第十六部分药物的变质反应和代谢反应.ppt

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1、第十六章 药物的变质反应和代谢反应 知识目标： u了解药物变质反应的类型、机理、 CO2对药物质量的影响； u了解药物代谢反应的催化酶系、药物代谢的生物效 应 u理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应 的关系； u理解各种代谢反应类型的特点 u掌握药物发生水解和自动氧化反应的结构类型，影 响药物水解、自动氧化的外界因素和相应的预防措 施； u掌握药物代谢反应的类型 学习目标 能力目标： u能写出药物发生水解和自动氧化反应 的结构类型、外界影响因素；药物代谢反应的 类型 u能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定 性较差药物的制剂调配和贮存保管问题 u能解释自动氧化、邻助作用、代谢反应的概

2、念 u能应用几种常见药物的变质反应设计药物的化 学稳定性实验；熟练从事药物的稳定性观察实 训的基本操作 学习目标 药物的变质反应和代谢反应药物的变质反应和代谢反应 药药 物物 的的 变变 质质 反反 应应 药药 物物 的的 代代 谢谢 反反 应应 同同 步步 测测 试试 水水 解解 反反 应应 自自 动动 氧氧 化化 反反 应应 氧氧 化化 反反 应应 还还 原原 反反 应应 水水 解解 反反 应应 结结 合合 反反 应应 实实 训训 项项 目目 其其 他他 变变 质质 反反 应应 本章结构图 第一节 药物的变质反应 变质反应的概况 研究药物的化学稳定性即变质反应对于安全用药 是十分必要的。药

3、物在生产、制剂、贮存、调配以及 使用过程中，由于自身结构或外界因素的影响而发生 各种变质反应，导致疗效降低或失效，甚至产生毒副 作用，进而影响用药的安全性、有效性和经济性。 药物的变质反应有水解、自动氧化、异构化、脱 羧、脱水、聚合以及二氧化碳对药物的影响等多种类 型，其中水解和自动氧化是最常见的。探讨药物变质 反应的规律。采用适当措施，防止或延缓药物变质， 可以保证药物质量和疗效。 药物的水解反应 水解反应是一类常见而重要的药物变质反应 ，范围很广，包括盐类、酯类、酰胺类及其衍生 物、苷类、醚类、卤烃类以及其他结构类型药物 的水解。 水解反应的类型与水解过程 盐类的水解 盐的水解是指盐和水作

4、用产生酸和碱的反应。盐 的水解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的 沉淀，水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。 盐类的水解 需要注意的是，单纯的盐类水解一般不改变有机药 物的活性分子结构。虽然不会引起药物变质，但是水解 产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。 有机药物的强酸强碱盐在水中只电离而不水解。有 机弱酸强碱盐、强酸弱碱盐、弱酸弱碱盐在水溶液中都 会发生不同程度的水解反应。如磺胺嘧啶钠的水解。 实例分析 请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？ 在一卫生院里，因患者需要注射磺胺类药物，有 位护士看其处方中配有磺胺嘧啶钠(SD-Na)和甲氧苄a 氨嘧啶（TMP）乳酸盐两种针剂，想起

5、这两个药物合 用时可增加抗菌效力，于是准备将两支针剂同时混合 于同一注射器中给患者进行推注。 分析：不正确。因为SD-Na属于强碱弱酸盐，TMP乳 酸盐属于弱酸弱碱盐，两者混合则会发生盐的复分 解反应，分别产生SD和TMP的沉淀，造成针管堵塞 ，影响使用；甚至会导致局部毛细血管栓塞，引起 红肿、渗血、炎症等过敏反应。 酯类的水解 酯类（RCOOR）药物的水解最普遍。酯类 药物包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃 酸酯、杂环羧酸酯及内酯等，均能发生水解反应 ，产生相应的酸和羟基化合物。无机酸酯还包括 亚硝酸酯、硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等 。 课堂活动 讨论： 请归纳出2030个涵盖酯类各

