《物理药剂学-第10章.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《物理药剂学-第10章.ppt（62页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、*暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学1 第十章 药物与介质、辅料的相互作用 pH对药物的影响 阴、阳离子药物间的相互作用 药物的螯合作用 药物的络合作用 药物与环糊精类衍生物的包合作用 药物与蛋白质的结合作用 药物与天然辅料相互作用 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学2 学习要求 1、掌握配伍时pH值对药物性质的影响；体内pH值对 药物吸收的影响，以及非解离型药物质量分数的计算 ；阴、阳离子药物、辅料间相互作用的现象以及影响 因素。 2、掌握配位化合物、络合物、螯合物的定义及相互关 系；药物金属螯合物结构的特征与类型；药物金属螯 合物的稳定常数；影响螯合物稳定的因素及影响规律 。熟悉
2、药物金属螯合物的应用。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学3 学习要求 3、掌握药物分子络合物的种类及形成分子络合物的作 用力；传荷络合物的定义、组成、常见类型；电子受 体与电子供体的定义与种类；氢键络合物的组成及其 对药物作用的影响；络合反应的稳定常数。熟悉络合 物在制剂中的应用。 4、掌握包合物的定义，包合作用的性质，包合物的组 成，包合作用力；常见的包合材料的种类，环糊精及 其衍生物的结构特征，环糊精包合物的稳定常数；环 糊精及其衍生物包合物在药物制剂方面的应用。熟悉 环糊精包合作用的特点；包合作用增加难溶性药物溶 解度的特点。了解包合物的类型。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理
3、药剂学4 学习要求 5、掌握药物与蛋白质的结合作用；蛋白结合作用的平 衡常数；药物与蛋白质结合对药物作用的影响。 6、了解药物与磷脂、明胶、甲壳质等天然辅料间的相 互作用。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学5 辅料 药物 介质 单 一 药 物 复 方 药 物 体外介 质 体内介 质 天然 合成 药物间 相互作用 药物与介 质间相互 作用 药物与辅 料间相互 作用 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学6 1 药物受pH变化的影响 配伍时pH值对药物性质的影响 体内pH值对药物吸收的影响 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学7 一、配伍时pH值对药物性质的影响 介质pH值 制剂质量
4、不合格、副作用 刺激性 有效性 稳定性 溶解度 副作用 药效 降解 沉淀 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学8 eg. 1 红霉素适宜的pH6. 08. 0，当超出此范围时迅速 降效，因此不宜用pH值低的葡萄糖作溶媒1。 eg. 2 头孢菌素类用pH3的溶液配制时会析出结晶， 外观和抗菌活性也受影响，故应避免用酸性溶液配制2 。 1 许树梧. 临床用药精要. 北京:人民卫生出版社, 2001, 201. 2 华毛加. 注意掌握头孢菌素类抗生素临床配制和投药时间.青海医学院学报, 1999, 20(3):59. *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学9 二、体内pH值对药物吸收的影响 药
5、物 吸收产生药效 重吸收降低排泄 解离型 未解离型 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学10 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学11 2 阴、阳离子药物、辅料间的相互作用 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学12 阴、阳离子间 相互作用 药物间的配伍变化 沉淀 络合 相分离 离子强度 温度 pH *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学13 eg. 1 色氨酸钠与tetradecyl dimethyl ammonium bromide的配伍禁忌和相容范围研究。 eg. 2 邻氯青霉素钠与氯丙嗪、磷酸可待因、麻黄碱等 混合产生沉淀，5 h后抗菌效力降低20%，5 d后降低 99%。
6、 eg. 3 Irvin等研究认为：离子对的形成使电荷消失成为 中性物质，药物的物理性质改变，亲脂性增强，形成 离子对可促进带电药物的吸收。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学14 3 药物的螯合作用 药物金属螯合物结构的特征与类型 药物金属螯合物的稳定常数 影响螯合物稳定的因素 药物金属螯合物的应用 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学15 配位化合物（coordination compound）：简称配合 物，也叫错合物、络合物，为一类具有特征化学结 构的化合物，由中心原子或离子（统称中心原子） 和围绕它称为配位体（简称配体）的分子或离子， 完全或部分由配位键结合形成。 螯合物（
