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1、早复极综合征 诊断和危险分层,华中科技大学协和医院心血管病研究所 杨钧国,一, 早复极和早复极综合征 不是同一个概念,一，早复极和早复极综合征 不是同一个概念,早复极（early-repolarization)和 早复极综合征(early-repolarization Syndromes) 64年前由Littman D. 在1946年首先提出 Am Heart J .1946;32:370,一，早复极和早复极综合征 不是同一个概念,历来经典认识都认为ERS只是正常心电图变异，预后良好 权威教科书也都认为早复极和早复极综合征是同一概念，是心电图上常见的一种现象 主要表现为ST段抬高，临床上无症状
2、，属正常心电图的变异,一，2010-早复极和早复极综合征 不是同一个概念,近十年来陆续有早复极和早复极综合征合并室颤的散在报道 提出早复极综合征并不都是良性的观点 近年来，几个大规模临床试验，确定了早复极综合征，是VT/VF有统计学显著意义的预测指标,一，早复极和早复极综合征 不是同一个概念,2008年新英格兰医学杂志发表了法国Haissaguerre 教授领衔的一篇多中心研究 该研究的病例组包括来自全球22 家医院的206 例临床诊断为特发性室颤的患者, 所有患者年龄 60 岁,均有室颤发作的心电图证据、均置入了埋藏式心律转复除颤器( ICD) 同时特别排除了Brugada 综合征、右室心肌
3、病及其他一些心电图复极异常疾病,如长/ 短Q T综合征等 此外,该研究还设立了一个412 例的病例年龄性别等相匹配的正常人对照组,一，早复极和早复极综合征 不是同一个概念,特发性室颤组206 例中，高达31%(64例)的患者存在下(II,III,aVF)侧壁(I,aVL,V4-V6 )导联的早复极 而在412例年龄性别等匹配的正常对照组中，ER仅有5%（21例）( P 0.001) 在VT/VF组中ER的发病率是正常人的6倍！ Hassaguerre et al. 和Nam GB：N Engl J Med 2008;358:2016-23.,存活率曲线,ER伴VF- ST明显抬高并R波切迹和粗
4、钝,ER伴VF 16岁女孩-ER伴VF极短联律间期早搏诱发,一，早复极和早复极综合征 不是同一个概念,JACC（J Am Coll Cardiol）同时也发表了以色列特拉唯夫大学Rosso R的研究报告 在45例( 14-69岁,平均3815;71%男)特发性室颤患者中 伴有下壁导联或/和侧壁导联(I/ aVL)J点抬高的病例19例(42%)，显著高于124例正常对照组的16例（13%）（ p =0.001) 如J点抬高0.1 mV，则为31%vs8.9%(p=0.002, 0.005) QRS粗钝或ST1mm, 无附加作用,Am Coll Cardiol 2008;52:12318,Ross
5、o R, Kogan E, Belhassen B, et al J Am Coll Cardiol 2008;52:12318,一，早复极和早复极综合征 不是同一个概念,一，早复极和早复极综合征 不是同一个概念,2009年N Engl J Med 发表了芬兰奥卢大学的Tikkanen, J.T .B.S. 和 H.V.Huikuri, M.D.的多中心的前瞻性流行病学报告 他们依据芬兰35个社区，在1966-1972年间冠心病健康调查资料，年龄在30-59岁的10864例（男52.3%） 主要终点为心脏病因死亡，次要终点为所有死亡和心律失常死亡，随访至2007年，平均随访3011 年,N E