6、种类型的 易水解的药物。 依托咪酯、普鲁卡因、丁卡因、阿司匹林、贝诺酯 、阿托品、毛果芸香碱、氯化琥珀胆碱、氯贝丁酯、辛 伐他汀、硝苯地平、利血平、利福平、醋酸地塞米松、 维生素A醋酸酯、维生素C、青蒿素、螺内酯、红霉素、 麦迪霉素、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯 、白消安等。 拓展提高 酯类药物在酸、碱和亲核试剂催化下均易发生 不同程度的水解。酯在酸催化下的水解为可逆过 程；酯在碱催化下的水解最后一步为不可逆过程 ；酯在亲核试剂催化下的水解与碱催化水解基本 相似。下面仅简要介绍酯在碱催化下的水解机理。 酯类药物的水解机理 拓展提高 首先氢氧根离子进攻带部分正电荷的羰基碳原 子而形成负

7、离子，负离子离去烷氧负离子，质子转 移而形成羧酸盐和羟基化合物。由于b阶段是不可逆 的，使水解速度更快，反应也更完全、彻底。故酯 类药物在碱性条件下最不稳定。 酯类药物的水解机理 酰胺类及其衍生物的水解 酰胺类（RCONHR）包括链酰胺、芳（杂）酰 胺和内酰胺等均能在一定条件下水解，水解机理与 酯类相似，产物为羧酸和胺基化合物。其衍生物酰 肼类（RCONHNH2）、酰脲类（RCONHCONHR）也都易 水解。如对乙酰氨基酚、异烟肼及巴比妥类（见第 二章）的水解等。 课堂活动 讨论： 列出1020个涵盖酰胺类各类型（包括 酰肼、酰脲类）的可水解药物。 苯巴比妥钠、异戊巴比妥钠、对乙酰氨基酚、 地

8、西泮、奥沙西泮、卡马西平、尼可刹米、吡乙酰 胺、普鲁卡因胺、 卡托普利、利福平、氯霉素、 -内酰胺类抗生素等。 苷类、醚类的水解 苷类、醚类如氨基糖苷类、苯海拉明等含有 类似的结构（R-O-R）。其在酶或酸性条件下 较易水解，一般是醚键受质子进攻形成烊盐，遇 水分解为两分子含醇羟基的化合物。 卤烃类的水解 药物结构中含有活性较大的卤素时亦 可水解。如氯胺T、氮芥类等，因易水解， 多制成粉针剂。 其他结构类型药物的水解 如肟类药物、腙类药物、脒型结构 药物等亦易水解。 肟类 腙类 脒类 药物的水解性主要由化学结构决定。 易水解基团的特性及其邻近取代基的电性 效应和空间效应是影响药物水解性的内因

9、。下面主要讨论结构因素对羧酸衍生物类 药物水解的影响。 影响水解的结构因素 RCOX的水解难易取决于酰基碳原子所带正电 荷的大小，若R和X使酰基碳原子所带正电荷增大 ，则有利于亲核试剂进攻，水解速率加快；反之 ，则水解速率减慢。因此有： u（1）当RCOX的R相同、X不同时，离去酸酸性越 强，越易水解 (C-X键断裂，X和质子形成HX，称 离去酸)。因为离去酸酸性大小是HOArHOR H2NCONHRH2NNH2NH2，所以羧酸衍生物水解 速率的快慢是酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺。 1.电性效应 u（2）当RCOX的R不同，X相同时，即不同羧酸与同一种 化合物组成的羧酸衍生物，以羧酸的酸性强者易于水解

10、 。 u（3）无机酸酯比羧酸酯易水解，是因为无机酸酯极性 较大，易与水分子结合的缘故。 u（4）环状结构都比相应的链状结构较易水解，即内酯 和内酰胺类易水解；环数越小，环张力越大，越易水解 ；稠环比单环易水解。因为环状分子为刚性分子，键呈 弯曲， 酰基与所连原子不在同一平面，电子离域受限 制，酰基碳原子的电子云密度较低，故易水解。 1.电性效应 实例分析 酯类药物比相应的酰胺类易水解，对吗？请 根据电性效应解释。 分析：正确。酯比相应的酰胺易水解，是因为：酯键 中氧原子的吸电子诱导效应比酰胺键中氮原子强，使得 酯酰基碳原子所带正电荷较高；氧原子和氮原子都与 碳氧双键存在p-共轭，由于氮原子的给

