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1、婴幼儿喘息的早期干预,江西省儿童医院呼吸科 刘建梅,哮喘的早期干预,为什么需要早期干预（WHY） 谁需要进行早期干预（WHO） 如何早期干预（HOW）,为什么需要早期干预（WHY）,非哮喘患者,哮喘患者,嗜酸粒细胞数（每mm2）,在哮喘临床诊断之前，支气管粘膜嗜酸粒细胞已经显著增加,Pohunek P et al.Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: 43-51,27名1.211.7岁慢性呼吸道疾病(反复慢性咳嗽、病毒感染时反复喘息等）儿童，支气管活组织检查，随访2280个月，通过肺功能检查、皮刺试验，重新诊断。,为什么需要早期干预（WHY）,非哮喘患者,哮喘患者
2、,Pohunek P et al.Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: 43-51,在哮喘临床诊断之前，已经出现气道重塑现象,上皮下网状层厚度,为什么需要早期干预（WHY）,1990年全国014岁儿童流行病学调查提示有89.13%的哮喘患儿在3岁或3岁之前起病；被筛查出的哮喘患儿中，婴幼儿哮喘的比例达25.77% 2000年全国第二次014岁哮喘流行病学调查结果为有 80.74%的哮喘患儿在3岁或3岁之前起病；被筛查出的哮喘患儿中，婴幼儿哮喘占17.69%,全国儿科哮喘协作组.中华结核和呼吸杂志 1993 ;16(哮喘增刊):64-68 全国儿科哮喘协作组.中华儿
3、科杂志 2003 ;41:123-127,婴幼儿肺功能降低与以后症状的持续发展有关,0.55 0.67 0.82 1.00 1.22 1.49 1.82 2.23 2.72,3岁时测定的特异性气道阻力（kPa/秒）,Lowe LA et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171(3): 231-7,为什么需要早期干预（WHY）,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,5岁时喘息持续发生的概率,463例研究对象自出生之前已纳入，在3岁和5岁时分别进行问卷调查及肺功能检查,为什么需要早期干预（WHY）,气道炎症、气道重塑
4、在哮喘早期已经发生，甚至是在临床诊断哮喘之前 绝大多数哮喘是在3岁或3岁之前起病的 婴幼儿时期哮喘的发病模式和肺功能水平决定以后病情的发展及其预后,需要进行早期干预的人群,婴幼儿喘息 过敏性疾病 病毒感染,具有哮喘危险因素的患者均应得到良好的早期干预 以防止哮喘发生、发展、恶化,各种婴幼儿喘息的特点,暂时性早期喘息 好发于3岁前儿童，常与早产及父母吸烟有关 持续性喘息（3岁前） 有典型的与呼吸道病毒感染相关的喘息反复发作 2岁前发生多为呼吸道合胞病毒感染，2岁后发生多为其它病毒感染 无明显的患儿或家族过敏史 大多患儿的症状会持续至12岁,晚发喘息（哮喘） 该类型患儿症状常会持续至成年 有典型的
5、过敏史，如湿疹等 存在典型哮喘的气道病理改变,各种婴幼儿喘息的特点,婴幼儿反复喘息在诊断哮喘前应注意排除： 慢性鼻窦炎 胃食管返流 下呼吸道反复感染 肺支气管发育不良 异物吸入 先天畸形所致气道狭窄 其他,婴幼儿反复喘息的鉴别,婴幼儿喘息患者发生哮喘的危险因素,3岁之前的喘息患者如果存在1个主要或23个次要危险因素 则预示3岁以后哮喘可能发生 主要危险因素： 父母有哮喘病史 湿疹 次要危险因素： 嗜酸粒细胞水平升高 非上呼吸道感染的喘息 过敏性鼻炎,肺功能检查 对婴幼儿喘息患者的意义,对于婴幼儿喘息患者，成人哮喘患者主要的诊断和监 测工具肺功能检查，是不可靠的 可以教45岁的儿童进行呼气峰流速
6、的检测，但为确 保结果的准确，检测一定要在父母的监督指导下进行 对于婴幼儿喘息患者的诊断主要依靠临床症状的评估 和体格检查的结果,中国儿童 支气管哮喘防治常规婴幼儿喘息,无论哪一种类型的喘息均存在气道高反应性，部分出现特应性炎症 至今尚无一种确切方法可以预测哪些患儿会出现持续性喘息 由于80%以上哮喘开始于3岁前，早期干预是必要的,中华医学会儿科分会呼吸学组.儿童支气管哮喘防治常规(行) 2006年修订,在过敏性疾病患者中哮喘发生率显著升高 过敏性疾病是哮喘发生的危险因素 过敏性疾病患者IgE水平升高，支气管反应性增加 预防或早期治疗过敏性疾病可以预防哮喘的发生，减轻呼吸 道症状的严重程度,过
