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1、本节要求,影响片剂成型的基本因数 片剂在制备过程中的主要问题及解决方法 片剂的包衣及常见衣膜 片剂的质量要求 片剂的处方分析及工艺,(一) 片剂的成型及其影响因素 片剂的成型,片剂成型是一个物理压缩过程。模孔中的颗粒受到上、下冲的挤压后。 首先发生相对移动或滑动（例如小颗粒挤入到大颗粒的空隙当中），从而排列得更加紧密合理。 然后，颗粒被迫发生塑性或弹性变形，使体积进一步缩小。,同时，亦有部分颗粒破碎而生成大量新的、未被污染（未吸附空气）的颗粒，具有较大的比表面积和表面自由能，因此表现出较强的结合力，加之静电力的作用，终于使原来松散堆积的颗粒固结成具有一定孔隙率的片状物即片剂。 发生重新结晶而形
2、成“固体桥”，使众多的相邻颗粒借助于这种“固体桥”而联接起来。,影响成型的因数 1. 药物的可压性,任何物质都兼有一定的塑性和弹性，若其塑性较大，则称其为可压性好。 压缩时主要产生塑性变形，易于固结成型；若弹性较强，则可压性差，即压片时所产生的形变趋向于恢复到原来的形状，致使片剂的结合力减弱或瓦解，发生裂片和松片等现象。,这种弹性复原现象可以用弹性复原率定量地加以测定，其计算公式如下： 弹性复原率= Ht-Ho/Ho 100%,这种弹性复原现象可以用弹性复原率定量地加以测定，其计算公式如下：,Ht-片剂推出模孔后的高度，可用卡尺方便地量出,Ho片剂被加压时的高度。,2 药物的熔点及结晶形态,由
3、上述片剂成型理论可知，药物的熔点较低有利于“固体桥”的形成，在其它条件相同时，药物的熔点低，片剂的硬度大（但熔点过低，压片时容易粘冲）； 立方晶系的结晶对称性好、表面积大，压缩时易于成型； 鳞片状或计状结晶容易形成层状排列，所以压缩后的药片容易分层裂片，不能直接压片； 树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成型，但缺点是流动性极差。,3粘合剂和润滑剂,一般而言，粘合剂的用量意大，片剂愈易成型，但应注意避免硬度过大而造成崩解、溶出的困难。 润滑剂在其常用的浓度范围以内，对片剂的成型影响不大。 但由于润滑剂往往具有一定的疏水性（如硬脂酸镁），当其用量继续增大时，会过多地覆盖于颗粒的表面
4、，使颗粒间的结合力减弱，造成片剂的硬度降低。,4水分,颗粒中含有适量的水分或结晶水，有利于片剂的成型。 而适量的水分在压缩时被挤到颗粒的表面形成薄膜，起到一种润滑作用，使颗粒易于互相靠近，从而片剂易于形成。 当压成的药片失水后，发生重结晶现象而在相邻颗粒间架起了“固体桥”，从而使片剂的硬度增大。,5 压力,一般情况下，压力愈大，颗粒间的距离愈近，结合力愈强，压成的片剂硬度也愈大，但当压力超过一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小。 加压时间的延长有利于片剂成型，并使之硬度增大。,（二）片剂制备中可能发生的问题及原因分析,裂片和顶裂 松片 粘冲 片重差异超限 崩解迟缓,崩解机理简介,可溶性成份迅速
5、溶解，形成很多溶蚀性孔洞，致使片剂难以继续维持其片状形式而蚀解溃碎即崩解； “固体桥”溶解，结合力消失，片剂作为一个整体就难以继续存在，从而发生崩解； 有些片剂中含有遇水可产生气体的物质。 这些崩解剂将吸收水分并发生体积膨胀，使片剂的结合力被瓦解，从而发生崩解现象。 湿润热 片剂吸水后，其中的成份被湿润产生湿润热，这种湿润热使片剂中的空气膨胀，从而造成片剂的崩解。,片剂不论是何种崩解机理，水份的渗入是片剂崩解的首要条件，水份的渗入一般是通过毛细管作用渗入： L: 液体进入毛细管的距离。R:毛细管半径;：液体表面张力。：液体和毛细管的接触角。：液体黏度,影响崩解的因素,原辅料的可压性 颗粒的硬度
6、 压片力 一般情况下，压力愈大，片剂过硬，难以崩解。 表面活性剂：,润滑剂 粘合剂：粘合力越大，片剂崩解时间越长。一般而言，粘合剂的粘度强弱顺序为；动物胶（如明胶）树胶（如阿拉伯胶）糖浆淀粉浆。 崩解剂：就目前国内现有的崩解剂品种而言，一般认为低取代羟丙基纤维素（L-HPC）和羧甲基淀粉钠（CMSNa）的崩解效果较好， 片剂贮存条件,溶出超限,片剂在规定的时间内未能溶解出规定量的药物，即为溶出超限或称为溶出度不合格，这将使片剂难以发挥其应有的疗效， 因为片剂口服后，必须经过崩解、溶出、吸收等几个过程，其中任何一个环节发生问题都将影响药物的实际疗效。,对于片剂和多数固体剂型（如散剂、胶囊剂等）来
7、说，可用NoyesWhitney方程可说明剂型中药物溶出的规律。NoyesWhitney方程的形式是： dC/dt= kSCs （4-1）,dC/dt溶出速度,K-溶出速度常数,S溶出质点暴露于介质的表面积,Cs-药物的溶解度,可采用药物微粉化的方法来增加表面积S，从而加快药物的溶出速度。,制备研磨混合物,制成固体分散物,吸附于“载体”后压片,难溶性药物增加溶出速度的主要手段,思考题: Glibenclamide 为一水难溶性药物,在作成固体片剂的考虑因素.,Glyburide is a white to off-white crystalline compound with a molecu
8、lar formula of C23H28ClN3O5S and a molecular weight of 494.01. The glyburide used in GLUCOVANCE has a particle size distribution of 25% undersize value not more than 6 m, 50% undersize value not more than 7-10 m, and 75% undersize value not more than 21 m.,In addition, each tablet contains the follo