11、电子共轭效应 比氧原子强，使得酰胺碳原子所带正电荷降低。故酯类 比相应的酰胺类易水解。 实例分析 比较下列4个酯类化合物水解性大小: 分析：，即脂肪酸酯比相应芳酸酯易水解 。因为R为烷烃时，具有弱给电子效应使酰基碳原 子所带正电荷稍许减少；R为苯环时，苯环与酰基 碳氧双键形成供电子的-共轭效应较强，使酰 基碳原子所带正电荷减少更多。，因 为苯环上引入吸电子基团，如硝基、卤素等，使酰 基碳原子所带正电荷增大，水解速率加快；反之， 引入给电子基，如氨基则使水解速率减慢。 课堂活动 讨论： 试比较青霉素、头孢氨苄两者的水解速率 大小，并加以解释。 两者的水解速率大小是青霉素头孢氨苄。因 为两者都含有

12、-内酰胺环，都可以水解。但青霉 素的母核为-内酰胺环并氢化噻唑环,氢化噻唑环 为五元环,环张力大，故更易水解。 u（1）在水解基团邻位若引入体积较大的非亲核性 取代基时，因产生空间位阻作用，不利于亲核试 剂的进攻，而使水解减弱。如氯普鲁卡因和二甲 卡因比普鲁卡因稳定；利多卡因比普鲁卡因稳定 ；哌替啶也较稳定，它们都不易水解（分别见第 一、四章）。 u（2）邻助作用加速水解。酰基邻近有亲核基团时 ，发生分子内亲核进攻，可起催化作用，使水解 加速，称为邻助作用。 2.空间效应 课堂活动 讨论： 阿司匹林为什么在中性水溶液中就 能自动水解？请解释原因。 因为本品具有酚酯结构，本身就易水解； 酯键还存

13、在邻位羧基负离子的邻助作用。故极易水 解。如方程式所示： 影响水解的外界因素及预防水解的措施 u水分 水分是水解的必要条件。易水解的药物在生产 、贮存和使用中应注意防潮防水。可使用塑料或金 属膜分片包装易水解的药片；极易水解药物的注射 剂须做成粉针剂，并控制含水量；某些易水解的药 物需作成溶液剂时，可选用介电常数比水小的溶剂 。 影响水解的外界因素及预防水解的措施 u酸碱度 水解速度和溶液的pH有关。一般地，羧酸衍 生物、卤烃类和多肽类等药物在强酸、碱性下易 水解，而苷类、醚类和多糖类在酸性下易水解。 因此，加缓冲剂将药液调节至水解速度最小时的 pH值（称为最稳定的pH值），是延缓水解的有效

14、方法。选用缓冲剂时应考虑其对药物的稳定性、 溶解度和疗效等的影响。 影响水解的外界因素及预防水解的措施 u温度 水解因升温而加速，在药物的生产和贮存 中应注意控制温度。注射剂的灭菌温度和灭菌 时间应充分考虑药物水溶液的稳定性。 u赋形剂和溶剂的影响 硬脂酸钙与硬脂酸镁是片剂常用的赋形剂 ，与某些药物共存时可促进该药物的水解。药 物溶解在介电常数大的溶剂中水解速度快。 药物的自动氧化反应 很多有机药物具有还原性，能发生氧化 反应。一般地，药物被氧化试剂氧化时发 生化学氧化反应，其主要用于药物的制备 和分析；而药物在贮存过程中被空气中氧 气缓慢氧化时则发生自动氧化反应，它是 导致药物变质的主要原因

15、之一。 自动氧化的结构类型 药物发生自动氧化的结构类型包括: u 酚类与烯醇类 u 芳胺类 u 巯基类 u 碳探双键类 u 杂环类及其他类型。 酚类与烯醇类 酚类（ArOH）包括一元酚和二元酚结构的 药物均易发生自动氧化生成有色的醌类化合物。 烯醇类（RCH=CH-OH）的自动氧化与酚类相似。 如去甲肾上腺素在空气中易氧化为红色的去甲肾 上腺素红，进一步聚合为棕色的多聚体。 课堂活动 讨论： 列出1015个易发生自动氧化的酚与烯 醇类药物。 苯酚、水杨酸钠、去氧肾上腺素、间羟胺 、对乙酰氨基酚、对氨基水杨酸钠、吗啡、镇 痛新、四环素、雌二醇、己烯雌酚、维生素E等 。 芳胺类 具芳伯氨基结构（A