7、chelate）：是配合物的一种。由具有一个 或多个多齿配位体提供多对电子对与同一中心体（ 金属离子）通过形成螯合环的化学反应螯合作用 而得到的具有环状结构的配合物。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学16 药物的螯合作用：药物与金属原子或离子之间通过 相互作用，形成环状配位化合物，亦称金属螯合物 ，简称螯合物的作用。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学17 一、药物金属螯合物的结构特征与类型 药物金属螯合物的结构特征 螯合剂的结构类型 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学18 药物金属螯合物的结构特征 分子中都含有几个环，以五元环、六元环最稳定。 中心原子以过渡元素为主，它们
8、含有未充满的轨道 ，能容纳配体供给的电子对。 具有配合物的一般共性外，还有一些其他的特殊性 质，如特殊的颜色、难溶于水、易溶于有机溶剂、 通常比简单配合物稳定等。 许多金属离子生成螯合物后，使其性质上的差异更 显著，因而使螯合物在金属元素的分析、分离、提 取等方面等到广泛应用。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学19 螯合剂的结构类型（按配位原子的种类） 氮氧 氮和氧硫 有机胺类： 乙二胺 丙二胺 多乙烯胺 含氮杂环： 吡啶、喹啉类 衍生物 多元酸 多元醇 羟基羧酸 氨基酸 邻氨基酚 8-羟基喹啉 偶氮类 SS SO SN *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学20 螯合作用的应用 金
9、属离子的掩蔽 金属离子的沉淀 金属离子的萃取 金属离子的分离 药物分析 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学21 二、药物金属螯合物的稳定常数 金属离子M与单齿配体A反应生成非螯合的配合物： M+nA MAn 金属离子M与二齿配体DA反应生成螯合的配合物： M+n/2（DA） M（DA）n/2 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学22 三、影响螯合物稳定的因素 螯环大小和数量 螯环的大小与螯合剂的 结构直接相关。 五元或六元螯环稳定。 螯环数目越多，螯合物 越稳定。叶绿素、血红 素 金属离子的结构 离子的电场强度大，形 成的螯合物稳定。 金属离子的极化作用对 螯合物的稳定性也有较 显著
10、的影响。 空间位阻效应 配位原子附近最好不存在 空间位置上阻碍与中心离 子配位的其他基团。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学23 四、药物金属螯合物的应用 解毒剂：生成可溶性金属 螯合物由肾排出。 细菌和霉菌的抗菌剂：8- 羟基喹啉与Fe3+形成的螯 合物 抗结核作用：对氨基水杨 酸的金属配合物与螯合物 药物金属螯合物 延缓或阻止金属离子对药 物的催化降解和变色。 减慢或降低药物吸收 造成配伍禁忌，导致药效 下降或变色。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学24 4 药物的络合作用 药物传荷络合物的形成与类型 药物氢键络合物 络合反应的稳定常数 络合物在制剂中的应用 *暨南大学药学
11、院药剂学教研室-物理药剂学25 药物分子络合物主要靠分子间力、氢键及电荷转移 等分子间的相互作用而形成。 种类： 传荷络合物 氢键络合物 特点： 键能较小，属于弱键型的络合物 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学26 一、药物传荷络合物的形成与类型 传荷络合物（charge transfer complex, CTC）：在 电荷转移体系中，电性差别较大的两个分子间，多 电子的分子向缺电子的分子转移电子（或迁移负电 荷），这两个分子之间产生电荷迁移力，因而结合 成分子络合物，称。 络合物形成时有电子供体和电子受体。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学27 电子供体 电子供体（elect
12、ron donor）：具有结合力较弱的 电子，而且具有较高能量轨道的分子或离子、自由 基。 电离能低，可以作还原剂。 种类： 具有孤对电子的n-供体：R-NH2，R-I 含有不饱和键的-供体：C6H5-CH=CH2 容易受化学环环境影响而发发生极化的-供体：R-F 具有还还原性的自由基供体R-供体：Na，H *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学28 电子受体 电子受体（electron acceptor）：具有较高电子亲 和能的分子或离子、自由基。 可以作氧化剂。 种类： 具有低位空轨道的n-受体：BF3 缺乏电电子的苯衍生的和与电电子结结合很牢的不饱饱 和化合物为为-受体：苦味酸 卤卤素
13、分子、卤卤代烃烃以及具有正性碳原子的化合物 为为-受体：I2，CHCl3 具有氧化性的自由基受体Q-受体：I，O *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学29 传荷络合物的类型 醌氢醌型络合物：卡他林 苦味酸型络合物 卤素分子型络合物：PVP-I2 三类常见的杂环化合物的传荷络合物 吩噻嗪 类络合物：如氯丙嗪型络合物 咯嗪类络合物：如核黄素型络合物 黄嘌呤类络合物：如咖啡因型络合物 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学30 二、药物氢键络合物 氢键是分子中原子或基团间相互作用的一种特殊的 分子间力，具有方向性与饱和性。 在药物与辅料，机体、组织等作用中普遍存在。 络合物形成时有质子供体和质