6、ngl J Med 2009;361:2529-37,一，2010-早复极和早复极综合征 不是同一个概念,ER下壁导联J点抬高0.2 mV 心源性死亡 (17/36,47.2%）,是无ER组(1820/10234例,17.7%）的 2.7倍。P0.001;校正的相对危险2.98 ER下壁导联J点抬高0.1 mV 心源性死亡92例(92/382,24%,P0.05） J点抬高0.1mV的ER630例，心源性死亡157例（157/630,24.9%,P0.05） 由此可见中等年龄的（60岁），伴有下壁导联早复极图形的病例，心源性死亡率明显增高,N Engl J Med 2009;361:2529-
7、37,心源性死亡存活率,心律失常死亡存活率,心源性死亡存活率,心源性死亡存活率,MONICA/KORA 研究报告-2010/7,德国慕尼黑大学医院Stefan Kb 2010年7月发表了MONICA/KORA长期随访报告 中欧的6213个体平均随访18.9年 发现35-54岁男性个体 如连续2个下壁导联J点0.1mv 其心血管病死亡率是正常人的4倍P0.001，有统计学显著差异 MONICA/KORA:(Monitoring of Cardiovascular Diseases and Conditions Cooperative Health Research in the Region o
8、fAugsburg) comprised of individuals of Central-European descent.,PLoS Med. 2010 Jul 27;7(7),MONICA/KORA 研究报告-2010/7,A:切迹和模糊 B.C：J点抬高,MONICA/KORA 研究报告-2010/7,35-54岁ERP和心源性死亡率,一，2010-早复极和早复极综合征 不是同一个概念,2010年Nature med发表了加拿大Montreal大学著名的Stanley Nattel教授的评论，提出早复极和早复极综合征的概念： 约95%的早复极或早复极图形是良性（benign）的，是正
9、常心电图变异，预后良好,Stanley Nattel；Nature Medicine 16, 646 - 647 (2010,一，2010-早复极和早复极综合征 不是同一个概念,有很少数早复极和特发性VT/VF密切相关，是特发性VT/VF预测信号，定义为早复极综合征（eary repolarization syndrom. ERS) 并提出了与早复极相关的心脏猝死综合征： Brugada综合征 AMI 短QT综合征 早复极综合征 Stanley Nattel；Nature Medicine 16, 646 - 647 (2010),Stanley Nattel Nature Medicine
10、16, 646 - 647 (2010),二，早复极综合征-2011,1,早复极综合征(ERS)的定义,伴有VT/VF的早复极为早复极综合征 无器质性心脏病变 无其他复极病变如长QT综合征，Brugada综合征,短QT综合征等,2，提示早复极综合征的 几个可能的ECG指标,早复极综合征的心电图诊断标准并未确定， 目前提出的是几个公认的指标： 下侧壁导联ST0.2mv 近期J波明显增高（静息心电图上J点抬高2 mV） 近期广泛导联出现早复极表现 V4-V6导联R波降支的切迹（0.05-0.1mv),Am J Cardiol. 2010;15;105(8):1202-3. 2010,2，提示早复极
11、综合征的 几个可能的临床指标,有以下病史的男性ER病人，应引起重视： 晕厥史 心脏骤停史 有晕厥或猝死家族史 有ER家族史的男性,3，早复极综合征的机制,导致早复极综合征的确切离子机制仍不清楚 各种原因引起的心肌细胞1相、2相内外向复极电流失衡 形成跨室壁复极电流梯度 J波或ST段抬高 形成2相折返（具体条件不清楚） 达到阈值即发生VT/VF,3，早复极综合征的机制,3，早复极综合征的机制,主要涉及K+ Ca2+ 和 Na+通道 任何增加外向电流（Ito, IKs, IKr, IK-ACh, IK-ATP） 或降低动作电位1相末期内向电流（INa, ICa）的因素 都能使J波或ST段抬高更明显