9、wing inactive ingredients: microcrystalline cellulose, povidone, croscarmellose sodium, and magnesium stearate. The tablets are film coated, which provides color differentiation.,片剂中的药物含量不均匀,混合不均匀 可溶性成份在颗粒之间的迁移也是导致含量不均的重要因素。 对小剂量药物的工艺选择不当。,片剂的包衣,包衣的目的和种类 控制药物在胃肠道的释放部位， 控制药物在胃肠道中的释放速度 掩盖苦味或不良气味 防潮、避光
10、，隔离空气以增加药物的稳定性。 防止药物的配伍变化。 改善片剂的外观。,包衣的种类,糖衣和薄膜衣， 其中薄膜衣又分为：胃溶型和肠溶型两种。 无论包制何种衣膜，都要求片芯具有适当的硬度，以免在包衣过程中破碎或缺损。 同时也要求片芯具有适宜的厚度与弧度，以免片剂互相粘连或衣层在边缘部断裂。,包衣的方法与设备,包衣锅包衣法， 它是一种最经典而又最常用的包衣方法，其中包括普通锅包衣法（普通滚转包衣法） 和改进的埋管包衣法及高效包衣锅法,高效包衣锅,悬浮包衣法,包衣的材料与工序,1糖衣 包隔离层 其目的是为了形成一层不透水的屏障，防止糖浆中的水分浸入片芯。 可供选用的包衣材料有：10%的玉米沅乙醇溶液、
11、15%20%的虫胶乙醇溶液、10%的邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）乙醇溶液以及10%15%的明胶浆或30%35%的阿拉伯胶浆一般包3层5层。,包粉衣层 为了尽快消除片剂的棱角，多采用交替加入糖浆和滑石粉的办法，在隔离层的外面包上一层较厚的粉衣层。 操作时一般采用高浓度的糖浆（重复以上操作15次l8次，直到片剂的棱角消失。,包糖衣层 粉衣层的片子表面比较粗糙、疏松，因此应再包糖衣层使其表面光滑平整、细腻坚实。 操作要点是加入稍稀的糖浆，逐次减少用量（湿润片面即可），在低温（40）下缓缓吹风干燥，一般约包制10层15层。,包有色糖衣层 包有色糖衣层与上述包糖衣层的工序完全相同，目的是为了片剂的美观
12、和便于识别，区别仅在于在糖浆中添加了食用色素。 每次加入的有色糖浆中色素的浓度应由浅到深，以免产生花斑，一般约需包制8层15层。,打光 其目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性。 一般用四川产的米心蜡，常称为川蜡； 用前需精制，即加热至80100熔化后过10O目筛，去除悬浮杂质，并掺入2%的硅油混匀，冷却后刨成80目的细粉使用，每万片约用3 kg5kg。,薄膜衣,薄膜衣的材料主要分为胃溶型、肠溶型和水不溶型三大类:胃溶型 （1）胃溶型 即在胃中能溶解的一些高分子材料，适用于一般的片剂薄膜包衣 羟丙基甲基纤维素（HPMC） 羟丙基纤维素（HPC） 丙烯酸树脂VI号 本品是丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共
13、聚物 聚乙烯吡咯烷酮（PVP）,肠溶型,邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP） 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP） 邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP） ） 苯乙烯马来酸共聚（StyMA） 丙烯酸树脂（甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物Eudragit L）: 肠溶型号 肠溶型号 肠溶型号,水不溶型,乙基纤维素 醋酸纤维素,五、片剂的质量检查,（一）外观性状 （二）片重差异 （三）硬度和脆碎度 （四）崩解度 （五）溶出度或释放度 （六）含量均匀度,硝 苯 地 平 片 Xiaobendiping Pian Nifedipine Tablets 本品含硝苯地平(C17H18N2O6)应为标示量的90.0%
14、110.0。 【性状】 本品为糖衣片，除去糖衣后显黄色。 【鉴别】 (1)取本品的细粉适量（约相当于硝苯地平50mg），加丙酮3ml，振摇提取，放置后，取上清液，照硝苯地平项下的鉴别(1)项试验，显相同的反应。(2)取含量测定项下的溶液，照硝苯地平项下的鉴别(2)项试验，显相同的结果。,【检查】 有关物质 避光操作。 取本品的细粉适量，加甲醇使成每1ml中含硝苯地平1mg的溶液，振摇，离心，取上清液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加甲醇制成每1ml中含0.2mg的溶液，作为供试品溶液。照硝苯地平项下的方法，自“取硝苯地平有关杂质对照品A和B各10mg”起，依法检查。按外标法，以峰面积计
15、算出各杂质量；杂质A和B以外的杂质，以对照品溶液中硝苯地平峰计，小于硝苯地平峰面积10%以下的杂质峰忽略不计。各杂质量均不得大于2.0%，其总量不得大于3.0%。,溶出度 避光操作。 取本品，照溶出度测定法(附录 C第二法)，以0.25%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟120转，依法操作，经60分钟时，取溶液10ml，滤过，滤液作为供试品溶液；另精密量取硝苯地平对照品适量，加同一溶剂定量稀释成每1ml中含10g的溶液，作为对照品溶液。照有关物质项下的方法，取上述两种溶液各20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法，以峰面积计算出每片的溶出量。限度为标示量的65%，应符合规
