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1、结合糖复合糖，糖复合物,糖与非糖物质如脂类或蛋白共价结合，分别形成： 糖脂（Glycolipids）、 糖蛋白(Glycoproteins) 蛋白多糖（proteoglycans）等糖复合物。,糖 脂Glycolipids,种类多，革兰氏阴性菌细胞壁含有十分复杂的脂多糖，其分子结构一般包括三部分： 外层专一性寡糖链中心多糖链脂质 其中，外层部分的组分随菌株而异，可使人体致病。 脂多糖在细胞表面与细胞的各种识别事件相关，如鞘糖脂决定人类血型A、B、O。,脂多糖与人类血型,Human Blood Groups,Carbohydrates attached to glycoproteins and
2、glycolipids on the surface of red blood cells, For one type of blood group one of three different structures are present, Each of three structures have in common an oligosaccharide foundation called O antigen.,Fuc : fucose, Gal : galactose, GalNAc = N-acetylgalactosamine GlcNAc = N-acetylglucosamine
3、,Blood Groups,A and B antigen differ by addition of one extra monosaccharide : N-acetylgalactosamine or galactose,Fuc : fucose : Gal : galactose : GalNAc = N-acetylgalactosamine : GlcNAc = N-acetylglucosamine,Blood Groups,Glycosyltransferases catalyse formation of glycosidic bonds, Specific glycosyl
4、transferases add the extra monosaccharide to the O antigen, Individuals inherit gene for one transferase from each parent, Type A transferase adds N-acetlygalactosamine, Type B transferase adds galactose, Important implications for blood transfusions.,Karl Lansteiner 1930,Blood Groups,糖蛋白（Glycoprote
5、ins）,自然界中分布最广的一类复合糖，几乎所有的细胞都能合成糖蛋白，由短链寡糖与蛋白质共价连成，连接通过2种不同类型的糖苷键，一种是糖链上的半缩醛羟基与肽链上的Thr, Ser, HyPro, HyLys的-OH形成O-糖苷键；另一种是半缩醛羟基与肽链上的Asn的-NH2形成N-糖苷键。,蛋白聚糖Proteoglycans,蛋白质与糖胺聚糖以共价键连成的大分子复合物，糖胺聚糖链连在核心蛋白上，是具有多聚阴离子的杂多糖，由氨基己糖和己糖醛酸交替排列成线性顺序，不同部位还有硫酸取代基。有三种不同的糖肽键连接，D-Xyl与Ser的-OH形成O-糖肽键、GlcNAc与Asn形成N-糖肽键、GalNA
6、c与Thr或Ser的-OH形成O-糖肽键。,N-linked Oligosaccharide,All N-linked oligosaccharides have a common pentasaccharide core,GlcNAc = N-acetylglucosamine,N-linked Oligosaccharide,All N-linked oligosaccharides have a common pentasaccharide core,N-连接的糖苷键,An asparagine can only accept oligosaccharide if it is part