12、 但是导致早复极综合征和早复极区别的确切离子机制仍不清楚,4，早复极综合征的治疗-急性期,初步的研究显示, 由早复极综合征并发的特发性室颤，其药物治疗有其特点 Haissaguerre 等发现：当早复极综合征并发急性VT/VF电风暴时,最有效的静脉药物是异丙肾上腺素 应用异丙肾上腺素维持心率在较高水平，是治疗早复极综合征室颤风暴的关键 静脉应用异丙肾上腺素后,患者下侧壁导联ST抬高的幅度显著降低，甚至完全恢复正常 J Am Coll Cardiol , 2009 ;53 :612- 619.,4，早复极综合征的治疗-慢性期,早复极综合征慢性期室颤的预防, 最有效的药物是奎尼丁 在平均随访(69
13、 58) 个月期间,服用奎尼丁的患者室颤发作完全消失。而且心电图上早复极的表现亦完全消失,J Am Coll Cardiol , 2009 ;53 :612- 619,5，早复极综合征是新的猝死综合症？,从以上临床流行病学特点，支持早复极综合征是新的猝死综合症 但是必需有新的致病基因的依据 及离子通道的证据，才能确定,6，早复极综合征的遗传学,Haissaguerre M等在一位早复极综合征伴反复发作室颤14岁的女孩中 发现了KCNJ8-S422L的错义突变（Kir6.1-S422L 突变） 调控IKATP 通道的Kir6.1亚组 KCNJ8-S422L的错义突变可能是Br和Er新的致病基因,
14、J Cardiovasc Electrophysiol 2009; 20: 93 98,6，早复极综合征的遗传学,最近美国Medeiros-Domingo A 等收集了101例病例（Br87例,ER14例）和600例健康对照 采用Wave及膜片钳技术,也发现1例Br和1例Er病人在KCNJ8-S422L的错义突变 Kir6.1-S422L 突变,引起K(ATP)电流显著增加 作者认为KCNJ8-S422L的错义突变是Br和Er新的致病基因,Heart Rhythm. 2010 Jun 15,6，早复极综合征的遗传学,美国Charles Antzelevitch联合16个国家在205例Br，短Q
15、T，特发性室颤及ERPS（24例）中，采用多态分析法，发现 CACNA1C, CACNB2 和 CACNA2D1 可能是ERPS的新的敏感基因 这些基因突变，导致导致Ca+电流下降而改变Ito电流,Heart Rhythm. 2010 Sep 2.,6，早复极综合征的遗传学,德国雷根斯堡的Wibke Reinhard调查了1877例白种人（505个核心家庭） 发现早复极的后代有早复极的可能是正常人的2.5倍！ 早复极是有强烈遗传趋势的,Circ genetic.January 31, 2011,6，早复极综合征的遗传学,美国的麻省总医院的Peter A.N和芬兰奥芦大学的Tikkanen.J.
16、T.发表了分析了Framingham Heart Study (FHS)和The Health 2000 Survey (H2K)的研究成果 ERS 在FHS(N=243/3995,6.1% ) , H2K(N=180/5489,3.3%) 有ERS家族史的(odds ratio:2.22,95%CI:1.01- 4.85,p=0.047) 强烈提示ERS有遗传趋势,J Am Coll Cardiol 2011;57:22849),6，早复极综合征的遗传学,J Am Coll Cardiol 2011;57:22849),6，早复极综合征的遗传学,以上几个大数据库的调查报告均强烈提示ERS有遗
17、传趋势 ERS有遗传趋势，更支持早复极综合征是一个新的猝死综合症,三，早复极综合征 和特发性J波,1，特发性J波,在九十年代初，曾报道了许多特发性J波的病例，有的有明显家族遗传倾向 特发性J 波是指未发现心脏病也非低温、高钙及神经源性病变而出现的异常J 波 它与一般J波形态、特性无差异 特发性J 波的病人常伴有反复发作的原因不明的室性心动过速、心室颤动、甚至猝死,1，特发性J波,例1邓晓蕴等报道一个特发性别J波家族 此家族中其父亲在午饭后猝死, 其余四兄弟都是在睡眠中猝死 本家系目前存活的两兄弟及他们的三个儿子在心电图上出现J 波, 但无器质性心脏病 目前健在的父子们尚无恶性室性心律失常发生,