16、定。,含量均匀度 避光操作。 取本品1片，除去糖衣后，置乳钵中，研细，加氯仿2ml研磨，用无水乙醇分次转移至50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液5ml（10mg规格）或10ml（5mg规格），置25ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（附录 A），在333nm的波长处测定吸收度，按C17H18N2O6的吸收系数（）为140计算含量，应符合规定（附录 E）。 其他 除崩解时限应在30分钟内完全崩解外，应符合片剂项下有关的各项规定（附录 A）。,【含量测定】 避光操作。取本品20片，除去糖衣后，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于硝苯地平30
17、mg），置乳钵中，加氯仿2ml研磨，用无水乙醇分次定量转移至100ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（附录 A），在333nm的波长处测定吸收度，按C17H18N2O6的吸收系数（）为140计算，即得。 【类别】 【贮藏】 同硝苯地平。 【规格】 (1)5mg (2)10mg,Sirolimus免疫抑制剂,片剂举例,Direct Compression Tablets diltiazem hydrochloride,Diltiazem hydrochloride is a white to off-wh
18、ite crystalline powder with a bitter taste. It is soluble in water, methanol, and chloroform. It has a molecular weight of 450.98. Each tablet of CARDIZEM contains 30 mg, 60 mg, 90 mg, or 120 mg diltiazem hydrochloride. Also contains: D&C Yellow #10 Aluminum Lake, Also contains: D&C Yellow #10 Alumi
19、num Lake, FD&C Blue #1 Aluminum Lake (30 mg and 90 mg), hydroxypropyl methylcellulose, lactose, magnesium stearate, methylparaben, microcrystalline cellulose, silicon dioxide and other ingredients. For oral administration.,Film tablets PAXIL(paroxetine hydrochloride tablets),Paroxetine hydrochloride
20、 is an odorless, off-white powder, having a melting point range of 120 to 138C and a solubility of 5.4 mg/mL in water.,Each film-coated tablet contains paroxetine hydrochloride equivalent to paroxetine as follows:10 mg-yellow (scored); 20 mg-pink (scored); 30 mg-blue, 40 mg-green. Inactive ingredien
21、ts consist of dibasic calcium phosphate dihydrate, hydroxypropyl methylcellulose, magnesium stearate, polyethylene glycols, polysorbate 80, sodium starch glycolate, titanium dioxide and one or more of the following: D&C Red No. 30, D&C Yellow No. 10, FD&C Blue No. 2, FD&C Yellow No. 6.,Enteric table
22、ts (Delayed-Release Tablets) (pantoprazole sodium),Pantoprazole sodium sesquihydrate is a white to off-white crystalline powder and is racemic. Pantoprazole hasweakly basic and acidic properties. Pantoprazole sodium sesquihydrate is freely soluble in water, very slightly soluble in phosphate buffer
23、at pH 7.4, and practically insoluble in n-hexane. The stability of the compound in aqueous solution is pH-dependent. The rate of degradation increases with decreasing pH. At ambient temperature, the degradation half-life is approximately 2.8 hours at pH 5.0 and approximately 220 hours at pH 7.8.,PRO