7、敏性疾病与哮喘发生、发展有相关性,过敏性疾病的发展进程,慢性持续性哮喘、气道重建,环境因素,变应性体质,肺外变应性疾病：食物过敏、变应性皮炎、变应性鼻炎,基因易感性,哮喘,一级预防,二级预防,三级预防,三级预防,增加气道反应性 改变体内神经的调控机制 改变小气道组织结构 管壁增厚 粘液分泌 增加气道炎症反应 非特异性免疫细胞反应增强 病毒可以引起T淋巴细胞反应,Folkerts G,et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1708-1720,病毒感染对哮喘发生、发展的作用,哮喘发生的基础,基因易感性,环境暴露,哮喘,胎儿期及儿童早期是哮喘发生的关
8、键,免疫系统处于发育成熟阶段，易受环境因素影响偏离发育方向，出现异常免疫应答反应。 肺部快速生长发育阶段，易受环境因素损伤而发生慢性改变，从而导致严重的持续性哮喘发生。 气道重构始于哮喘早期。,哮喘预防应从胎儿期和儿童早期开始,防止哮喘发生,阻断哮喘于发病早期,Marlinez FD N Engl.J Med 2003;349(15):1473,支气管哮喘的预防,一级预防：防止哮喘前期异常免疫反应（Th2优势、变 应原致敏）的发生，促进肺部和免疫系统的 正常发育。 二级预防：以具有危险因素（如变应性体质）的人群尤 其是婴幼儿为对象，预防哮喘的发生。 三级预防（早期干预）：在哮喘发病起始立即进行
9、干 预，旨在安全地减轻哮喘症状和有效控制发 作，同时减轻气道 病理性免疫损伤和异常修 复过程，促进肺部的正常生长发育。,哮喘发病先观的环境因素,促进Th2功能和(或)抑制Th1功能的因素,变应原接触 微生物接触与自然感染 烟草烟雾环境暴露 婴幼儿喂养方式和饮食结构,哮喘的一级预防措施 (环境因素与饮食干预),避免妊娠母亲及婴幼儿与变应原接触 劝阻妊娠母亲及抚婴者戒烟 母乳喂养 避免滥用抗生素 避免”过度卫生”的生活环境 其他:益生素补充疗法、饮食控制等,婴儿期抗生素使用与哮喘,510岁儿童，1岁使用抗生素与哮喘发生的关系： 12个疗程，哮喘危险性增加2倍 3个疗程，哮喘危险性增加4倍,婴幼儿期
10、尤其1岁者使用抗生素是发生哮喘的危险因素,避免滥用抗生素,哮喘发生的危险人群,具有发生毛支炎（RSV、MP、CP）高危因素者 （早产儿、气道窄小、先心病等） 变应院致敏 变应性鼻炎 变应性皮炎,呼吸道感染在哮喘中的作用,Prevention,Inceplion,Exacerbation,Bersistence,Infant,Healthy infant,Child or adult with asthma,Th1,Child or adult with asthma,Th1,Th2,Allergy/ Asthma,Allergy/ Asthma,RSVPIVMP CP,Wheezing Ill
11、ness,Resolution,Athma,Atopy,Exacerbation of athma Emergency Department visits Hospitalization,Rhinovirus,Persistant Asthma,MPCP,RSV-LRTI是发展为哮喘的危险因素,哮喘,喘息,哮喘,喘息,3%,34%,38%,69%,防止RSV-LRTI发展为哮喘的二级预防,严重RSV-LRTI高危险因素婴幼儿 预防RSV-LRTI感染 RSV-LRTI急性期开始早期干预 防止发展为哮喘,（早产儿、气道窄小、先心病等）,% of children,1-23 months,Acut
12、e bronchiolitis,admitted to hospital Symptomatic treatment:nebulized bronchdilators and epnephrine,oxygen if SaO295% Placebo:n 30;BUD:n 31,0.5mg,bid,8ww 0.25mg,bid,8w,BUD,BUD,Placebo,Placebo,雾化吸入布地奈德对婴幼儿毛支炎后反复喘息的预防,% of children,1 wheezing episode,Hospitalization For wheezing,(Children in Placebo gr
13、oup),Atopy:a history of atopic dematitis or allergy rhinitis,IgE144ug/L,83%,33%,67%,28%,1 wheezing episode,Hospitalization For wheezing,(Children with atopy),急性毛支炎伴特应征体质的婴幼儿，强调急性期开始较长时间雾化吸入BUD,With Atopy (n=12) Without Atopy(n=18),BUD group Placebo group,CysLTs在RSV毛支炎中的作用,RSV毛支炎患儿的CysLTs比上感无喘息儿童高5倍,