18、中国心血管杂志 2003, 8 :303-305.,1，特发性J波,(四子)V4 V6，II，III导联可见明显J 波 J 波后ST 段抬高, T 波高尖,中国心血管杂志 2003, 8 :303-305.,1，特发性J波,(四子)的监护心电图。A条: R波降支可见明显的J 波,J 波后ST-T抬高。B条: 运动后心率增加, J 波消失, ST-T 抬高消失。,1，特发性J波,(五子36 岁猝死)猝死前2个月的心电图 下壁 导联可见J 波,ST 段抬高,1，特发性J波,该病例的家系图,1，特发性J波-例2,例2男性，52岁。因突发意识丧失伴短暂抽搐急诊入院 在、aVF、V26 导联出现异常J波
19、 患者心电图检查后发生两次晕厥， 心电示波分别为粗大型心室颤动和多形室性心动过速 均以体外直流电击转复为窦性心律 5 h后、 、aVF导联的J波消失，仅在V35导联仍有低振幅的J波，48 h后J波全部消失 随访 两年半，无心律失常复发,中华心律失常学杂志 2000,4:41-45.,1，特发性J波-例2,例2入院时体表心电图下壁V3-V6 J点2mm,1，特发性J波-例2,例2室颤心电图,1，特发性J波-例3,病例3。男性，70岁。有10余年高血压史。入院当天进早餐时突发晕厥,心跳呼吸停止 心电示波为心室颤动。直流电除颤复律后体表心电图显示为窦性心动过速 ，QT间期0.36 s，、aVF、V6
20、导联出现异常J波，以、aVF为显著 又两次发生晕厥，呼吸心跳停止，心电图分别为心室颤动和多形室性心动过速，发作前有明显J波，且为室性早搏所引发,均经体外电击除颤复律,中华心律失常学杂志 2000,4:41-45.,1，特发性J波-例3,例3入院2周时反复晕厥清醒后体表心电图,2,特发性J波和早复极综合征是否是同一病变？,现在必需回答特发性J波和早复极综合征是否是同一病变？ 依据早复极综合征的新诊断标准，如有连续2个导联J点抬高0.1mv；或/及有切迹或粗钝；并除外V1-V3导J点抬高 则完全符合早复极综合征的新诊断标准,2,特发性J波和早复极综合征是否是同一病变？,因此，我个人认为这部份特发性
21、J波和早复极综合征完全是同一病变，应归于早复极综合征 如主要是V1-V3导J点抬高，则应归于Brugada综合征 如是，则我国也早已报道了早复极综合征的病例，早复极综合征在我国不会是十分罕见的,四，早复极综合征- 危险分层,1，严干新教授的分型,严干新教授最近建议将早复极综合征分为三个亚型： 型:早复极主要表现侧胸导联，该型大多见于健 康的男性运动员,很少见于室颤的幸存者 型:早复极主要表现在下壁导联,该型属于高危 人群,与大多特发性室颤者心电图表现一致 型:早复极表现累及多个导联,包括下壁,侧壁、 右胸导联,该型属极高危人群,常和室颤风暴相关,1，严干新教授的分型,1，严干新教授的分型,严干
22、新教授的分型简单明白 严干新教授的分型中有几个问题 1,此分型中的III型，目前一般把有V1-V3导联J点的，归为Brugada综合征或心电图表现，不认为是早复极,1，严干新教授的分型,2,下壁加侧壁的J点，并不增加心源性死亡率 MONICA/KORA研究报告中，下壁J点抬高的心源性死亡率11.4% 而下壁加侧壁的J点抬高的心源性死亡率1.2% Tikkanen.J.T的报告下壁J点抬高的心源性死亡率p0.001 而下壁加侧壁的J点抬高的心源性死亡率p=0.55,MONICA/KORA 研究报告,Tikkanen, J.T 的报告,1，严干新教授的分型,3,目前一般把J点抬高的幅度，作为危险分