16、rNH2）的药物易 自动氧化为有色的醌类、偶氮和氧化偶氮 类化合物。如普鲁卡因、磺胺类药物等。 巯基类 含巯基的药物（R-SH）都较易氧化为二 硫化合物。如二巯丁二钠、卡托普利等。 碳碳双键类 具有碳碳不饱和双键（ ）类 型的药物易被氧化为环氧化物。如维生素 A。 杂环类 含呋喃环、吲哚环、噻吩环、噻唑环 、咯嗪环以及吩噻嗪环等杂环结构的药物 都能不同程度地被氧化。反应比较复杂， 可生成开环化合物或醌型化合物或在杂原 子上生成氧化物。 课堂活动 讨论： 列出510个能发生自动氧化的杂环类 药物。 诺氟沙星、吲哚美辛、萘普生、利血平、盐酸 硫胺、头孢噻吩、核黄素、氯丙嗪、奋乃静、异丙 嗪等。 其

17、他类 醛类、仲醇类等易自动氧化为相应 的酸和酮。 拓展提高 自动氧化反应是由空气中氧气引发的游离基链 式反应。氧化的第一步常为C-H、O-H、N-H和S-H键 的断裂。其中脂族的醚、醇、胺的位C-H键及醛 基的C-H键在光照和重金属离子催化下常发生均裂， 形成氢自由基和烃自由基，继而展开游离基链式反 应；而酚、硫醇及芳胺类等药物中O-H、S-H和N-H 键在光照、碱及重金属离子等催化下常发生异裂， 生成氢正离子和相应含O、N、S的负离子，进而展开 游离基链式反应。 药物自动氧化的机理 影响自动氧化的结构因素 1. C-H键的自动氧化 一般地， C-H键的离解能越小，越易均裂 成自由基，也越易自

18、动氧化。 醛基的C-H键、苯环侧链烷基C-H键以及醚 、醇、胺、烯烃的位C-H键，因受邻近极性基 团的吸电子诱导效应影响， C-H键电子云密度 减少，致使键合能力减弱，离解能较小，故较 易均裂氧化。其中含醛基的药物最易氧化。 2. O-H键的自动氧化 u(1)酚类易被氧化。这是由于苯环和氧原子间存 在p-共轭，使电子云偏向苯环，O-H键易断裂 ，有利于形成苯氧负离子，故易发生异裂自动 氧化。儿茶酚胺类拟肾上腺素药都是邻二酚结 构，相当于增加了一个供电子的羟基，即羟基 数越多，越易自动氧化反应。即苯环上若引入 氨基、羟基、烷氧基及烷基等供电子基时，易 发生自动氧化。如吗啡、维生素E等。若引入羧

19、基、硝基、磺酸基及卤素原子等吸电子基则较 难发生自动氧化。 u(2)烯醇与酚类相似，易发生O-H键的异裂自 动氧化。如维生素C有连二烯醇结构，相当于 邻二酚类药物，易氧化变色。 u(3)醇的氧化不是O-H键的异裂或均裂，而是 先发生位C-H键的均裂。叔醇无位C-H键 ，难以氧化；仲醇比伯醇易氧化。 实例分析 试比较下面两个药物哪个更易自动氧化？ 为什么？ 分析：在对氨基水杨酸分子中，既有供电子的氨基 ，又有吸电子的羧基，还原性不及间氨基酚，较不 易自动氧化。但当其在酸性溶液中脱羧成间氨基酚 ，还原性增强，特别在金属离子存在时，易发生自 动氧化。 课堂活动 讨论： 睾丸素很不稳定，且不宜口服。若

20、将其 改造成甲基睾丸素后，不但使其代谢稳定， 而且可以口服。为什么? 因为睾丸素属于仲醇结构，易自动氧化。如在 其仲醇位引入甲基变成甲基睾丸素，则为叔醇结 构，亦相当于添加了位阻基团，不能发生位C-H 键的均裂，就难以氧化。因而甲基睾丸素代谢稳定 ，且可以口服。 3. N-H键的自动氧化 胺类的N-H键可异裂氧化。 u芳胺比脂胺更容易自动氧化。因为芳胺的N原 子上p电子与苯环发生p-共轭，致使苯环上 的电子云偏高，故易被氧化。 u与苯酚相似，苯环上的取代基类型对芳胺的 氧化有重要影响。如磺胺类药物的芳伯氨基 因对位磺酰胺基的吸电子效应，还原能力明 显不如苯胺强。 4. S-H键的自动氧化 巯基

