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1、高血压与心房颤动 ARB“防”“治”并重,上海交通大学医学院附属第九医院 吴士尧 教授,内 容,高血压伴房颤流行病学和临床预后 ARB与高血压伴房颤上游治疗： 预防房颤发生 ARB与高血压伴房颤下游治疗： 降低心脑血管事件,Cardiovascular medicine at the turn of the millennium: Triumphs, concerns, and opportunities,Eugene Braunwald NEJM Nov 1997,“Two new epidemics of cardiovascular disease are emerging: heart
2、 failure and atrial fibrillation.”,心房颤动患者人数（百万）,年,心房颤动的流行病学,1990,1995,2000,2005,2010,2015,2020,2025,2030,2035,2040,2045,2050,2.08,2.26,2.44,2.66,2.94,3.80,4.78,4.34,5.16,5.42,3.33,5.61,15.9,12.1,Go AS et al. JAMA 2001;285:2370-2375.,Miyasaka Y et al. Circulation 2006;114:119-125.,中国：房颤患病大国,Singh BN.
3、 Eur Heart J. 2008;10:H2-H3.,USA 3,000,000 patients with NVAF,Triple or quadruple number of patients for 2050,W EUROPE 4,500,000 patients with NVAF,CHINA 8,000,000 patients with NVAF,JAPAN 1,500,000 patients with NVAF,我国房颤的流行病学,对中国14个省市29079人抽样调查显示，我国房颤患病率为0.77%，根据1990年标准人口构成标准化后患病率为0.61% 男性房颤总患病率高于
4、女性(p=0.013),周自强等，中华内科杂志 2004, 43(7): 491-494,年龄分组(岁),房颤患病率,房颤的病因,器质性心脏病 高血压 冠状动脉疾病 二尖瓣疾病 心肌病 先天性心脏病 心包炎 预激综合征,非器质性心脏病 肺病 (COPD, 肺炎, 栓塞) 甲亢 酗酒 “假日心脏综合征” 甲基黄嘌呤 (茶碱, 咖啡因) 全身性疾病 (败血症, 恶性肿瘤, 电解质紊乱) 孤立性房颤,约50%以上房颤患者合并高血压,1. Hohnloser SH, et al. Lancet. 2000; 356:1789-94 2. Carlsson J, et al. J Am Coll Car
5、diol. 2003; 41:1690-6 3. Wyse DG, et al. N Engl J Med. 2002; 347:1825-33 4. Van Gelder IC, et al. Am Heart J. 2006; 152:420-6 5. Opolski Chest. 2004;126;476 6. Robby N, et al. Eurheartj. 2006;27:953-942 7. S. H. Hohnloser et al. N Engl J Med 360;7 feb 12 2009(online),80,高血压患者 (%),60,40,20,0,49,55,62
6、.6,64.4,51,71,PIAF,RACE,STAF,HOT CAF,AFFIRM predominant,AFFIRM overall,CHARM,RECORD AF,Heart Survey,ACTIVE i,ATHENA,51.8,68,86.6,86.3,90,63,多项研究显示 高血压显著增加房颤风险,Savelieva I 250:369-372,与无高血压患者相比，高血压患者房颤风险显著增加,CH 研究 (全部房颤),CH研究 (新发生房颤),Framingham 研究,Manitoba 随访研究,Rotterdam/ Goteborg研究,房颤风险增加比例 (%),Q1:平
7、均收缩压84.0-122.6 Q2:平均收缩压122.7-131.3 Q3:平均收缩压131.4-140.7 Q4:平均收缩压140.7-191.7,Gregory Y.H. Lip.European Heart Journal.2007(28):752-759,累积发生率(%/年),Q1 Q2 Q3 Q4,HR: 1.83 95%CI: 1.22-2.74,SPORTIF IIIV研究 高血压显著增加房颤患者脑血管事件,年,11,0,5,10,15,20,25,全因死亡,心血管死亡,心脏猝死,卒中,窦性心律,心房颤动,Wachtell K et al. J Am Coll Cardiol 2
