帕金森病运动波动症和异动症的治疗(循证分析).ppt

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1、2006美国神经病学学会（AAN）最新帕金森病治疗指南： 帕金森病运动波动症和异动症的治疗（循证分析） 美国神经病学学会(AAN)质量标准分组委员会(QSS) R R. . PahwaPahwa, et al. , et al. NeurologyNeurology. 2006;66:983-995. 2006;66:983-995 帕金森病运动波动症和异动症治疗的循证分析 l 背景 l 目的 l 方法 l 结果 药物/手术治疗的疗效及不良发应的循证分析 结论 建议 l 帕金森病多巴胺能治疗早期有效，长期治疗大多数患者 会出现运动波动和异动症等并发症，这些运动并发症可 损害患者生活质量，引起明

2、显的残疾 l 目前存在以下问题： 背 景 哪些药物减少“关”期时间？ 减少“关”期时间的药物疗效比较如何？ 哪些药物减少异动症？ 丘脑底核（STN）、苍白球内侧部（GPi）、丘脑腹中间核（VIM）的 脑深部电刺激（） 是否减少“关”期时间、异动症、抗帕金 森病药物用量及改善运动功能？ DBS术后预后良好的预测因素是什么？ 目 的 对伴有左旋多巴诱导的运动波动和异动症 的帕金森病患者药物治疗和外科治疗的循 证治疗建议 方 法 l 包括运动异常专家、神经病学专家在内的美国神 经病学会（AAN）质量标准小组（QSS）委员会10 名成员评估检索到的文献 l 文献来源于1965-2004年期间MEDLI

3、NE、EMBASE、 Ovid数据库 文献检索 药物治疗 l 针对问题，使用以下关键词检索： 帕金森病、异动症、运动波动、双盲试验、随机试验、安慰剂对照试 验、临床试验、药物治疗、人类研究、腺苷A2A拮抗剂、金刚烷胺、阿 扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、控释左旋多巴、恩他卡朋、培高利特、 普拉克索、雷沙吉兰、罗匹尼罗、司来吉兰、托卡朋、氯氮平、罗替戈汀 l 随机对照试验要求： - 运动波动或异动症患者，样本量20例，试验时间持续3个月以上 - 对于某种药物，如果没有满足3个月标准的相关试验，则入选较短时间的 试验，但研究级别会降低 l 共检索730篇文献，其中26篇满足要求 文献检索 手术治疗 l

4、针对问题，使用以下关键词检索： 脑深部电刺激和帕金森病、DBS和帕金森病、丘脑底刺激和帕金森病、 苍白球刺激和帕金森病、丘脑刺激和帕金森病 l 随机对照试验要求： - 术后运动波动或异动症患者，样本量20例，术后随访时间 6个月 l 共检索458篇文献，其中20篇满足要求 - 13篇丘脑底刺激 - 1篇丘脑底和苍白球刺激 - 2篇苍白球刺激 - 4篇丘脑刺激 哪些药物减少“关”期时间？ 药物治疗 疗效及不良反应的循证分析 纳入循证分析的药物种类 l 多巴胺受体激动剂 l MAO-B抑制剂 l COMT抑制剂 l 控释卡比多巴/左旋多巴 多巴胺受体激动剂疗效 药物研究 级别 样本量 （治疗组/

5、安慰剂组） 试验时间 （周） 治疗组 “关”期时间减少程度 安慰剂组 “关”期时间减少程度 培高利特I189/1872432%(1.8h)*4%(0.2h) 普拉克索I181/1793231%*7% II79/834015%(2.5h)*3% 罗平尼咯II23/231223%*4% II95/542311.7%*5% 阿扑吗啡II20/9434%(2.0h)*0 溴隐亭II84/83408%3% 卡麦角林III19/182440%(2.0h)*18%(0.7h) III17/102459%(3.3h)*NS * P0.05 多巴胺受体激动剂不良反应 不良反应 发生率（%） 恶心 症状性体位性低

6、血压 眩晕 嗜睡 幻觉 足部水肿 意识错乱 18-36% 5-48%（卡麦角林、普拉克索最高） 11-37% 10-35%（阿扑吗啡最高） 10-19% 卡麦角林8% 阿扑吗啡10% 普拉克索14% 卡麦角林16% l 多巴胺受体激动剂各药物相关不良反应相似 l 个别病例报告培高利特可致心脏瓣膜纤维化 MAO-B抑制剂疗效 药物研究 级别 样本量 （治疗组/ 安慰剂组） 试验时间 （周） 治疗组 “关”期时间减少程度 安慰剂组 “关”期时间减少程度 司来吉兰III50/466NRNR 司来吉兰 口腔崩解片 II94/461232%(2.2h)*9%(0.6h) 雷沙吉兰 （0.5mg） I16