21、的S-H键比酚类或醇类的O-H键更易自 动氧化，是由于硫原子半径比氧原子大，其原 子核对核外电子约束力较弱，易给出电子。如 半胱胺酸极易被氧化，常用做油溶性抗氧剂。 影响自动氧化的外界因素 及防氧化的措施 1.氧气 氧气是发生自动氧化的必要条件，应尽量避免 具还原性的药物与氧接触。可采取将药物密封；安 瓿充惰性气体，注射用水预先煮沸排氧，加适当的 抗氧剂等措施防止氧化。 2.光线 日光中的紫外线能催化自由基的形成，从而加 速药物的自动氧化；且光的热辐射导致药物温度升 高亦可加速氧化。采取黑纸包裹或棕色容器盛放药 品，是避光抑制氧化的有效措施。 3.酸碱度 自动氧化在碱性条件下易发生，在酸性下较

22、稳 定。故应将药液调至最稳定的pH值，是延缓氧化的 有效方法。 4.温度 氧化因升温而加速，在药物的生产、制剂及贮 存中应注意控制温度条件。 5.重金属离子 微量重金属离子如铁、铜、锌等可催化药物的 自动氧化。故可在药液中添加EDTA-2Na等螯合剂来 掩蔽重金属离子，以消除或减弱其催化作用。 课堂活动 讨论： 肾上腺素、维生素B1、维生素A等药物适 宜用亚硫酸氢钠作抗氧剂吗？为什么？ 肾上腺素遇亚硫酸氢钠易发生外消旋化而影响 疗效；维生素B1和维生素A在碱性条件下易氧化，故 上述药物均不宜用碱性的亚硫酸氢钠作抗氧剂 。 药物的其他变质反应 (一)异构化反应 一些药物在光照、受热及溶液pH值改

23、变时 会发生顺反异构、旋光异构和差向异构等异构 化反应，导致药物变质，使疗效降低，甚至产 生副作用。 (二)脱羧、脱水反应 某些药物受酸、碱等因素影响会发生脱羧或 脱水反应而变质。如对氨基水杨酸钠能发生脱羧 反应；吗啡、红霉素遇酸可发生脱水反应。 (三)聚合反应 聚合反应也是引起药物变质的常见反应。如 葡萄糖、维生素C等易发生聚合变色；氨苄青霉 素易聚合产生大分子，能引发机体过敏反应。 课堂活动 讨论： 维生素A、维生素D2、肾上腺素、利血平 及四环素等药物分别在什么条件下发生哪种 异构化反应？对药物活性或疗效有何影响？ 维生素A、维生素D2 在一定条件下发生顺反异 构化而使活性下降；肾上腺素

24、在遇热或酸碱影响下 会发生外消旋化而使疗效降低；利血平和四环素在 光照下容易发生差向异构化而降低活性，并使毒性 增加 。 课堂活动 讨论： 有人归纳出维生素C及其制剂在一定条件下 发生水解、脱羧，最后氧化聚合显黄色。你认 为对不对？ 正确。因为维生素C分子中含有连二烯醇内酯的结 构，有很强的还原性和水解性。其原料药及其制剂 在一定条件下易发生水解、脱羧等变质反应，最后 氧化聚合显黄色。 相关链接 某些药物溶液吸收二氧化碳后产生沉淀或 浑浊，从而影响药物质量。这是因为：二氧化 碳溶于水后形成碳酸，一方面增强药物溶液的 酸性，使酸性比碳酸还弱的有机弱酸强碱盐类 析出游离弱酸（见盐类的水解）；另一方

25、面CO32 -与含钙、镁等有机碱金属盐类反应生成碳酸钙 、碳酸镁沉淀。 二氧化碳对有机药物质量的影响 第二节 药物的代谢反应 概况 药物在体内的代谢反应分为相代谢和相代谢。相 代谢主要是通过氧化、还原、水解等反应，使药物化学结构 发生改变，并在代谢物分子中引入或暴露出羟基、氨基、巯 基、羧基等极性基团，从而增加水溶性，以利于排泄；相 代谢主要是通过结合反应，使相代谢物与活化的内源性极 性分子作用生成水溶性更大的结合物，易于排泄。但也有的 药物不经相代谢，仅相代谢后即排出体外。整个代谢反 应通常是使药物分子灭活并被排出体外。其中相代谢对药 物的生物效应影响最大，一般是使药物活性下降或消失，有 时

