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1、糖皮质激素治疗支气管哮喘的 临床思维,中山医院青浦分院呼吸科,糖皮质激素是治疗支气管哮喘的有效药物。但糖皮质激素是一把“双刃剑”，使用得当，可迅速控制病情，使严重哮喘患者转危为安；如使用不当，又可给患者带来严重危害。而临床思维是合理使用糖皮质激素的前提。,糖皮质激素治疗的思维基础,在使用糖皮质激素治疗哮喘前，必须全面掌握病情、病人和药物的有关情况，才能作出正确的临床决策，制定合理的治疗方案。,一 哮喘的病情,1 哮喘的分期和分度 分期和分度与是否用激素治疗、何种给药途径以及剂量大小均有关。首先应了解1个月中有无发作，无发作者为缓解期，可吸入维持量糖皮质激素以防止发作。有发作者为非缓解期。非缓解
2、期又应当从两个角度进行分度，如果正在发作，那么根据发作时的症状、体征、峰流速和动脉血气分为轻度、中度、重度和危重度4级，重度发作应静脉滴注激素，如处于发作间歇期，那么应当根据白天、晚上发作程度和次数以及肺功能情况将哮喘控制程度分为14级，2级以上应吸入激素，随级别增加而增加剂量。,一 哮喘的病情,2 诱因 常见诱因有接触过敏原、肺部感染、呼吸道脱水、精神情绪和骤停激素等。骤停激素会诱发哮喘，有长期应用激素史者急性发作时也应全身给糖皮质激素。,一 哮喘的病情,3 并发症 哮喘患者常因并发症而使病情恶化。忽视并发症的诊断和治疗可贻误病情，甚至导致患者死亡，哮喘发作常见的并发症有呼吸衰竭、气胸、水电
3、介质失调、酸碱平衡紊乱和肾功能衰竭等。,二 患者的情况,1 一般情况 患者的年龄、性别、身高、体重及妊娠和哺乳等生理情况与激素治疗有关，应加以重视。糖皮质激素可通过胎盘，可增加胎盘功能不全、新生儿体重减轻或死胎的发生率，孕妇应避免全身用药。糖皮质激素可由乳汁中排泄，对婴儿造成不良影响，如生长受抑制、肾上腺皮质功能受抑制等，因此，如哺乳期妇女接受药理性大剂量的糖皮质激素，应停止哺乳。糖皮质激素可抑制小儿的生长和发育，故对小儿长期肾上腺皮质激素全身用药，需十分慎重。确有必要，应避免使用生物半衰期长的药如地塞米松。老年患者用糖皮质激素易发生高血压、骨质疏松等，应慎用。,二 患者的情况,2 伴发症 有
4、严重精神病史、活动性消化性溃疡、较重的骨质疏松及严重的高血压患者，不宜使用糖皮质激素。患有消化性溃疡、糖尿病、青光眼、肝功能损害、肾功能损害及结核病的患者患者使用糖皮质激素时应当十分慎重，以防引起原有疾病的加重或恶化。,二 患者的情况,3 伴随用药 如糖皮质激素可使血糖升高，减弱口服降糖药或胰岛素的作用。苯巴比妥、苯妥因钠、利福平等肝酶诱导剂可加快糖皮质激素的代谢，故与上述药物合用需适当增加激素量。糖皮质激素与噻嗪类利尿药均能排钾，合用时注意补钾。糖皮质激素可使水杨酸盐的消除加快而降低其疗效，此外，两药合用更易致消化性溃疡。糖皮质激素可使口服抗凝药效果降低，两药合用时抗凝药的剂量应适当增加。,
5、二 患者的情况,4 过敏史 对糖皮质激素过敏者，应禁用该类药物。,三 糖皮质激素的有关知识,必须掌握各种糖皮质激素的特点，才能根据病情、适当选择、合理应用，充分发挥糖皮质激素的作用，做到安全、有效地用药。,三 糖皮质激素的有关知识,1 糖皮质激素的分类和作用 按给药途径糖皮质激素分为全身给药（口服、注射）和局部给药（吸入、外用）。 全身使用糖皮质激素适应证为：（1），哮喘急性发作，吸入糖皮质激素和足量的支气管扩张剂仍不能缓解者；（2），哮喘重度发作，病情进行性加剧，应尽早静脉用药；（3），过去曾长期使用糖皮质激素的急性发作期病人；（4），无条件或不能吸入糖皮质激素的中度发作性哮喘患者可口服用药
6、。,三 糖皮质激素的有关知识,1 糖皮质激素的分类和作用 根据药理作用，各种糖皮质激素相当剂量为：醋酸可的松25mg，氢化可的松20mg，强的松5mg，强的松龙5mg，甲基强的松龙4mg，曲安西龙4mg，地塞米松0.75mg。,三 糖皮质激素的有关知识,1 糖皮质激素的分类和作用 按作用时间分为长效（如地塞米松、倍氯米松）、中效（如强的松、强的松龙、甲强龙） 及短效（如氢化可的松、可的松）。地塞米松的抗炎作用比甲强龙强5倍 ，但地塞米松对HPA 的抑制却是甲强龙的10倍，故总体的疗效与安全比并不占优势。,三 糖皮质激素的有关知识,1 糖皮质激素的分类和作用 吸入糖皮质激素的适应证为：（1），2