7、4/1592623%(1.4h)*15%(0.9h) 雷沙吉兰 （1.0mg） I149/1592629%(1.8h)*15%(0.9h) 雷沙吉兰I231/2291821%(1.2h)*7%(0.4h) * P0.05 MAO-B抑制剂不良反应 不良反应发生率（%） 司来吉兰 司来吉兰口腔崩解片 雷沙吉兰 恶心 呕吐 症状性体位性低血压 眩晕 幻觉 足部水肿 意识错乱 抑郁 睡眠障碍 食欲缺乏 体重减轻 平衡困难 黑色素瘤 20% 3% 3.7-6.7% 12% 6% 2% 3% 6% 4% 2% 2% 6% 3% 3% 1.8-5.4% 2.4-9.4% 3.4-5.5% 0.6% COM

8、T抑制剂疗效 药物研究 级别 样本量 （治疗组/ 安慰剂组） 试验时间 （周） 治疗组 “关”期时间减少程度 安慰剂组 “关”期时间减少程度 托卡朋 (100mg tid) II69/661232%(2.3h)20%(1.4h) 托卡朋 (200mg tid) II67/661248%(3.2h)*20%(1.4h) 托卡朋 (100mg tid) II60/581231.5%*11% 托卡朋 (200mg tid) II59/581226.2%11% 恩他卡朋 I103/10224NRNR I227/2291821%(1.2h)*7(0.4h) II197/1042425.8%(1.6h)1

9、3.4%(0.9h) II85/862423.6%*(1.3h)1.9%(0.1h) II99/63120.9h0.4h * P0.05 I级RCT研究：恩他卡朋显著增加PD患者“开”期时间 l 与安慰剂相比，恩他卡朋组每日平均“开”期时间增加5%，P=0.003 Parkinson Study Group. Ann Neurol 1997;42:747-55 I级RCT(LARGO)研究：恩他卡朋显著减少PD患者“关”期时间 l 与安慰剂相比，恩他卡朋组每日平均“关”期时间减少1.2h，P0.001 O Rascol, et al. Lancet 2005;365:947-54 I级RCT(

10、LARGO)研究：恩他卡朋显著改善PD患者运动功能 UPDRS（Unified Parkinson Disease Rating Scale）帕金森病综合评分量表 O Rascol, et al. Lancet 2005;365:947-54 I级RCT(LARGO)研究：恩他卡朋显著改善PD患者日常生活能力 UPDRS（Unified Parkinson Disease Rating Scale）帕金森病综合评分量表 O Rascol, et al. Lancet 2005;365:947-54 其他II 级RCT研究：恩他卡朋显著减少PD患者“关”期时间 1 Poewe WH, et al

11、. Acta Neurol Scand 2002;105:245-55 2 Rinne Uk, et al. Neurology 1998;51:1309-14 3 Fenelon G, et al. J Neural Transm 2003;110:239-51 Poewe WH等1 Rinne UK等2 Fenelon G等3 每天关期较基线减少时间 *P0.05 * * COMT抑制剂不良反应 不良反应发生率（%） 托卡朋 恩他卡朋 腹泻 恶心 嗜睡 幻觉 症状性体位性低血压 20-34% 8-20% 28-50% 10-20% 16-32% 4% 24% 4-9% 24% l 个别病例

12、报告托卡朋可致肝毒性 控释卡比多巴/左旋多巴 药物研究 级别 样本量 （治疗组/ 安慰剂组） 试验时间 （周） 治疗组 “关”期时间减少程度 卡比多巴/左旋多巴 CR/IR III2016NS 卡比多巴/左旋多巴 CR/IR III2124NS 卡比多巴/左旋多巴 CR/IR III2816NS 卡比多巴/左旋多巴 CR/IR III2416NS 交叉研究（卡比多巴/左旋多巴CR vs 卡比多巴/左旋多巴IR） 结 论 研究 级别 恩他 卡朋 雷沙 吉兰 培高 利特 普拉 克索 罗平 尼咯 托卡朋阿扑 吗啡 卡麦 角林 司来 吉兰 控释 卡比多巴/ 左旋多巴 溴隐亭 I22110000000