26、也会产生活性物质或毒性物质；相代谢主要使药物灭活 ，极性、水溶性增大。 以下介绍的代谢反应主要是常见的比较典型的代谢方式 ，所举实例也只能反映某个药物单一的代谢反应。 氧化反应 氧化反应是药物在体内常见的代谢反应， 主要在体内氧化酶系的催化下进行。 氧化反应使药物分子上可引入或暴露出羟 基等极性基团，可使药物活性下降或丧失，但 某些药物氧化后还使活性和毒性增强。 相关链接 氧化酶系一般分为肝微粒体酶系和非微粒体酶系 。前者是以肝中细胞色素P-450为主体的双功能氧化 酶系，对底物结构选择性较低，主要催化芳烃和饱和 烃基的羟化、不饱和烃基的环氧化、杂原子去烃基化 、N（S）-氧化、氧化脱胺、脱硫

27、等多种氧化代谢反 应。后者存在于肝外组织，常见有醇（醛）脱氢酶、 单胺氧化酶等，有结构选择性，能专一地进行醇、醛 和胺类的氧化。 体内重要的氧化酶系 芳烃的氧化 一般在苯环位阻较小的位置(常在对位或邻位)羟 基化。有立体异构体的选择性。 中间体环氧化物有致肝坏死毒性。 可乐定 烯烃的氧化 主要氧化形成环氧化物。有致肝坏死的毒性。 卡马西平 含氧药物的氧化 醚类主要发生O-去烃基化。代谢与立体效应、 电子效应和取代基有关。 醇类药物氧化为醛、酮、酸。醛类氧化成酸。 萘普生 水合氯醛 胺类药物的氧化 仲胺、叔胺发生N-去烃基化。烃基越小，越易脱 去;伯胺、仲胺发生氧化脱氨反应;叔胺和含N芳杂环主

28、要生成稳定的N-氧化物。 哌替啶 肾上腺素 胍乙啶 还原反应 还原反应是药物在体内又一重要的 代谢反应，有时使药物产生毒性较大的物 质。代谢产物一般具有氨基、羟基、巯基 等极性基团，水溶性增加，有利于排泄。 硝基的还原 芳香硝基主要被还原成芳香氨基的代谢物。 中间体羟胺衍生物有致癌毒性。 硝西泮 偶氮键的还原 偶氮键断裂生成两个含胺基（芳伯氨基 ）的代谢物。 柳氮磺吡啶 羰基的还原 含酮基药物还原为仲醇类代谢物。代谢有 立体选择性 。 萘丁美酮 卤代烃的还原 氯、溴、碘原子易还原脱去。而氟原子不 易脱去。（注：卤代烃也能脱卤素氧化得羰基 化合物） 甲氧氟烷 水解反应 体内最常见的水解代谢反应是

29、酯类和 酰胺类的水解。羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯 等酯类药物主要被存在于血浆和肝中的酯 酶水解为酸和羟基化合物；酰胺类药物则 被酰胺酶水解为酸和胺。水解一般使有机 药物分子破坏而失去活性，代谢物都有一 定的水溶性，易于排泄。 结合反应 结合反应又称轭合反应，是指活化后的葡 萄糖醛酸（UDPGA）、硫酸基（PAPS）、氨基 酸、谷胱甘肽(GSH)等内源性极性分子，在转 移酶的催化下，与药物或I相代谢物分子中的 羟基、氨基、羧基或巯基等极性基团作用形成 结合物。结合反应使药物或I相代谢物在去活 化、去毒的基础上，大多转化为极性更大的水 溶性物质，从而更易于排泄。 与葡萄糖醛酸结合 最普遍，共有O-、S

30、-、N-、C-葡萄糖苷醛化 四种结合类型，多种极性基团能发生这种结合， 结合物含可解离的羧基和多个羟基，无活性、水 溶性增加。 与硫酸结合 含羟基、氨基、羟氨基的底物能生成硫酸酯 ，水溶性增大，毒性降低。但醇羟基和羟氨基形 成的硫酸酯不稳定，水解生成亲电基团，反而增 加药物的毒性。 与氨基酸结合 脂肪酸、芳基烷酸、芳香羧酸、杂环羧酸类 药物能与氨基酸（甘氨酸最常见）结合，结合物 水溶性增加。有立体选择性。 与谷胱甘肽结合 谷胱甘肽含巯基、氨基，是强亲核基团，与亲 电性代谢物如环氧化物、N-氧化物、羟胺、酰卤等 结合，有去毒灭活作用，结合物水溶性增加。结合 反应有亲核取代、酰化、加成、还原等。