14、Bronchiolitis(n=43),URTI (n=21),鼻咽分泌物TLC4（pg/0.1ml）,白三烯调节剂对RSV毛支炎后反复咳喘的预防作用,无症状天数%,4%,22%,出院第一次急性加重的时间,23天,8天,安慰剂组),安慰剂组（n=61）,孟鲁斯特组(n=55),孟鲁斯特组,P0.05,P0.05,天,116例（336个月）的RSV毛支炎，发病7天内给与安慰剂或盟鲁斯特（5mg qn）治疗28天，观察3个月,The incidence of acute MPand CP infection in children with wheezing,（5年）,（24年）,71childr
15、en(214year)with acute episode of wheezing,and 80 age-matched healthy children. On admission and after 46 weeks:serum IgM and IgG specific for MP er CP;nasopharyngeal aspirates MP or CP DNA by PCR,Clinical outcome in children with wheezing during 3-month follow-up,Inhaled corticosteroids and bronchod
16、ilators for 5-7days, Clarithromycin 15mg/kg/d10d was added on the judgement of the pediatrician in charge.,None of the clarithromycin-treated children showed a new episode of wheezing.,过敏性鼻炎是哮喘发生的危险因素,12 10 8 6 4 2 0,10.5,有过敏性鼻炎史 （n=162）,3.6,无过敏性鼻炎史 （n=528）,P0.002,以后发生哮喘的比例（%）,Settipane RJ, et al. A
17、llergy Proc 1994;15:2125,1836名大一的学生，进行23年的随访，问卷调查、访问和体检，最终690例纳入分析,Bronchial Hyperreactivity and Spirometric Impairment in Patient with Perennnial Allergic Rhinitis,BHR,FEF25-7580%Pred,FEv180%Pred,Bronchodilation(+),具有AHR的变应性鼻炎患者发展为哮喘的危险性更大,变应性鼻炎+BHR的药物治疗,口服白三烯调节剂 鼻内吸入糖皮质激素：pMDI+Spacer(Mask)经鼻吸入,综合方
18、案,同时治疗上下呼吸道疾病,全身性变应性炎症,变应性疾病是全身性疾病 过敏性鼻炎与哮喘：“一个气道，一种疾病”,哮喘的二级预防措施,预防RSV、MP、CP感染 积极防治变应性鼻炎 积极治疗婴幼儿变应性皮炎 避免变应原接触 避免ETS暴露 避免滥用抗生素 提倡婴儿期母乳喂养 其他：饮食控制、益生素补充疗法,早期发现，早期诊断 早期、长程、规范治疗,哮喘的三级预防措施,重点对象：学龄前期尤其3岁儿童,应针对哮喘发生的危险因素制订早期干预措施，如积极控制空气污染、减少或避免父母吸烟、避免过敏原的暴露等,早期干预的措施,应用吸入性糖皮质激素 白三烯调节剂的作用,应用ICS可以改善肺功能、降低气道反应性
19、、 增加 气道直径、改善气道重塑 但另外有一些研究发现ICS并不能预防哮喘的发生,Alejandro M T ,et al. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2006; 6: 152-154 Global Initiative for Asthma:Global strategy for Asthma Management and Prevention 2006,应用ICS改善哮喘高危患儿的肺功能,目前对于有哮喘高危因素的5岁以前的婴幼儿 糖皮质激素的应用有一定的争议,长期吸入皮质激素 在哮喘高危的学龄前儿童的应用,P=0.