14、子受体。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学31 二、药物氢键络合物 生物体系中的氢键络合物：蛋白质三维结构维持稳 定的作用力。 氢键络合物与药物作用： 增强药效 增加药物与受体络合物的稳定性：局麻药 稳定性随生成氢键的数目增多而增大。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学32 三、络合反应的稳定常数 药物分子A与络合剂B反应生成络合物： mA + nB AmBn C0 a b 0 Ct a-mx b-nx x Km:n *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学33 四、络合物在制剂中的应用 增加药物的稳定性： 少量咖啡因苯佐卡因在水溶 液中的稳定性。（传荷） 吡唑酮类物质抑制核黄素
15、光照 分解。（传荷与氢键） 菸酰胺、咖啡因、吡多辛等可 防止氯丙嗪的光照分解。（传 荷） 络合物在制剂中 的应用 改变药物的溶解度： 加入络作剂，生成可溶性络合 物，可增大药物的溶解度。 加入络合剂，生成难溶性或不 溶性络合物。 助溶 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学34 生成可溶性络合物生成难溶性或不溶性络合物 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学35 5 药物与环糊精类衍生物的包合作用 药物与环环糊精及其衍生物的包合作用 环环糊精及其衍生物包合作用在药药物制剂剂方面的应应 用 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学36 一、药物与环环糊精及其衍生物的包合作用 包合物概述 包合
16、材料 包合作用的稳定常数 包合作用提高药物稳定性的判断 包合作用的特点 包合作用增加难溶性药物溶解度的特点 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学37 包合物概述 包合物（Inclusion compound）：一种分子被 包藏在另一种分子空穴结构内所形成的具有独 特形式的复合物。 包合作用的性质：不以化学键结合为特征，包 合过程是物理过程，不是化学过程，属于一种 非键型络合物。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学38 包合物的组成： 主分子 (host molecule)：具有包合作用的外层 分子称。 客分子 (guest molecule或enclosed molecule)： 被
17、包合到主分子空间中的小分子物质，称。 包合作用力： 范德华力 氢键 疏水键 电荷迁移力 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学39 包合物的类型 （按主分子形成空穴的几何形状分类） 管状包合物 层状包合物 笼状包合物 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学40 包合材料环糊精（Cyclodextrin, CD） 常见的环糊精：-CD (6 Glu)、-CD (7 Glu)、 -CD (8 Glu) 本品对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相 当稳定。 淀粉 酶解环合 环状低聚糖化合物 6-12个D-Glu -1, 4糖苷键 CD 水溶性非还原性 白色结晶性粉末 手性疏水管腔 亲水性表面 *暨
18、南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学41 分子构型较特殊： 上窄下宽中空的环筒状 伯羟基(6-OH)环筒窄 边处 仲羟基(2-、3-OH) 宽 边处 环筒外面(孔穴开口处) 亲水性表面 环筒内部具有一定尺 寸的手性疏水管腔 可依据空腔大小进行分 子识别 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学42 项 目-CD-CD-CD 葡萄糖单体数678 分子量97311351297 分子空洞内径0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm 空洞深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm 空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm 25D(H2O)+150.5+162.5+
19、177.4 溶解度(g/L,25)14518.5232 结晶性状(水)针状棱柱状棱柱状 各种环糊精的一般性质 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学43 包合材料环糊精衍生物 甲基 羟丙基 羟乙基 乙基 + -CD 羟基烷基化 -CD衍生物 -CD 7个伯-OH、14个仲-OH 分子内/间氢键 水分子的水化 水溶性 理化性质(水溶性)显 著改变()糖基 羟基羟烷基化 分枝化 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学44 包合作用的稳定常数 药物分子D与包合材料CD反应生成包合物： D + CD DCD Kc Kc越大，包合效率越高，形成的包合物越稳定 。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药
20、剂学45 包合作用提高药物稳定性的判断 药物分子D与包合材料CD反应生成包合物： D + CD DCD Kc k0 kc P(降解产物) P(降解产物) Kc越大，形成的包合物越稳定，形成的包合物越多 。 k0/kc越大，CD对药物稳定作用越强。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学46 包合作用的特点 包合物的稳定性与环糊精-药物分子间的几何排 列适应状况有关。 药物与包合材料之间的相互作用常为多种作用 力的协同作用。 水分子对包合作用和包合物结晶的稳定性有重 要意义。 疏水性药物易被包合；非解离型药物易被包合 。 自身缔合的药物分子先发生解离再以单分子被 包合。 *暨南大学药学院药剂学