31、对乙酰氨基酚毒性代谢物 课堂活动 讨论： 哪几种代谢产生的代谢物或其中间体会 造成机体组织坏死或致癌的毒性？谷胱甘肽 结合反应能进行去毒作用吗？为什么？ 芳烃的氧化、烯烃的环氧化、硝基的还原以 及与硫酸结合等代谢反应会造成机体组织坏死或 致癌的毒性。 谷胱甘肽结合反应能进行去毒作用。因为谷 胱甘肽含巯基、氨基，是强亲核基团，与亲电性 代谢物如环氧化物、N-氧化物、羟胺、酰卤等结 合，有去毒灭活作用，结合物水溶性增加，易被 排除体外。 相关链接 药物代谢的本质是机体组织对外来化合物（药 物）进行作用，去毒、去活化，并设法将其排出体 外的自我保护反应。但由于代谢的复杂性，其引起 药物的生物效应变化

32、多样，综合有以下几种： u代谢灭活：将活性的药物代谢为无活性的物质； u代谢活化：将无活性药物代谢为有活性的物质； u活性不变：将活性药物代谢为仍有活性的物质； u毒性增加：将无毒或毒性小的药物代谢为毒性物质： u导致药理作用改变。 药物代谢的生物效应 总之，以上所介绍的药物代谢反应主要是 常见的比较典型的代谢方式，所举实例也只能 反映某个药物单一的代谢反应。实际上绝大多 数药物的代谢都是比较复杂的，有的药物如氯 丙嗪甚至有上百种代谢方式，能分离到上百种 的代谢产物。在此不再赘述。 重点提示 u药物变质反应中的水解和自动氧化的类型 及其影响因素与防止措施 u药物代谢反应中常见类型等 药物的变质

33、反应和代谢反应 变 质 反 应 代 谢 反 应 水解反应 水解类型 结构因素 外界因素 预防措施防潮、控制pH和温度等 盐类、酯类、酰胺（酰肼 、酰脲）类、苷类、卤烃 类以及其他类 电性效应、邻助作用、空 间效应 水分、酸碱度、温度、赋 形剂、溶剂 自动氧化 氧化类型 结构因素 外因因素 预防措施 酚（烯醇）类、芳胺类、巯 基类、双键类、杂环类以及 其他类 充惰气、驱氧、控制pH和温 度、加螯合剂；严封、避光 、防撞击等 氧气、光线、酸碱度、温度 、金属离子 含C-H、O-H、N-H和S-H键等 其他变质反应 各种异构化、脱羧、脱水、聚合 、CO2对药物的影响 还原反应 氧化反应 水解反应 结

34、合反应 芳烃、烯烃、含氧、胺类药物等的氧化代谢 含硝基、偶氮键、羰基、卤代烃类药物的还原代谢 酯类、酰胺类的水解代谢 与葡萄糖醛酸、硫酸基、氨基酸、谷胱甘肽的结合 同步测试 一般不引起药物结构破坏的水解类型是( ) 。 A盐类水解 B酯类水解 C苷类水解 D卤代烃水解 水解速率相对较快的结构类型是 ( )。 A酰脲 B酯类 C酰肼 D酰胺 A盐类水解 B酯类 单项选择题 在酸性下易水解，在碱性下较稳定结构类型是 ( )。 A酰脲 B酯类 C苷类 D酰胺 酚类药物苯环上引入下列哪种基团，自动氧化能 力 下降( )。 A羟基 B氨基 C甲氧基 D羧基 C苷类 D羧基 下列哪种类型氧化代谢的中间体有

