少越好？ 考虑费用？,麻醉性镇痛药加量简单有效的选择,完
12、全阿片受体激动剂：量效成正比 规范应用阿片类药物成瘾性极少 阿片类药物副反应可防和可治 加量是镇痛简单有效的方法之一 口服麻醉性镇痛药是简单/经济/方便的方法。 其他方法可能有创，也不方便/不经济。 5 WHO是以一个国家（地区）的吗啡（羟可酮）用量作为衡量这个国家（地区）癌痛治疗状况的重要指标 6 合理用药综合费用并不高,奥施康定 (盐酸羟考酮控释片) 缓解中至重度慢性癌性 疼痛上市后临床研究的重要启示 2006年1824例临床研究报告,13%的病人需要80mg/日及以上剂量,1825例患者的平均日剂量为38.641.3mg（5mg499.3mg） 55.2% 30mg, 75.1% 40m
13、g, 86.8%60mg,June 2011,日剂量200mg的患者分析,平均日剂量 200mg 的患者用药分析发现： 注：一共有27例（1.5%）， 中度疼痛7例（1.0）； 重度疼痛20例（1.7） 该组患者入组前均正在用较高剂量的阿片类镇痛药 剂量滴定后1-3周内达到200mg以上日剂量，似无耐受迹象，这些病人中： 70%以上患者入组使用奥施康定的起始剂量为80-100mg， 30%起始剂量50-60mg,从小剂量开始，24-36小时剂量滴定一次,如有必要，每次剂量增加25-50%；不需增加给药次数,突发性疼痛发作时，如果使用即释羟考酮，则剂量为 奥施康定12小时 剂量的1/4-1/3,
14、每日使用即释药物控制突破性疼痛超过2次时, 需要增加奥施康定的每次剂量,Titrate,Increase,Manage,Elevate,奥施康定剂量滴定遵循的TIME原则：,如何应用奥施康定 治疗中至重度疼痛？,* 若经放化疗治疗，疼痛减轻，需要停用奥施康定，要按照：25-50%幅度逐渐减量到停用。,盐酸羟考酮控释片说明书 有大剂量应用的报道,【适应症】 用于缓解持续的中度到重度疼痛。 【用法用量】 首次服用阿片类药物或用弱阿片类药物不能控制其疼痛的中重度疼痛的患者，初始用药剂量一般为5mg，每12小时服用一次。继后，根据病情仔细滴定剂量，直至理想止痛。大多数患者的最高用药剂量为200mg/12h，少数患者可能需要更高的剂量。迄今，临床报道的个体用药最高剂量为520mg/12h。,奥施康定具有理想的阿片类止痛 药物的特征：,作用时间长； 药代动力学特征明确； 代谢产物无临床活性； 起效迅速，易于剂量滴定； 无“ 封顶效应”； 不良反应少等。,奥施康定全球销量第一的镇痛药物,2009年 全球销售34亿美金 所有镇痛药物排名第1位，所有处方药物排名第15位,虽然目前用于癌性疼痛治疗的首选药物仍 是吗啡，但羟考酮具有比吗啡更优越的临床 应用前景。 尤其是羟考酮控释制剂开发出来以后，羟 考酮有望成为吗啡的代用品。,谢谢！,