20、006,喘息未发作时间比例（%）,88.4,85.9,93.2,86,82,84,86,88,90,92,94,治疗期2年,观察期1年,安慰剂,氟替卡松,P=0.78,W. Guilbert,et al. N Engl J Med 2006;354:1985-97,285例 2-3岁哮喘预测指数阳性的儿童随机接受治疗2年：吸入氟替卡松88ug，bid，与安慰剂组比较。随后是1年不接受药物治疗的观察期。,W. Guilbert,et al. N Engl J Med 2006;354:1985-97,长期吸入皮质激素 在哮喘高危的学龄前儿童的应用,身高的增长（cm）,13.7,19.9,12.6
21、,19.2,10,12,14,16,18,20,22,治疗期（2年）,观察期（1年）,安慰剂,氟替卡松,P=0.008,P0.001,抑制气道嗜酸粒细胞炎症 抑制炎症介质和细胞因子释放 降低呼出气一氧化氮 抑制气道LTC4释放 改善肺功能，降低气道的高反应性 抑制气道重塑,白三烯调节剂的作用,Stelmach I et al.J Allergy Clin Immunol 2002;109: 2572263 Wu AY,et al. Clin Exp Allergy 2003;33: 359-366 Bratton DL,et al. Pediatr Pulmonol 1999;28: 402-
22、407 Volovitz B,et al. J Allergy Clin Immunol 1999;104: 1162-1167 Henderson WR, et al. Am JResp ir Crit CareMed 2002;165: 108-116,P=0.001,白三烯调节剂对 婴幼儿反复喘息的作用,气道收缩发作次数,Nanulescu MV,et al.J Allergy ClinImmunol 113;S161,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,安慰剂,孟鲁司特,治疗前,治疗后,P=0.067,40例6月-3岁的反复喘息患者分为两组：5mg孟鲁斯特组（n=20）
23、，安慰剂组 （n=20）3月治疗期，然后进行6月的随访期，随访期间与试验开始前6个月比较,孟鲁司特可显著减少喘息的发作次数,Bisgaard H,et al.Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 379-383,白天和夜间无症状天数比例（%）,0,5,10,15,20,25,30,安慰剂,孟鲁司特,白三烯调节剂 减轻病毒引起的支气管炎症状,孟鲁司特可显著减少白天和夜间的症状,安慰剂,孟鲁司特,P=0.015,纳入因RSV婴幼儿毛支116例，患儿年龄3-36个月，在症状出现的7天之内，分别接受28天的孟鲁司特5mg（61例）和安慰剂（55例）治疗，观察咳嗽、喘息、呼吸困难症状。,Bisgaard H,et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383,0,5,10,15,20,25,30,安慰剂,孟鲁司特,白三烯调节剂 减轻病毒引起的支气管炎症状,孟鲁司特可显著增加无症状天数,至发作时间（天数）,P=0.044,症状发作前时间安慰剂组为8天，而孟鲁司特组为23天,总结,对哮喘高危患儿的早期干预有重要的临床意义 糖皮质激素在早期喘息干预中的作用尚存争议 白三烯调节剂对哮喘的早期发展有一定的干预作用,