8、005;45:705-711.,LIFE研究 房颤增加高血压患者心脑血管事件,Hypertension. 2008;51:1552-1556,SHEP研究 房颤增加高血压患者心血管死亡风险,高血压合并房颤患者心血管事件和死亡风险危险比(n=3347),Beckett NS, et al. N Engl J Med 2008;358.,HYVET研究 房颤增加高血压患者心脑血管死亡风险,房颤综合防治面临的挑战,如何更有效预防房颤发生？ 房颤的上游治疗 一级预防-减少新发房颤；二级预防-减少房颤复发 如何更有效降低心脑血管事件？ 房颤的下游控制 最大程度地降低脑卒中、心衰和死亡风险,抗心律失常药物
9、疗效有限，致心律失常作用,抗凝治疗应用比例50,内 容,高血压伴房颤流行病学和临床预后 ARB与高血压伴房颤上游治疗： 预防房颤发生 ARB与高血压伴房颤下游治疗： 降低心脑血管事件,对房颤药物治疗的思考,传统治疗在基础疾病如高血压/心衰/冠心病引起房颤时才开始治疗，房颤一旦发生就会形成恶性循环，导致更严重的临床后果 基础疾病发生之前的炎症和纤维化使心房结构发生改变,可能是作用于离子通道的抗心律失常药物治疗难以维持窦性节律的原因,房颤治疗的新观点：上游治疗 一级预防减少新发房颤 二级预防减少房颤复发,Marcelle D Smit,et al.Expert Rev.Cardiovasc.The
10、r.2009;7(7):763-778,上游治疗旨在控制高危因素 预防房颤发生,Savelieva I & Camm AJ. Clin Cardiol. In press,高血压 左心室肥厚 左心房增大 心房颤动 脑卒中 心衰,早期干预策略,心房心动过速,自律系统的影响,氧化应激,高血压 老年 心衰 冠心病 炎症 瓣膜疾病,心房电生理重构,遗传因素,肾素-血管紧张素系统 其它,心房结构重构,房颤 异位兴奋点 单一折返环路 多丛折返环路,触发因素 心房牵张 收缩 自律系统 其它,心房重构是房颤发病的重要环节,1.Savelieva I 250:369-372 2.Julia Koebe,et a
11、l.Europace (2008) 10, 433437,3.S.-I. Yamagishi,et al.Horm Metab Res. 2008 ; 40: 640 644 4.Mads D.M. Engelmann,et al.Eur Heart J .2005;26:2083-2092,Audris Aidrius.Current Pharmaceutical Design.2007;13:2545-2555,高血压导致房颤的发病机理,醛固酮,ACE, 缓激肽,心房伸展,Ang II, 蛋白激酶,成纤维细胞增殖 胶原蛋白聚集 肥厚 凋亡,传导阻滞,房颤,Ca2+ 超载,AERP 缩短 电
12、重构 延迟去极化 自律增强,心房扩张,Savelieva I 5 Suppl 1:S5-19,RAS介导心房重构引起房颤,强效降压和降低左房负荷 是控制房颤的关键,Int Heart 2009;50:445-456,Int Heart2009;50:445-456,两组血压控制水平比较,Int Heart2009;50:445-456,Comparison of the mean left atrial diameter (LAD) on echocar-diography between both categories. The values are presented as the mea
13、nSE. The LAD was 394 mm in category Ideal-BPC whereas it was 437 mm in category Poor-BPC (P0.05).,P0.05,理想血压控制,血压控制不佳,394,437,60,50,40,30,20,10,0,mm,强化降压显著降低左房直径,左房直径,Comparison of the 2-year time course of the Event-FR. The declivity of the Event-FR curve was weakest in category Ideal-BPC, with an