7、of specific sequence Asn-X-Ser Asn-X-Thr,O-连接的糖苷键,Glycoproteins,Glycosylation takes place in ER and Golgi complex, N-linked glycosylation begins in ER and continues in Golgi, O-linked glycosylation only occurs in the Golgi, N-linked glycoproteins acquire initial sugars in the ER.,Glycoproteins,Golgi
8、 complex involved in glycosylation and sorting, N-linked sugars elaborated & modified, O-linked sugars created, Glycoproteins sorted according to signals encoded in amino acid sequence and structure.,凝集素（Lectins）,Proteins that bind specific carbohydrate structures， Ubiquitous found in animals & plan
9、ts ， Facilitate cell-cell contacts， Binding sites of lectins on surface of one cell interact with arrays of carbohydrates on surface of another cell。,Lectins,Coral Tree Lectin PDB 1AXO (Rasmol FUC,NAG, MAN,XYS,NGA),胞外基质蛋白多糖聚合体,蛋白多糖结构,膜蛋白多糖,多糖的研发,中药多糖研究非常热门，报道有100多种具免疫调节、抗肿瘤、抗病毒、抗感染、降血糖等多种生理活性的中药多糖，用
10、于肿瘤、肝炎、心血管等疾病的辅助治疗和康复。多糖最重要的药理作用是免疫促进作用，功能确切多糖的原生药大多属于补益类中药，如人参和黄芪多糖的原生药人参与黄芪是知名的补气中药；银耳和枸杞子均是滋阴中药，淫羊霍和肉苁蓉多糖的原生药淫羊霍与肉苁蓉是最常用的壮阳药；当归及阿胶多糖的原生药当归与阿胶是最具传统的补血中药等等。这些功效都与免疫功能有关。,多糖的调节免疫功能活性,多糖广泛存在于动物细胞膜、植物和微生物的细胞壁中。已从自然界提取出了好几百种多糖。多糖具有许多生物活性：调节免疫功能，细胞脂多糖是淋巴细胞增殖的专一刺激剂，而对细胞无作用;通过补体刺激巨噬细胞的作用；对细胞因子作用, 香菇多糖在体内和
11、体外都能增加腹腔巨噬细胞产生IL-1，这种作用可能是香菇多糖直接作用或通过IL-3间接作用机理来实现的。香菇多糖对其它免疫功能的调节作用与它促进IL-1的合成和分泌有密切的关系。,多糖的抗肿瘤活性,从细菌、真菌、酵母、地衣和高等植物中提取的多糖具有抗肿瘤活性。其中香菇多糖，裂裥多糖，茯苓多糖和云芝糖肽等已进入临床应用。某些多糖还能对抗化学剂的致癌作用。多糖作为抗癌剂的最大优点是毒副作用少，与化疗联合应用有协同作用，还可对抗化疗药的骨髓抑制等不良反应。有人认为多糖应用于肿瘤治疗将是一个新的迷人的领域。实验证明大多数多糖的抗肿瘤作用机理不是通过直接的杀细胞或抑细胞作用，而是通过增强宿主的免疫防御系
12、统来发挥作用。,多糖的抗感染活性,一些多糖通过增强宿主免疫机制抵抗细菌、病毒和寄生虫的侵袭。香菇多糖可用于治疗结核杆菌感染、对泡状口角炎病毒感染引起的小鼠脑炎有显著治疗和预防作用、对阿伯尔氏病毒和十二型腺病毒感染也有效，其抗病毒作用与它诱生IFN和提高NK细胞活性有关、在小鼠实验性寄生虫模型中，香菇多糖通过促进宿主形成肉芽肿杀伤曼森氏线虫卵。,多糖的抗凝血活性,自1916年从肝脏提得肝素并用作抗凝血剂以来，又发现了藻酸（alginicacid）、昆布多糖、海带多糖等有抗凝血作用。肝素是一种应用已久的天然抗凝血剂，通过抑制凝血蛋白酶原转变为凝血酶起作用。昆布多糖从褐藻掌状昆布（laminaria