23、层的主要依据，也有多个临床试验支持,2，目前公认的早复极综合征的危险分层,早复极综合征的心电图诊断标准并未确定，还有许多问题还不清楚！ 目前提出的是几个比较公认的指标： 下侧壁导联ST0.2mv 下侧壁导联ST0.1mv，认为是可疑病例 近期J波明显增高（静息心电图上J点抬高2mV） 近期广泛导联出现早复极表现 V4-V6导联R波降支的切迹（0.05-0.1mv),Am J Cardiol. 2010;15;105(8):1202-3. 2010,3，最新的ERS的危险分层指征,芬兰奥卢大学的J.T. Tikkanen 和H.V. Huikuri 最近的研究发现 ER0.1 mV,而ST段呈水
24、平或下斜型（horizontal/descending）(n=412) 增加心律失常死亡危险(relative risk 1.43; 95%CI 1.05 -1.94). 如下壁ER0.2 mV，心律失常死亡危险增加为3.14 (95% CI 1.56 to 6.30) 但如ST段呈型上升（ascending）形的，则不增加心律失常死亡危险,Circulation. 2011 May 31,3，最新的ERS的危险分层指征 J点后ST形态,ascending,descending,horizontal,Circulation. 2011 May 31,五，早期复极综合征- 我们是否在小题大做？,
25、法国Haissaguerre 教授多中心研究,特发性室颤组206 例中，高达31%(64例)的患者存在下(II,III,aVF)侧壁(I,aVL,V4-V6 )导联的早复极,以色列特拉唯夫大学Rosso R的研究报告,在45例( 14-69岁,平均3815;71%男)特发性室颤患者中 伴有下壁导联或/和侧壁导联(I/ aVL)J点抬高的病例19例(42%)， 显著高于124例正常对照组的16例（13%）（ p =0.001),早期复极综合征， 我们是否在小题大做？,从这几个临床试验的结果看，特发性室颤患者中伴有下壁导联或/和侧壁导联(I/ aVL)J点抬高的病例的比例是很高的（31%-45%)
26、 显著高于正常对照组的(5%-14),芬兰H.V.Huikuri.的报告,在10864例中，J点抬高0.1mV的ER,630例（5.8%） 心源性死亡157例（157/630；24.9%,P0.05） 无ER组，心源性死亡1820例(1820/10234例,17.7%） 有EP组较无ER组心源性死亡的病例多7.2%,芬兰H.V.Huikuri.的报告,MONICA/KORA 研究报告,在6213例中,心源性死亡511例(8.2%) ER812例（13.2%);心源性死亡89例（17.4%） ER组比无ER组心源性死亡率高9.2%,MONICA/KORA 研究报告,早期复极综合征， 我们是否在小
27、题大做？,从这几个临床试验的结果看，ER组的心源性死亡率是明显高出无ER组7.2%-9.2% 特发性室颤患者中伴有下壁导联或/和侧壁导联J点抬高的病例的比例是很高的（31%-45%),显著高于正常对照组的(5%-14) 虽然其绝对数不是太高（至今还没有确切数据），个人认为似乎还不可以轻视或忽略！,早期复极综合征， 我们是否在小题大做？,目前最主要的是尽快了解我国的ERS发病情况： 1，特发性室颤患者中伴有J点抬高的病例 的比例是多少？ 2，ER组的心源性死亡率是多少？ 目前正是争取话语权，发表重要论文的最 好时间！,七，与我们联系,与我们联系,只要有早复极综合征或可疑早复极综合征的病例都可和我
28、们联系 我们只取血样，不影响大家发表文章！,与我们联系,只要有以下2个资料中一个，也可和我们联系： 收集有早复极图形病例，及年龄性别匹配的正常对照病例 在已安装ICD病人中，复查既往ECG；如有早复极图形病例，请及时收集病例,与我们联系,中国湖北武汉珞喻路1037号 邮编:430074 华中科技大学人类基因研究中心 网站：http:/ Tel:027-87794549;87792649; 15927112242涂欣 Email: jinming_wang ; ,与我们联系,中国湖北武汉解放大道1277号 邮编:430022 华中科技大学协和医院人类基因研究中心 Tel:027-8726810; 13986024661 Email: 联系人： 田莉,谢谢！,谢 谢!,