21、教研室-物理药剂学47 包合作用的特点 包合物的组成摩尔比多为1:1（D:CD），但对 于体积大的药物分子情况比较复杂，会大于1:1 。 固体包合物很少受外界影响；溶液中包合物存 在包合平衡，所加入的其他药物分子、附加剂 或有机溶剂，可对目标药物的包合产生竞争作 用。 CD的孔穴结构具手性，对光学活性体显示立体 选择性的包合作用，可用于手性拆分。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学48 包合作用增加溶解度的特点 当与亲水性CD及其衍生物形成包合物时，药物在 水中溶解度越低，药物包合物的溶解度增加越多。 对甲基化-CD、-CD衍生物来说说，甲基化程度越 低，对药对药 物增溶作用越强。 对对
22、离子型CD衍生物来说说，由于荷电电基团团通过过空间间 架桥远桥远 离CD分子空腔，此种CD衍生物对药对药 物的增 溶作用较较强。且带带相反电电荷的药药物分子增溶作用加 强，带带同种电电荷的药药物分子增溶作用降低。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学49 包合作用增加溶解度的特点 可离子化的药物分子与CD形成包合物的稳定性与 药物状态有关，以分子形式形成的包合物比以离子 形式形成的包合物稳定。 CD衍生物对离子型药物的增溶作用受pH影响。 加入聚合物PVP等可提高药物-CD包合物的稳定常 数和增溶作用；加入羟基酸可提高CD对药物增溶 作用。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学50 溶
23、解度增大(前列腺素E2注射用粉末) 稳定性提高，刺激性与毒副作用降低(维A酸- 环环糊精包合物) 液体药物粉末化，可防止挥发性成分挥发(陈皮 挥发油) 降低药物毒副作用（氯丙嗪溶血反应） 二、环糊精及其衍生物包合物在药物制 剂方面的应用 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学51 掩盖药物的不良气味或味道(盐酸雷尼替丁) 调节释放速率(硝酸异山梨醇酯-二甲基环环糊精 包合物片缓释缓释 ) 提高生物利用度(诺氟沙星环环糊精包合物胶囊) 二、环糊精及其衍生物包合物在药物制 剂方面的应用 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学52 6 药物与蛋白质的结合作用 药物与蛋白质的结合 药物与蛋白质结合
24、过程 药物与蛋白质结合对药物作用的影响 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学53 一、药物与蛋白质的结合 游离药物蛋白质 药物蛋白结合物 产生药效 无药效 白蛋白 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学54 二、药物与蛋白质结合过程蛋白结合作 用的平衡常数 药物分子D与包合材料CD反应生成包合物： D + Pr DPr KP KP越大，蛋白结合率越高。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学55 影响药物吸收 影响药物药理作用、药效作用 影响药物转运 三、药物与蛋白质结合对药物作用的影响 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学56 7 药物与天然辅料的相互作用 药物与磷脂的相互作用
25、药物与明胶的相互作用 药物与甲壳质的相互作用 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学57 思考题 1、简述配伍时pH值对药物性质的影响。 2、简述体内pH值对药物吸收的影响。 3、如何计算弱酸、弱碱性药物的非解离型药物质量分 数？ 4、阴、阳离子药物、辅料间相互作用有哪些现象，其 影响因素主要有哪些？ 5、请简述配位化合物、络合物、螯合物的定义及相互 关系。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学58 思考题 6、试述药物金属螯合物结构的特征与类型。 7、请写出药物金属螯合物的稳定常数的公式，及其与 螯合反应Gibbs自由能、焓、熵之间的关系式。 8、试述影响螯合物稳定的因素及影响规律。
26、9、试述药物金属螯合物在医药领域的应用。 10、常见的药物分子络合物有哪几种，形成分子络合 物的作用力主要有哪些？ 11、请写出传荷络合物的定义、组成、常见类型。 12、简述电子受体与电子供体的定义与种类。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学59 思考题 13、简述氢键络合物的组成及其对药物作用的影响。 14、请写出络合反应的稳定常数的公式，及其与螯合 反应Gibbs自由能、焓、熵之间的关系式。 15、简述络合物在制剂中的应用。 16、简述包合物的定义与组成，包合作用的性质与包 合作用力。 17、常见的包合材料有哪些？试述环糊精及其衍生物 的结构特征。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理
27、药剂学60 思考题 18、请写出包合作用的稳定常数的公式，及其与螯合 反应Gibbs自由能、焓、熵之间的关系式。 19、根据什么参数可以对包合作用提高药物稳定性进 行判断？如何判断？ 20、试述环糊精及其衍生物包合物在药物制剂方面的 应用。 21、简述包合物的类型，包合作用的特点，以及包合 作用增加溶解度的特点。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学61 思考题 22、试述药物与蛋白质的结合作用，蛋白结合作用的 平衡常数的计算公式，以及药物与蛋白质结合对药物 作用的影响。 23、试述药物与磷脂、明胶、甲壳质等天然辅料间的 相互作用。 *暨南大学药学院药剂学教研室-物理药剂学62 2010-09