13、digtata）提得,该多糖的磺酸化衍生物有肝素样作用。藻酸是由1,4-聚-D-甘露 糖醛酸和-古洛糖组成的线状聚合物。具有强的类似肝素的阻凝作用。,多糖的降血糖活性,甘蔗茎中的多糖-汁液非蔗糖部分能降低小鼠血糖水平。人参多糖对正常及四氧嘧啶糖尿病小鼠均有显著的降血糖作用，由-1，6连接的D-吡喃葡萄糖单位（C3位置上有一个 -D-吡喃葡萄糖分支）的多糖有显著的降血糖作用；通过促进糖分解代谢酶活性和抑制糖元合成酶活性起作用。,多糖的降血脂活性,类肝素能促进脂蛋白脂肪酶的释放 ，使血液中的脂质分解成小分子，对因血脂过多引起的血清混浊有澄清作用，也能明显降低血胆固醇；硫酸软骨素能增强脂蛋白脂肪酶的
14、活性，使乳麋微粒中甘油三酯分解，从而使血清澄清；果胶是由-半乳糖醛酸以糖苷键连接而成，可使血胆固醇降低；茶叶多糖增强了卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性，有利于胆固醇的清除；波叶大黄多糖可抑制胰脂肪酶，从而降低脂类物质的消化吸收，促进核酸与蛋白质的生物合成；从黑木耳、银耳和银耳孢子提得的三种多糖，对肝病恢复，骨髓造血均有促进作用。,糖生物学,生命科学中的新前沿,糖类和血型,血型在输血、组织和器官的移植以及法医鉴定中非常重要。人类的主要血型是ABO型。这种血型是1900年Landsteiner发现的。对第一次世界大战期间伤员抢救作出了重大贡献。Landsteiner获得1930年诺贝尔生理和医学奖。经过
15、许多免疫学家包括Landsteiner和Watkins等半个多世纪的研究，1960年Witkins确定了ABO(H)的抗原决定簇是糖类，并测定了有关糖类的结构。,糖链与血型,糖基的变化对血型抗原的影响,H抗原的前体是糖脂或糖蛋白质中糖链非还原末端的二糖(Gal-N-GlcNAc)。由于这两个糖基的连接方式不同，又有1型和2型之分：13连接而成的N-乙酰半乳糖是1型的基础；14连接而成的N-乙酰半乳糖则衍生出2型血型物质。在这两个二糖外侧的半乳糖上再连接有12岩藻糖(Fuc)，就产生了H1和H2抗原。在H抗原上进一步接上 N-GalNAc或Gal之后，则H抗原就转变成为A抗原或B抗原，有1型和2
16、型之分。仅一个糖基的差异就改变了血型。,糖链与细胞表面的特征,细胞外表面覆盖着一层糖链-糖被。糖蛋白上多分支N-糖链(分支数可为2-5)象粗大的树枝，O-糖链象细小的树枝；膜糖蛋白的胞外肽链如树干，穿越质膜的肽段和胞内肽段则是树根；糖脂的脂质插入脂双层的外层，其糖链犹如小草。在细胞表面还包裹着一层作为细胞间质组分的蛋白聚糖，一些蛋白聚糖也能整合到质膜中,统称为糖复合物。它们宛如天线，在细胞间传递信息，参与细胞间的粘附，或作为细菌、病毒等病原体的受体，或是作为激素等信息分子的受体起着积极的生物学作用。,糖链与疾病,糖复合物表面糖链结构的改变与很多疾病的发生相伴随。糖链作为自身抗原的疾病有：自身免
17、疫性甲状腺炎、红斑狼疮等，有人认为糖尿病也与此有关。 IgG糖链与类风湿病的关系研究得较为透彻。IgG的糖含量略大于3%，糖链的功能却鲜为人知。1981年，Deisenhofer用X-射线晶体衍射分析确定了糖基化位点以及糖链的结构是二天线的复杂型N-糖链。1985年，木幡阳发现类风湿病人IgG糖链中的Gal低于正常人，提出了“糖病理学”的学科新分支糖链失常与疾病关系 。他和Dwek合作确证了这种缺乏Gal的IgG发生了构象变化，被自身作为异物而产生了相应抗体，在血管和关节等部位出现了免疫复合物的沉积，从而引发类风湿疾病的发生。,糖链和生命现象,1985年，Feizi等提出了“糖分化抗原”的概念
18、，发育过程中细胞糖蛋白和糖脂所携带的糖类抗原的改变是通过有序地逐个增加或减少糖残基而完成的。人类大约有40-50亿个细胞，组成了许多细胞集团，每个集团的细胞以不同的方式相互粘附，细胞和基质之间也存在着相互识别和相互作用，集团之间又相互识别、相互作用和相互制约，调节和控制着高等生物沿着固有的空间轴和时间轴井然有序地发展。在如此复杂的发展过程中所需的极其巨大的“生物信息”只能由所含信息量比核酸和蛋白质大几个数量级的糖链分子来承担。导致了“糖生物学”的诞生。,糖生物学的崛起,糖生物学(glycobiology)在 1988年被正式提出，牛津大学Dwek教授在当年的Annual Review of B