14、Event-FR at the 2-year follow-up of 83%. On the other hand, the Event-FR curve was steepest in category Poor-BPC, with an Event-FR at the 2-year follow-up of 23% (P0.05 versus category Ideal-BPC).,房颤未发作患者比例,强化降压显著降低房颤发作比例,LIFE研究 逆转左房扩大和左室肥厚可预防新发房颤,Hypertension 2007;49;311-316;,ARB预防房颤患者 的心房电重构,Contr
15、ol ARB,AERP (%),A,120,110,100,90,80,0,30,60,120,180,30R,Time (min),Infusion,Pacing,*,*,*,*,*,ARB预防房颤患者 的心房电重构,Circulation. 2000;101:2612-2617,.1 .2 1 5 10 ARB有效 对照组有效,荟萃分析: ARB显著降低房颤发生风险,J Am Coll Cardiol. 2005;45:1832-9,Use of Irbesartan to Maintain Sinus Rhythm in Patients With Long-Lasting Persis
16、tent Atrial Fibrillation: A Prospective and Randomized Study Circulation 2002;106;331-336,长期持续性房颤患者使用厄贝沙坦 可有效维持窦性节律,安博维显著增加 房颤未复发患者比例,Madrid AH,et al.Circulation. 2002 ;106;331-336,房颤未复发患者比例(%),胺碘酮+安博维(N=79),胺碘酮(N=75) 两组比较P=0.007,随访时间 (天),安博维有效逆转左房前后径的增加,CAO daojun,et al.J Cent south univ(Med Sci) 2
17、008 ;33(9):0871-04,左房前后径(mm),P0.05,N=43,N=44,LVMI下降比例(%),安博维,氨氯地平,P0.0001,左室质量指数变化,(N=30),(N=30),Gaudio C, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42: 622-628,安博维有效逆转左室肥厚,安博维有效抑制钾通道,ARB对不同钾离子通道的多样化作用,2007 ESH/ESC 高血压指南： 高血压伴房颤是ARB的强适应证之一,ARB适用范围共8种 心衰 心梗后 糖尿病肾病 蛋白尿/微量蛋白尿 左室肥大 房颤 代谢综合征 ACEI导致咳嗽,内 容,高血压伴房
18、颤流行病学和临床预后 ARB与高血压伴房颤上游治疗： 预防房颤发生 ARB与高血压伴房颤下游治疗： 降低心脑血管事件,大量证据表明ARB和ACEI有以下作用 一级预防 (新发房颤) 高血压伴充血性心力衰竭或高心血管风险患者 二级预防 (房颤复发) 阵发性房颤、心脏电复律、导管消融后 尚无研究评估ARB或ACEI对心脑血管事件和死亡风险 的疗效，ACTIVE-I研究填补这一缺憾,ARB/ACEI治疗 高血压伴房颤的研究现状,氯吡格雷和厄贝沙坦 预防心房颤动患者心血管事件研究,ACTIVE-I研究目的,目的 评估厄贝沙坦与安慰剂相比，降低心脑血管事件 和死亡风险的作用,The ACTIVE Inv
19、estigators. AHJ. 2006;151(6):1187-93,ACTIVE-I是一个房颤下游的治疗研究,高血压 心房颤动,卒中、心梗、心血管死亡,ACTIVE I 厄贝沙坦或安慰剂 (n=9024),ACTIVE W 氯吡格雷+ASA 或 OAC (n=6507),ACTIVE 研究计划: 3项试验,有记录的 AF + 1 危险因素: 年龄 75, 高血压, 既往卒中/TIA, LVEF45, PAD, 年龄55-74 + CAD或糖尿病,有OAC的禁忌症 或不愿使用,ACTIVE A 氯吡格雷+ASA 或 ASA (n=7554),无ACTIVE I的排除标准,部分析因设计,AC
20、TIVE-I入选标准,The ACTIVE Investigators. AHJ. 2006;151(6):1187-93,房颤: 持续性、阵发性或永久性 合并心血管高危因素（至少有以下一项） 年龄 75 岁 原发性高血压 脑卒中史、一过性脑缺血发作史、非中枢神经系统血栓 左心室收缩功能异常伴左室射血分数45% 外周血管疾病(外周动脉血运重建史，截肢或间歇性跛行且踝臂收缩压比值0.9) 55-74岁且有以下任一项 需要药物治疗的糖尿病或 心梗史或冠心病史,41,符合研究的标准,入选： 所有符合ACTIVE W 或 ACTIVE A标准的患者 收缩压 110 mm Hg 排除： 已经使用血管紧张