13、II30012210101 III00000002140 证据 级别 AABB* BB*CCCCC 结论有效减少“关 ”期时间 减少“关”期时间 很可能是有效的 减少“关”期时间 可能是有效的 不减少“关”期时间 * 托卡朋（肝毒性）和培高利特（心脏瓣膜纤维化）需谨慎使用，使用时应监测 建 议 对伴运动波动症的帕金森病患者，AAN推荐： l 恩他卡朋和雷沙吉兰应作为减少“关”期时间的药物（A级证据） l 培高利特、普拉克索、罗平尼咯、托卡朋可作为减少“关”期时间 的 备选药物（B级证据） l 阿扑吗啡、卡麦角林、司来吉兰可考虑作为减少“关”期时间的备 选 药物（C级证据） l 控释卡比多巴/左

14、旋多巴不作为减少“关”期时间的药物（C级证据 ） 减少“关”期时间的药物疗效比较如何？ 药物治疗 疗效及不良反应的循证分析 抗PD药物减少“关”期时间疗效比较 药物研究级别结果 雷沙吉兰(1mg/d) vs 恩他卡朋(每剂左旋多巴200mg) I 减少“关”期时间NS 普拉克索(3.4mg/d) vs 溴隐亭(22.6mg/d) II减少“关”期时间NS 卡麦角林(3.2mg/d) vs 溴隐亭(22.1mg/d) II减少“关”期时间NS 罗平尼咯(10mg/d) vs 溴隐亭(18mg/d) II减少“关”期时间 罗平尼咯17.7% 溴隐亭4.8% 托卡朋(100mg/d) vs 恩他卡朋

15、(每剂左旋多巴200mg) II增加“开”期时间NS 托卡朋(100-200mg/d) vs 培高利特(2.2mg/d) III减少“关”期时间NS 结 论 6项研究（个I级研究、个II级研究、1个III级研究） 比较了抗帕金森病药减少“关”期时间的疗效 l 雷沙吉兰与恩他卡朋相当 l 溴隐亭与普拉克索相当 l 托卡朋与培高利特相当 l 卡麦角林与溴隐亭相当 l 托卡朋与恩他卡朋相当 l 罗平尼咯可能优于溴隐亭 建 议 l 在减少“关”期时间方面，罗平尼咯可能优 于 溴隐亭（C级证据） l 此外，没有充分的证据显示一种药物优于另 一种药物（U级证据） 哪些药物减少异动症？ 药物治疗 疗效及不良

16、反应的循证分析 减少异动症的药物疗效 药物研究 级别 样本量试验时间 （周） 结果 金刚烷胺(100mg,bid) vs 安慰剂 II 243治疗组异动症评分降低25% 治疗组最大异动症评分降低17% 氯氮平(39.4mg/d) vs 安慰剂 III5010治疗组每日异动症减少1.7h 安慰剂组每日异动症减少0.7h 其他药物的研究，包括右美沙芬、咪唑克生、美金刚、奈比隆、喹硫平、瑞马西胺、 利鲁唑、沙拉左坦、他伦帕奈、bupidine、istradefylline不符合入选标准 结 论 研究级别金刚烷胺氯氮平 I00 II10 III01 证据级别CU 结论减少异动症可能是有效的减少异动症的

17、 支持/不支持证据不足 建 议 l 金刚烷胺可以考虑作为减少帕金森病异动症的治疗药物 （C级证据） l 氯氮平减少异动症的支持/不支持证据不足 （U级证据） 氯氮平潜在的毒性包括：粒细胞缺乏 、癫痫发作、心肌炎、 体位性低血压，使用时需监测白细胞数量 丘脑底核（STN）、苍白球内侧部（GPi）、丘脑 腹中间核（VIM）的脑深部电刺激（）是 否减少“关”期时间、异动症、抗帕金森病药物 用量及改善运动功能？ 手术治疗 疗效及不良反应的循证分析 部位研究 级别 样本量PD时间 （周） 随访 时间 基线 UPDRS* 随访 UPDRS 异动症/”关”期时间 改善情况 药物减少 情况 B-STNIII9

18、6NA6个月56%52%Rush 异动症 58% 日记：异动症减少23-7% “关”期时间减少49-19% 37% B-STNIII26151年54%64% (1y) UPDRS (#32) 异动症86% UPDRS (#39) ”关”期时间83% 20% B-STNIII33 19 121年 2年 40% (1y) 37% (2y) 32% (1y) 28 (2y) 日记：异动症减少 18-4% (1y) 19-11% (2y) “关”期时间减少 44-20%(1y) 43-17% (2y) 54% (1y) 57% (2y) B-STNIII20126个月59%49%UPDRS (#32)