7、级或2级以上慢性哮喘；（2），1级慢性哮喘经吸 入色甘酸钠不能控制症状，每天需吸入支气管扩张剂两次以上者；（3），糖皮质激素依赖的病人，为减少或撤离全身应用糖皮质激素；（4），经吸入糖皮质激素哮喘发作得到控制进入缓解期患者。,三 糖皮质激素的有关知识,1 糖皮质激素的分类和作用 目前临床上常用的吸入糖皮质激素有三种，即二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等。其中丙酸氟替卡松的活性强于布地奈德和二丙酸倍氯米松。 吸入的装置有（1），定量压力气雾器(MDI)（2），干粉吸入器（3）射流雾化器。应根 据患者年龄、病情轻重、依从性选择适当的气雾剂。,三 糖皮质激素的有关知识,2 糖皮质激素的药代学
8、（1）糖皮质激素的吸收 天然和人工合成的糖皮质激素口服后由消化道吸收， 氢化可的松的血浆半衰期为90分钟，泼尼松为60分 钟，泼尼松龙为200分钟，甲泼尼龙为180分钟，地 塞米松为100300分钟。氢化可的松的作用持续时 间为812小时，泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙均为 1236小时，地塞米松为3654小时。吸入的糖皮 质激素大部分沉积在咽部或吞咽到胃肠道，仅1020吸入气道，约4随呼吸呼出体外，部分沉积在下呼吸道发挥局部抗炎作用，也有一部分经肺吸收入血。,三 糖皮质激素的有关知识,（2）糖皮质激素的代谢 强的松是一个无活性的前体药物 ，即强的松必须在肝内通过胆碱酯酶的作用转化成强的松龙才能起
9、作用。另外由于肝脏首过效应的灭活作用和口服药物的生物利用度的影响，会造成口服强的松并不能完全转化成强的松龙。肝脏功能不好的患者，不仅强的松的生物转化减少 ，也会加重肝脏的负担。氢化可的松和强的松龙无需经肝脏转化即发挥其生物效应。,三 糖皮质激素的有关知识,（3）糖皮质激素的排泄 氢化可的松主要经肝脏代谢转化为四氢可的松和四氢氢化可的松，大多数代谢产物结合成葡糖醛酸酯，极少量以原形经尿排泄，强的松龙的代谢产物自尿中排出，部分以原形排出，小部分可经乳汁排出。吸入的糖皮质激素由肝脏代谢而逐渐减少，其排泄途径为肝脏及肾脏。,三 糖皮质激素的有关知识,3 不良反应 糖皮质激素的常见不良反应有类皮质醇增多
10、症、糖尿病、高血压、肌萎缩、骨质疏松、二重感染、溃疡病、精神症状、眼压增高、肾上腺皮质功能减退以及停药后疾病反跳等。长期使用会导致肾上腺的萎缩，引起肾上腺功能的减退。不同糖皮质激素对垂体肾上腺的抑制作用不同，地塞米松抑制作用较强，甲基强的松龙次之，氢化可的松抑制作用较弱。吸入激素可引起局部副作用，如口咽部真菌感染、激素性咽部肌肉肌病、声带变形发音困难、咽部溃疡、反射性咳嗽和支气管痉挛等。,三 糖皮质激素的有关知识,4 相互作用 （1） 与非甾体消炎镇痛药合用可加重糖皮质激素的致溃疡作用；与水杨酸盐合用时更易致消化性溃疡。（2）与降糖药如胰岛素合用时，因可使糖尿病患者血糖升高，因此应适当增加降糖
11、药剂量。（3）与强心苷合用，可增加洋地黄毒性及心律紊乱的发生。（4）甲状腺激素可使糖皮质激素的代谢清除率增加，故甲状腺激素或抗甲状腺药与糖皮质激素合用时，应适当调整后者的剂量。,三 糖皮质激素的有关知识,（5）长期与碳酸酐酶抑制剂合用，易发生低血钙和骨质疏松；与两性霉素B或碳酸酐酶抑制剂合用时，可加重低钾血症。（6）与抗胆碱能药如阿托品长期合用，可致眼压增高。,三 糖皮质激素的有关知识,（7）与肝药酶抑制剂西米替丁、大环内酯类抗生素、环孢素、酮康唑、雌激素及含雌激素的避孕药合用，可加强糖皮质激素的药理作用和不良反应；与肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥因钠、利福平等合用，会加快糖皮质激素的代谢，应适