21、素受体拮抗剂，强制适应症或既往不能耐受 主要终点： 首次出现卒中、心梗或心血管死亡 首次出现卒中、心梗、心血管死亡或心衰住院,ACTIVE-I研究结果,9016例血压获得控制的房颤患者，厄贝沙坦与安慰剂相比 降低卒中、心梗或心血管死亡主要复合终点无显著性差异 降低心衰住院风险达14%(P=0.018) 降低卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点达13 %(P=0.024) 降低心脑血管事件复发达11 %(P=0.016) 因心血管病住院次数(P=0.003)和天数减少(P0.001) 患者对厄贝沙坦耐受良好,与安慰剂相似,The ACTIVE Steering Committee. ESC hot
22、line III,问题与讨论(一), 在ACTIVE-I研究中，主要终点未达到 预期结果的原因是什么？,尽管主要终点中的心力衰竭事件显著减少，但是主要终点中的重要组成部分卒中和心肌梗死没有减少，稀释了总的结果,主要终点的组成,卒中 380 2.1 411 2.3 0.92 0.80-1.05 0.213 心梗 143 0.8 135 0.7 1.05 0.83-1.33 0.675 心血管死亡 666 3.6 646 3.5 1.02 0.92-1.14 0.674 心衰住院 482 2.7 551 3.2 0.86 0.76-0.98 0.018,厄贝沙坦 (n=4518) n %/年,安慰
23、剂 （n=4498) n %/年,危险比,95%CI,P值,问题与讨论(二), 为什么卒中发生没有减少？,心房颤动患者发生的卒中，大部分(2/3以上)是由于心房内血栓脱落导致的脑栓塞，不同于与高血压有密切关系的其它类型卒中 而且，ACTIVE-I的患者处在充分抗凝/抗血小板和良好血压控制和RAS阻断治疗情况下,0,1,2,3,4,累积危险比,HR=0.72 P=0.00002,0.0,0.05,0.10,0.15,安慰剂+阿斯匹林,氯吡格雷+阿斯匹林,年,ACTIVE A结果,The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066-78,降低卒
24、中,ACTIVE W结果,累积危险比,RR = 1.40 P = 0.0001,2.39 %/年,1.40 %/年,氯吡格雷+阿司匹林,The ACTIVE Investigators. Lancet 2006; 367: 190312,年,降低卒中,房颤患者卒中发生与血压水平,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,100,110,120,130,140,150,160,平均收缩压(mmHg),事件发生率(%/年),SPORTIF III/V：高血压与卒中及栓塞事件发生风险,Lip GY et al. Eur Heart J. 2007 Mar;28(6):752
25、-9.,基线 收缩压 138.3 138.2 舒张压 82.6 82.2 收缩压变化 -6.84 -3.93 -2.91 舒张压变化 -4.51 -2.62 -1.88,厄贝沙坦 (n=4518) %,安慰剂 （n=4498) %,差异,ACTIVE-I入选患者血压控制良好,ACEI 60.2 60.6 受体阻滞剂 54.4 54.6 利尿剂 54.3 54.1 CCB 27.0 27.2 受体阻滞剂/血管扩张剂 11.9 11.1 阿司匹林 58.7 59.3 维生素K拮抗剂 22.7 23.1 抗心律失常药物 22.7 23.1 地高辛 35.1 34.7,厄贝沙坦 (n=4518)%,安
26、慰剂 （n=4498)%,ACTIVE-I入选患者接受了 充分抗凝抗血小板治疗 ACEI联合治疗比例高达60,高血压 左心室肥厚 左心房增大 心房颤动 脑卒中,ACTIVE I的临床意义(一),早期干预策略：尽早使用RAS阻断剂,厄贝沙坦减少房颤患者心衰发生， 心衰是房颤更常见但被忽视了的并发症。 抗凝/抗血小板治疗不能改善房颤患者的心功能，更不能有效预防心衰发生。,ACTIVE I的临床意义(二),未来房颤防治策略,心率控制,结构性心脏病,无结构性心脏病,节律控制,心血管保护 ACEI/ARB、他汀/PUFA 新的抗凝药 抗心律失常药+CV保护,节律控制,目前房颤患者用药物维持窦率效果欠佳，主要原因是不能影响心房基础病变 高血压患者尽早使用RASI药物降压，干预心房重构过程，更有效预防房颤发生，可以用于房颤的一级预防和二级预防 ACTIVE-I研究是第一项评估抗高血压药物对于高血压伴房颤患者心脑血管预后影响的大规模临床研究，对于高血压伴房颤治疗具有重大意义 ARB(厄贝沙坦)不仅有效预防房颤发生，而且显著降低心脑血管事件风险，是高血压伴房颤治疗的优选,总 结,