19、iochemistry中撰写了以“糖生物学”为题的综述，标志了糖生物学这一新的分支学科的诞生。同一年牛津大学研制成功了N-糖链的结构分析仪，并实现了产品的商品化。,糖生物学-生命科学的前沿,1990年，有3家实验室几乎同时发现血管内皮细胞-白血球粘附分子1(ELAM-1)，后来改名为E-选凝素(E-selectin)，能识别白血球表面的四糖Sia-LeX。当组织受到损伤时，白血球和内皮细胞粘附，沿壁滚动而穿过血管壁，进入受损组织杀灭入侵的异物。后来又发现了P-选凝素和L-选凝素，首次阐明了炎症过程有糖类参与。在肺癌和大肠癌细胞的表面也发现了Sia-LeX，癌细胞可能借助类似的机制穿过血管而导致
20、肿瘤的转移。掀起了开发和生产抗炎和抗肿瘤药物的热潮。以糖命名的药厂应运而生，美国Scripps研究所的华裔科学家王启辉首先应用3种不同的糖基转移酶，酶促合成了Sia-LeX。,糖工程学,随着“糖生物学”基础研究的发展，用于糖生物学研究的方法和基本技术、以及把基础研究所得的成果进一步转化为生产技术等方面的研究也倍受重视，“糖工程学”的兴起也是极为自然的了。,政府对糖生物学研究的支持I,1989年日本创刊了糖科学与糖工程动态杂志,1991年由科学技术厅、厚生省、农林水产省和通商产业省联合实施“糖工程前沿计划”，总投资百亿日元。该计划包括：糖工程、糖生物学、糖分子生物学、糖细胞生物学。编辑出版了专著
21、糖工程学。 美能源部1986年资助佐治亚大学创建了复合糖类研究中心，建立复合糖类数据库，1990年底已收集了6000个糖结构数据，1992年增加到9200个，1992年底有关的记录增加到22000份，1996年增加到42000份。,政府对糖生物学研究的支持II,欧盟1994-1998年的研究计划中有一项“欧洲糖类研究开发网络”计划，强化欧洲在糖类基础研究以及将研究成果转化为商品方面与美国、日本的竞争能力。 糖类作为信息分子在受精、发生、发育、分化，神经系统和免疫系统衡态的维持等方面起着重要作用；炎症和自身免疫疾病、老化、癌细胞的异常增殖和转移、病原体感染、植物和病原体相互作用、植物与根瘤菌共生
22、等生理和病理过程都有糖类的介导。21世纪生命科学的研究焦点是对多细胞生物的高层次生命现象的解释，因此，对生物体内细胞识别和调控过程的信息分子糖类的研究是必不可缺的，各国都在加大投资以获得各自应有的地位。,糖类与遗传学,糖类是遗传学上非常重要的物质之一，过去人们并没有给予足够的评价。如DNA与RNA的区别既不在碱基、也不在磷酸，唯一的差别在核糖（RNA）和脱氧核糖（DNA）上：RNA的核糖上位有羟基，DNA的糖上位无羟基。核糖的位羟基对于RNA来说，不仅是折叠成固有三维结构的关键因素，也是RNA具有催化作用的重要组成部分。 核糖位羟基是DNA和RNA在遗传学上的本质差别，由此可见糖类在遗传学上扮
23、演着核心和关键角色。根据糖类在生命过程中所扮演的重要角色，糖类应该有自己的遗传密码。,糖类遗传密码,生命信息的准确传递是维持正常生命过程的基础，而三维结构的准确遗传、正常代谢和准确表达则是信息准确传递的物质结构基础。作为“天才绝妙信息箱”的糖类，其物质结构基础是如何由双亲传给子代的？在后天的细胞新陈代谢中这种结构基础又是如何正常代谢和准确表达的？这个问题的答案就是糖类遗传密码（糖码）。与蛋白质遗传密码类似，生物体内也可能存在糖类遗传密码。虽然，当代大多数科学家都认为是糖基化酶编码了糖类，但是，也有一些人注意到了糖类本身的编码功能、对基因的反调控作用、糖类一维结构的多样性和三维结构的有限性等现象
24、。,糖类遗传密码是什么？,生命进化过程：低等植物高等植物（糖类为主体），低等动物 高等动物（蛋白质为主体）。糖类与蛋白质一样可能也有自己的遗传密码，虽然二者可能有一定的内在联系，但是也必定存在明显差别。糖类遗传密码可能与糖类本身有密切关系（包括糖甙、糖苷衍生物）。也许先有糖类遗传，然后才有蛋白质遗传。糖类是自然界最容易生成的有机分子，CO2H2O在大海的盐场催化下，阳光为能源，可以形成甲醛，这是第一个最简单的最小的碳水化合物。从第一个简单的有机分子到复杂、高级的生命有机分子，必然存在一条通路。虽然关于生命起源的偶然学说是最省力气的解释，但偶然中存在着必然，这条通路有待人们去发现。,糖类遗传密码