19、 异动症50% UPDRS (#33) 异动症100% 33% 丘脑底核（STN）电刺激疗效 * 基线药物关期 vs 药物开期的改善% 随访期药物关期/刺激开期 vs 基线药物关期的改善% B-STN=双侧STN 部位研究 级别 样本量PD时间 （周） 随访 时间 基线 UPDRS* 随访 UPDRS 异动症/”关”期时间 改善情况 药物减少 情况 B-STNIV41166个月71%65%波动持续时间87% 异动症持续时间69% UPDRS IV78% 68% B-STNIV25132年55%48% (1y) 41% (2.5y) 异动症评估量表： 48% (1y) 50% (2.5y) UP

20、DRS (#33) ： 83% (1y) 82% (2.5y) UPDRS (#32) ： 58% (1y) 80% (2.5y) 38% (1y) 36% (2.5y) B-STNIV22 9 151年 2年 51%(1y) 51%(2y) 63%(1y) 48%(2y) 异动症明显降低32 % (1, 2y) B-STNIV38136个月 1年 43%44% (6m) 48% (1y) “关”期时间减少35% 异动症72%（6m，1y） 53% B-STNIV23 14 NA 6个月 1年 NA53% (6m) 61% (1y) 异动症 77% (6m) 60% (1y) “关”期时间71

21、% 56% (6m) 53% (1y) * 基线药物关期 vs 药物开期的改善% 随访期药物关期/刺激开期 vs 基线药物关期的改善% B-STN=双侧STN 部位研究 级别 样本量PD时间 （周） 随访 时间 基线 UPDRS* 随访 UPDRS 异动症/”关”期时间 改善情况 药物减少 情况 B-STNIV48152年57.7%51% (6m) 57% (1, 2y) UPDRS (#32) 77% (6m) 83% (1y) 73% (2y) UPDRS (#33) 92% (6m, 1y, 2y) 49% (6m) 42% (1y) 68%(2y) B-STNIV42155年74.3%

22、66% (1y) 59% (3y) 54% (5y) UPDRS (#32) 异动症71% (1, 3, 5y) UPDRS (#33) 63% (1y) 68% (3y) 50% (5y) 59% (1y) 63% (3y) 63% (5y) B-STNIV25141年59.4%50%UPDRS (#32) 异动症80% UPDRS (#33)异动症86% UPDRS (#33) “关”期时间 95% 66% B-STNIV241430个 月 65%38% UPDRS (#39) 16% 异动症69% (1y) 71% (30m) 波动 52% (1y) 50% (30m) 39% (1y)

23、 30% (30m) B-STNIV20NA 4年56%43% NA47% (4y) * 基线药物关期 vs 药物开期的改善% 随访期药物关期/刺激开期 vs 基线药物关期的改善% B-STN=双侧STN 苍白球内侧部（GPi）电刺激疗效 部位研究 级别 样本量PD时间 （周） 随访 时间 基线 UPDRS* 随访 UPDRS 异动症/”关”期时间 改善情况 药物减少 情况 B-GPiIII36NA6个月53%33%Rush 异动症 67% 日记： 异动症减少35-12% “关”期时间减少37-24% 3%多 U-GPiIV261333个月60%-8%UPDRS IVA 异动症28% UPDR

24、S IVB ”关”期时间 加重3.5% 53%多 GPi U-10 B-20 IV3086个月 1年 32% (总UPDRS) 49% (6m) 46% (1y) (总UPDRS) UPDRS (#32-35) 异动症93% (6m) NA * 基线药物关期 vs 药物开期的改善% 随访期药物关期/刺激开期 vs 基线药物关期的改善% B-GPi=双侧GPi U-GPi=单侧GPi 丘脑（TS）电刺激疗效 部位研究 级别 样本量PD时间 （周） 随访 时间 基线 UPDRS* 随访 UPDRS 异动症/”关”期时间 改善情况 药物减少 情况 TSIV80NA6个月NANANA49% (3m)

25、15% (6m) U-TSIV24NA1年NANANANA U- TSIV181021个月NA29%NANA TS U-56 B-16 IV73101年NA31%NA无 * 基线药物关期 vs 药物开期的改善% 随访期药物关期/刺激开期 vs 基线药物关期的改善% TS=丘脑 U-TS=单侧TS DBS不良反应 l 4项有关DBS术后患者不良反应的研究，共360名患者 接受DBS手术，其中288名PD患者 l 不良反应分为3类： 与手术相关（手术期间或1月内） 与设备相关 与刺激相关 与手术相关不良反应发生率 感染 出血 意识混乱/定向障碍 癫痫发作 肺栓塞 脑脊液渗漏 外周神经损伤 静脉栓塞