12、当增加剂量。（8）与口服抗凝药合用时可使抗凝药效果降低，因此可适当增加抗凝药的剂量。,糖皮质激素治疗的思维要点,一 要不要用糖皮质激素,主要根据哮喘的分期、分度来决定。2级或以上慢性哮喘应吸入糖皮质激素，经吸入糖皮质激素哮喘发作得到控制进入缓解期应吸入维持量的糖皮质激素；重度发作可静脉用糖皮质激素。,二 糖皮质激素治疗方案,根据患者的病情以及哮喘的分期、分度来决定。慢性哮喘间歇发作（1级）不必吸入糖皮质激素；轻度持续（2级）应吸入500ugBDP或相当剂量其他吸入激素；中度持续（3级）应吸入2001000ugBDP或相当剂量其他吸入激素并联合吸入长效2受体激动剂；,二 糖皮质激素治疗方案,重度
13、持续（4级）应吸入1000ugBDP或相当剂量其他吸入激素并联合吸入长效2受体激动剂，需要时再增加1种或1种以上下列药物：缓释茶碱、白三烯调节剂、口服长效2受体激动剂、口服糖皮质激素。而重度或危重发作期病人，应静脉应用糖皮质激素。,二 糖皮质激素治疗方案,病情稳定后根据静脉用糖皮质激素疗程长短以及以往是否长期应用过糖皮质激素决定能否立即停用静脉给药，如不能立即停用可改为口服给药，并逐渐减量，同时吸入糖皮质激素，最后过渡为吸入糖皮质激素。吸入糖皮质激素后多数病人可以顺利停止口服给药，少数难以停药或停药后复发，可采用长期口服小剂量维持。,二 糖皮质激素治疗方案,急性发作期全身应用糖皮质激素剂量以甲
14、基强的松龙为例：（1）轻度发作：吸入2激动剂或抗胆碱能药物，必要时口服激素。（2）中度发作：在72小时内，甲强龙80-160 mg/天 静注。无激素依赖倾向者，短期（3-5天）内停药；有激素依赖倾向者，症状控制后改为口服激素，甲强龙 16-24mg/天，连用7-10天停药。连续用药2周以上应逐渐减量。,二 糖皮质激素治疗方案,（3）重度、危重度发作：72小时内，甲强龙80-160mg/天 静注(儿童 2mg/kg)。口服甲强龙24mg /天，10-14 天后逐渐降低到最小剂量。无法停用口服激素者改为隔日清晨顿服，以减少外源性激素对脑垂体-肾上腺轴的抑制作用。如果病情继续恶化，应及时给予辅助机械
15、通气治疗。（4）急性发作控制后的治疗：每天吸入大剂量皮质激素；联合使用长效2-激动剂 。必要时联合缓释氨茶碱、白三烯调节剂。,三 疗程,严重发作的哮喘病人，一般静脉使用糖皮质激素至少需要35天，待病情稳定后改口服激素并逐渐递减剂量乃至完全停用，减量同时应吸入糖皮质激素，最后过渡为吸入糖皮质激素。 慢性哮喘应长期吸入糖皮质激素，如经吸入激素后仍未能控制症状，可口服激素，一般23周。 吸入糖皮质激素治疗哮喘的疗程尚未达成共识。吸入时间越长，复发的机会就越小。每3个月评估一次病情，根据分期变化调节吸入激素量。,三 疗程,表 常用吸入型糖皮质激素的每天剂量与互换关系 药物 低剂量（u） 中剂量(u)
16、剂量(u) 二丙酸倍氯米松 200500 5001000 1000 布地奈德 200400 400800 800 丙酸氟替卡松 100250 250500 500,四 观察疗效,1 症状体征 2 肺功能 3 生命质量 4 用药情况,五 怎样观察不良反应,不良反应与用药种类、剂量、用法、给药途径、疗程等有关，也与患者的伴发症、伴随用药及个体因素有关。通过症状、体征、相关实验室检查来发现不良反应，如全身用糖皮质激素的不良反应：过敏反应、类皮质醇增多症、糖尿病、高血压、肌萎缩、骨质疏松、二重感染、溃疡病、精神症状、青光眼、白内障、儿童生长受到抑制、肾上腺皮质功能抑制、糖皮质激素停药综合症以及骤停激素哮喘复发等。吸入激素者全身性不良反应较少，口咽部局部的不良反应如声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染等。,六 治疗哮喘无效原因,1 诱因未控制 2 治疗方案不理想 3 激素抵抗 4 激素严重不良反应 5 病人的依从性差 6 发生并发症 7 误诊,谢谢！,