35、导致肝坏死的 毒性( )。 A芳环羟化 B醇羟基氧化 C醛基的氧化 D脱胺氧化 在卤代烃脱卤素代谢中，哪种卤素不易脱去( )。 A氯 B溴 C氟 D碘 A芳环羟化 C氟 含有双键药物的主要氧化产物为 ( )。 A过氧化物 B亚砜 C砜 D环氧化物 体内最普遍的结合反应是( )。 A与硫酸基的结合 B与氨基酸的结合 C与葡萄糖醛酸的结合 D与谷胱甘肽的结合 D环氧化物 C与葡萄糖醛酸的结合 1影响药物水解的外界因素主要有( )。 A水分 B溶剂 C酸碱度 D赋形剂 E温度 下列叙述正确的有( )。 A酚酯比相应醇酯易水解 B芳酸酯比相应脂肪酸酯易水解 C无机酸酯比有机酸酯易水解 D内酯比相应链状

36、酯类易水解 E稠合的-内酰胺环比单-内酰胺环易水解 A水分B溶剂 C酸碱度D赋形剂 E温度 A酚酯比相应醇酯易水解 C无机酸酯比有机酸酯易水解 多项选择题 D内酯比相应链状酯类易水解 E稠合的-内酰胺环比单-内酰胺环易水解 下列叙述正确的有( )。 A二元酚比一元酚易自动氧化 B巯基比相应酚、醇羟基易自动氧化 C芳胺比相应脂肪胺易自动氧化 D醇的氧化是O-H键的异裂自动氧化 E所有杂环类药物都易自动氧化 胺类药物可发生下列哪些代谢反应( )。 AN-去烃基化 BN-氧化 C脱胺氧化 D偶氮键断裂 E硝基还原 A二元酚比一元酚易自动氧化 B巯基比相应酚、醇羟基易自动氧化 C芳胺比相应脂肪胺易自动

37、氧化 AN-去烃基化BN-氧化 C脱胺氧化D偶氮键断裂 E硝基还原 代谢反应引起药物生物效应的变化一般有以下几 种情况 ( )。 A将活性的药物代谢为无活性的物质 B将无活性药物代谢为有活性的物质 C将活性药物代谢为仍有活性的物质 D导致药理作用改变 E将无毒或毒性小的药物代谢为毒性物质 A将活性的药物代谢为无活性的物质 B将无活性药物代谢为有活性的物质 C将活性药物代谢为仍有活性的物质 D导致药理作用改变 E将无毒或毒性小的药物代谢为毒性物质 名词解释 自动氧化 自动氧化反应是由空气中氧气引发的游离基 链式反应。氧化的第一步常为C-H键的均裂或异裂 ，O-H、N-H和S-H键的异裂。继而展开

38、游离基链式 反应。 结合反应 结合反应又称轭合反应，是指活化后的葡 萄糖醛酸、硫酸基、氨基酸、谷胱甘肽等内源 性极性分子，在转移酶的催化下，与药物或I相 代谢物分子中的羟基、氨基、羧基或巯基等极 性基团作用形成结合物。 3邻助作用 酰基邻近有亲核基团时，发生分子内亲核 进攻，可起催化作用，使水解加速，称为邻助 作用。 问答题 水杨酸分子中哪些基团能参与结合反应？请写 出其可能有的结合物类型。 水杨酸分子中的羧基和氨基都可参与结合反 应。其可能有的结合物类型是：羧基或酚羟基主 要形成O葡萄糖醛酸结合物、酚羟基与硫酸形成 的结合物、羧基与氨基酸形成的结合物、与谷胱 甘肽形成的结合物。 代谢反应主要

39、是为了使药物的极性和水溶性增 加并易于排泄，你认为对不对？请简要分析说明 。 正确。药物在体内的代谢反应分为相代谢和相代 谢。相代谢主要是通过氧化、还原、水解等反应， 使药物化学结构发生改变，并在代谢物分子中引入或 暴露出羟基、氨基、巯基、羧基等极性基团，从而增 加水溶性，以利于排泄；相代谢主要是通过结合反 应，使相代谢物与活化的内源性极性分子作用生成 水溶性更大的结合物，易于排泄。 3为防止药物发生水解和自动氧化反应而 变质，一般可采取哪些措施？ 为防止药物的水解，在生产和制剂配制及贮存过 程中一般应做到防潮（防水）、调节最稳定的pH值、 控制适宜的温度、使用适当的赋型剂和溶剂等措施。 为防止药物的自动氧化，一般应做到密封、排氧 、通惰性气体 、避光、调节稳定的pH值、控制温度 条件、添加抗氧剂、螯合剂（以除去重金属离子）等 措施。