24、TONIX is supplied as a delayed-release tablet for oral administration. Each delayed-release tablet contains 45.1 mg of pantoprazole sodium sesquihydrate (equivalent to 40 mg pantoprazole) with the following inactive ingredients: anhydrous sodium carbonate NF, mannitol USP, crospovidone NF, povidone
25、USP, calcium stearate NF, hydroxypropyl methylcellulose USP, titanium dioxide USP, yellow iron oxide NF, propylene glycol USP, methacrylic acid copolymer NF, polysorbate 80 NF, sodium lauryl sulfate NF, and triethyl citrate NF.,Effervescent tablets (ranitidine hydrochloride) EFFERdose,The empirical
26、formula is C13H22N4O3SHCl, representing a molecular weight of 350.87 Ranitidine HCl is a white to pale yellow, granular substance that is soluble in water. It has a slightly bitter taste and sulfurlike odor.,ZANTAC 25 EFFERdose Tablets for oral administration is an effervescent formulation of raniti
27、dine that must be dissolved in water before use. Each individual tablet contains 28 mg of ranitidine HCl equivalent to 25 mg of ranitidine and the following inactive ingredients: aspartame, monosodium citrate anhydrous, povidone, and sodium bicarbonate. Each tablet also contains sodium benzoate. The
28、 total sodium content of each tablet is 30.52 mg (1.33 mEq) per 25 mg of ranitidine.,Chewable tablets,Multilayer tablets (aspirin/extended-release dipyridamole),AGGRENOX (aspirin/extended-release dipyridamole) is a combination antiplatelet agent intended for oral administration. Each tablets contain
29、s 200 mg dipyridamole in an extended-release form and 25 mg aspirin, as an immediate-release sugar-coated tablet. In addition, each tablets contains the following inactive ingredients: acacia, aluminum stearate, colloidal silicon dioxide, corn starch, dimethicone, hydroxypropyl methylcellulose, hydr
30、oxypropyl methylcellulose phthalate, lactose monohydrate, methacrylic acid copolymer, microcrystalline cellulose, povidone, stearic acid, sucrose, talc, tartaric acid, titanium dioxide, and triacetin.,Implant tablets (leuprolide acetate implant)（醋酸亮丙瑞林）,Viadur (leuprolide acetate implant) is a sterile nonbiodegradable, osmotically driven miniaturized implant designed to deliver leuprolide acetate for 12 months at a controlled rate,磷酸氢钙填充剂,片剂包衣,玉 米 盶,英文名zein 玉米蛋白，玉米醇溶蛋白 组成本品为玉米中的醇溶性蛋白，含量为25一lo，大部分分子量为38000。,邻苯二甲酸醋酸纤维素,I号丙烯酸树脂,