25、与II型糖尿病,II型糖尿病的主要病因可能是糖类遗传密码出了毛病？如果从糖类遗传密码假说角度研究II型糖尿病，有可能获得新结构类型的治疗药物。II型糖尿病的病因学研究可能有利于糖类遗传密码的破译，“解铃还需系铃人”。对出毛病的糖类遗传密码进行部分修复或弥补其不足，需要对血糖具有双向调节功能的药物，而不是现在临床上所采用的单纯降低血糖药物。膳食不平衡、营养不良、营养过剩，时间长了会损伤调控糖类吸收和代谢的遗传系统，可能是发生II型糖尿病的根本原因。,糖类遗传密码与其他疾病的关系,许多疾病的发生和治疗都与糖类密切相关，如细菌和病毒的抗原部分早已为人们所认识，疫苗的应用实际上是糖类的贡献。从糖码假说
26、角度分析，癌症和病毒都可能是由于糖码畸变造成的恶果。艾滋病毒潜入人体细胞后，不能被防御体系识别，原因可能在其糖类部分。忽视糖类作用所得到的某些抗HIV制剂治标不治本。中医对糖类药物非常重视，扶正固本的药物被列为上品，如人参、黄芪、灵芝、茯苓、地黄、枸杞子等等，其中的活性成分大多数是皂甙、多糖或寡糖类，其实皂甙也是糖类衍生物。,期待发现更多糖类受体和糖类酶,韩国科学家发现，合成的糖类聚合物具有催化RNA和DNA的水解作用，四个聚合物含有呋喃核糖，一个聚合物含吡喃糖，既能催化对硝基苯基磷酸乙酯的水解，也能催化含有个碱基的单股DNA水解。而一般情况下只有核酸水解酶才能水解DNA。该发现的新颖性得到国
27、际同行的高度重视和评价。英国生物化学家M.J. Gait评价说：很显然，糖类聚合物有效地水解磷酸二酯键是史无前例的发现。虽然国际同行们高度评价了课题组的新发现，但是都没有涉及到是否存在天然的含有糖类的受体或含有糖类的酶。糖类聚合物单体能够水解和的发现，是对糖码存在可能性的间接支持，它对生命科学理论的影响将远远超过它本身的实用价值。,糖类的遗传与变异,遗传和变异是生命过程不可缺少的两个重要方面，二者都有两重性。遗传保持了种、属的相对稳定性，但不能产生新种，难以适应变化大的环境，不变异就会退化或在环境大变化中消亡。变异既可以发展优势、产生新种、适应不断变化的环境，也可能畸变到病态，使个体消亡。 糖
28、类具有结构多样性和易于异构化，其保守性不及核酸和蛋白质，变异性可能会超过核酸和蛋白质 。,糖原组学将成为生物学研究热点,在基因组学(Genomics)和蛋白质组学(Proteomics)相继成为生物学的重点研究领域后，糖原组学(Glycomics)有望取得突破性进展。 糖原组学是研究糖和碳水化合物的,糖结构的微小差异可能对生物功能有重大影响。糖涉及到从胚胎发育到免疫系统控制的每一件事情。在所有器官中，糖无所不在。对糖生物学的深入研究可能会产生新药，或改进现有药物的疗效。例如，加有适量糖的、基于蛋白质的药物，可能产生更有效的治疗，以及减少所需药物剂量。,糖原生物学,糖生物学或称糖原生物学由于缺乏
29、研究的有效工具，以及糖分子本身的复杂性，落后于基因和蛋白质的研究。DNA和蛋白质是直线序列，糖有分叉序列;DNA仅有4种基本单元，蛋白质有20种，而糖有30种以上。麻省理工学院的萨西赛克哈兰说：“目前我们尚未破译其密码，我们仅处于揭示糖奥秘的初始阶段”。他的实验室2年前才开发出第一个糖排序方法。同校的化学家西伯格于今年2月演示了第一个自动化的“糖合成仪”。 了解糖的功能对医学的影响可能远超过改进药的剂量及战胜癌症。研究人员正研究糖是如何影响帕金森氏病、早老性痴呆症和象爱滋病那样的传染病的发展。,Carbohydrates on the WWW,CCSD: Complex carbohydrat
30、e structure database (CarbBank) SUGABASE: carbohydrate NMR database combines CCSD data with NMR data http:/www.boc.chem.uu.nl/sugabase/sugabase.html GLYCAN: part of KEGG project pathway database at Kyoto university in Japan.,GLYCAN Database,http:/www.genome.ad.jp/ligand KEGG ligand database - carbohydrate as ligands， 10,000 complex carbohydrates， Carbohydrate structures represented as a mathematical representation known as a graph， Enables users to search for similar structures in the database。,