26、 死亡（肺栓塞及吸入性肺炎） 永久性神经后遗症 5.6% 3.1% 2.8% 1.1% 0.6% 0.6% 0.6% 0.3% 0.6% 2.8% 与手术相关不良反应 与DBS设备相关并发症发生率 更换导联（由于断裂、移位、功能不良） 导联复位（由于错放） 更换连接线（由于断裂或腐蚀） 更换IPG（由于功能不良） IPG复位（为美容或由于皮肤生长） 对设备过敏 5% 2.8% 4.4% 4.2% 1.7% 0.6% 与DBS设备相关不良反应 与刺激相关并发症发生率 感觉异常 发音困难 眼睑运动性失用症 俯身投掷症 眩晕 异动症 面部痉挛 通常轻微，可通过重设刺激参数而解决 与刺激相关不良反应

27、结 论 研究级别丘脑底核（STN） DBS 苍白球内侧部（GPi） DBS 丘脑腹中间核（VIM） DBS I000 II000 III410 IV1024 证据级别CUU 结论改善运动功能、减 少运动波动、异动 症和抗PD药物使用 可能是有效的 改善运动功能、减少运 动波动、异动症和抗PD 药物使用的 有效性证据不足 改善运动功能、减少运 动波动、异动症和抗 PD药物使用的 支持/不支持证据不足 建 议 l 丘脑底核（STN）DBS可以考虑作为PD患者改善运动功能、 减少运动波动、异动症和抗PD药物用量的治疗选择 （C级证据） l 苍白球内侧部（GPi）和丘脑腹中间核（VIM）DBS作为PD

28、 患者改善运动功能、减少运动波动、异动症和抗PD药物 用量的治疗选择的支持/不支持证据不足 （U级证据） DBS术后预后良好的预测因素是什么？ 手术治疗 疗效及不良反应的循证分析 DBS术后预后 部位研究 级别 样本量药物“关”期 UPDRS ADL UPDRS 运动评分 左旋多巴 反应性 B- STNII41 56岁： *70.6% vs 53.3%(基线) 病程16年： *64.5% vs 57%(基线) 56岁： *70.6% vs 60%(基线) 病程16年： *67.6% vs 61.6%(基线) 与术后预后有 明显相关（相 关系数0.74） P0.002 B- STNII25 NA

29、NA 与术后预后有 明显相关 P0.004 GPi无相关研究 VIM无相关研究 * P0.05 结 论 研究级别丘脑底核(STN) DBS 苍白球内侧部(GPi)和 丘脑腹中间核(VIM) DBS 术前对左旋多巴反应年龄和病程 I000 II210 III000 证据级别BCU 结论术前对左旋多巴反应性 很可能是术后良好预后 的预测因素 低年龄、短病程（少于16年） 可能是术后良好预后的预测因素 术后良好预后的预测 因素证据不足 建 议 l 术前对左旋多巴反应性应作为丘脑底核（STN）DBS术后 预后的一个预测因素（B级证据） l 年龄和病程可以作为丘脑底核（STN）DBS术后预后的一 个预测

30、因素（C级证据） 低年龄、短病程患者术后预后比高年龄、长病程患者好 l 苍白球内侧部（GPi）和丘脑腹中间核（VIM）DBS术后预 后的预测因素证据不足（U级证据） 未来研究建议 药物治疗 l 随机、双盲、对照试验用以确定哪种药物在减少中重度帕金森病 患者“关”期时间和异动症方面最有效 l 需要统一的、特定的入组标准 l 结果测量应标准化，包括： - 测量“开”/”关”/异动症的特定日记格式 - 非运动性波动 - PD特定的生活质量测量 - 神经精神评估 l 新药分级需进一步调查 手术治疗 l 丘脑底核（STN）、苍白球内侧部（GPi）和丘脑腹中间核（VIM） DBS手术的进一步研究应包括客观

31、临床测量： - 指轻叩法 - 步次 - 患者日记 - 患者整体评估 - DBS对残疾状态的影响 l 应进行有关术后预后良好的预测因素及最佳手术时间的研究 l 长期、前瞻性DBS手术与最适药物治疗的比较研究将提供更高证据 级别的临床指导 l 长期药物经济学研究是必要的 总 结 A级B级C级 减少“关”期时间的药 物 恩他卡朋 雷沙吉兰 培高利特 普拉克索 罗平尼咯 托卡朋 阿扑吗啡 卡麦角林 司来吉兰 减少“关”期时间的药物疗效比 较 罗平尼咯优于 溴隐亭 减少异动症的药物金刚烷胺 药物治疗 A级B级C级 DBS刺激位点 （改善运动功能、减少运动波动、 异动症和抗PD药物用量） 丘脑底核(STN) DBS DBS术后预后良好的因素 术前对左旋多巴 的反应性 年龄和病程 总 结 外科治疗