临床主要抗感染药物与其他药物的相互作用ppt课件.ppt

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1、临床主要抗菌药物与其他药物的相互作用,天津医科大学总医院感染科 逄崇杰,前言,抗菌药物的联合应用（抗菌药物之间、抗菌药物与其他药物）非常普遍 药物的联合使用会产生药物相互作用，可以改变一种或多种药物的疗效，甚至影响药物的安全性 合理的药物相互作用可以增强疗效或降低药物不良反应，反之可导致疗效降低或毒性增加，还可能发生一些异常反应，干扰治疗，加重病情 抗菌药物使用要合理（安全、有效、经济），在治愈疾病同时让患者受益最大化,药物相互作用,指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化 药物性质改变（配伍禁忌） 协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效） 作用维持时间延长或缩短 不良反应,体外药物相

2、互作用：配伍禁忌 浑浊、沉淀、变色、产气 体内药物相互作用 药代动力学相互作用 药物血浆浓度改变 药效学相互作用 协同（增效） 相加（增加） 拮抗（减效）,药物相互作用,体内药物相互作用的发生机制,药代动力学相互作用 吸收：pH、离子、胃肠动力药物、肠道菌群变化 分布：竞争蛋白结合 代谢：CYP450 排泄：竞争经肾排泄,药代动力学相互作用 细胞色素P450（cytochromeP450或CYP450）为一类亚铁血红素硫醇盐蛋白的超家族，主要分布在内质网和线粒体内膜上，在人体以小肠和肝脏的含量最丰富 CYP450催化了大量外源性和内源性物质的代谢，参与了成人体内90%以上药物的代谢，同时其活性

3、又可被多种物质诱导和抑制，CYP450活性的改变是导致药物代谢性相互作用的最主要的原因 已发现几乎1000种CYP，在生理上有功能意义的有约50种，根据氨基酸序列的统一性分为17个家族和许多亚家族。氨基酸序列有40%以上相同者划为同一家族，以阿拉伯数字表示；同一家族内相同达55%以上者为一亚家族，在代表家族的阿拉伯数字之后标以英文字母表示；在同一亚家族的当同工酶则再以阿拉伯数字表示,药物相互作用的发生机制,药物相互作用的发生机制,CYP450抑制剂 能通过可逆或不可逆的抑制而降低CYP450酶活性，从而造成经CYP450代谢的其他药物代谢减慢的物质 CYP450抑制剂使这些底物药物的血药浓度增

4、加、疗效增加或毒性增大 氟喹诺酮类（CYP1A2） 磺胺类（CYP2C9） 氯霉素（CYP2C19） 大环内酯类、三唑类抗真菌药（CYP3A4）,药物相互作用的发生机制,CYP450诱导剂 能通过激活某些机构基因、解除某些阻抑基因或触发CYP450空间构象改变而增加其活性，从而造成其他底物代谢加快的物质 利福平（CYP1A2、CYP2C8、CYP2D6等）,药物相互作用的发生机制,药效学相互作用 协同（增效） 相加（增加） 拮抗（减效）,药物相互作用的发生机制,药物相互作用的发生机制,药效学相互作用 繁殖期杀菌剂：-内酰胺类、糖肽类、磷霉素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类 静止期杀菌剂：氨基糖苷类、

5、多黏菌素类 快效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内酯类及林可霉素类 慢效抑菌剂：磺胺类,药物相互作用的发生机制,药效学相互作用 以上为理论上抗菌药物之间的相互作用，但在体外及动物试验中，可因不同的菌株、用药剂量甚至给药顺序而影响试验结果，临床中更是有很大不同 除了药物本身的相互作用外，还常常受到病情的严重程度、实验室检查的可靠度、临床终点的判断、合并其它微生物的感染等多种因素的影响，常常与体外及动物试验结果不同 联合药敏试验,药物相互作用的发生机制,抗菌药物的联合应用指征 病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，两种或两种以上病原菌感染

6、 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病 由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少,临床主要抗菌药物,抗细菌药物 -内酰胺类 青霉素类（含BLIC） 头孢菌素类 碳青霉烯类 氟喹诺酮类 大环内酯类 氨基糖苷类 抗真菌药物 多烯类：两性霉素B和脂质体 三唑类：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑 棘白菌素类：卡泊芬净，米卡芬净，阿尼芬净,抗细菌药物相互作用,-内酰胺类药物相互作用,Slide 17,-内酰胺类药物相互作用,氟喹诺酮类药物相互作用,药代动力学特点 吸收 口服与静脉给药

7、几乎等效（诺氟沙星、环丙沙星除外） 大多数蛋白结合率20%-40% 分布:组织浓度高 代谢:经CYP450系统 排泄:大多数以原形从尿中排出 清除半衰期 短清除半衰期：诺氟、依诺、环丙、氧氟沙星，约3-5h 长清除半衰期：司帕 (17h)、加替 (7-14h)、莫西 (12h),氟喹诺酮类药物相互作用,大环内酯类药物相互作用,药代动力学特点：抑制CYP3A4,大环内酯类药物相互作用,大环内酯类药物相互作用,氨基糖苷类药物相互作用,药物特点 口服难吸收 与血浆蛋白结合率低（10%），主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障，但在耳淋巴液和肾皮质中分布浓度高 在体内不被代谢，约90以原形经肾小球滤过排

8、泄，尿中浓度高，在碱性尿液中抗菌作用增强 耳、肾和前庭毒性、神经肌肉阻断作用 药物相互作用：药物毒性增加 头孢唑林、万古霉素、多粘菌素、两性霉素B、利尿剂、肌肉阻滞剂(克林霉素、箭毒、地西泮)、碱性药,抗真菌药物相互作用,真菌的细胞结构,细胞壁 不含有肽聚糖或脂多糖（与细菌不同） 真菌细胞细胞壁的80-90%由多聚糖构成，主要是葡聚糖和甘露聚糖 细胞膜 真菌最主要的固醇是麦角固醇，哺乳动物（如人类）的细胞含有胆固醇,真菌细胞膜的磷脂双层,真菌细胞壁,b-(1,3)-葡聚糖,b-(1,6)-葡聚糖,b-(1,3)-葡聚糖合成酶,麦角固醇,抗真菌药物的作用机制,多烯类 与固醇结合,两性霉素B的药物

9、相互作用,Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,三唑类抗真菌药的药代动力学特性,UGTs:尿苷二磷酸-葡萄糖基转移酶,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类药物相互作用与CYP450酶,CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19同工酶与三唑类抗真菌药的药物相互作用有关,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Informat

10、ion; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用 - 免疫抑制剂的药物剂量调整,a: No guidance on dosage adjustment according to prescribing information b: according to Voriconazole US Prescribing Information c: according to Posaconazole US Pre

11、scribing Information,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用 - 建议进行临床监测,a: No guidance on dosage adjustment according to prescribing information b: according to Voriconazole US Prescribing Information c: according to Posaconazole US Prescribing Information,Dodds Ashley ES

12、, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用 -小结,当开始三唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量 有专家提议进行逐级减量的方法 当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少50%, 第三天减少70%，第14天减少75% 需要临床证实 唑类治疗停止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用持续时间的数据有限 免疫抑制剂水平至少需要7-10天恢复 根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量 有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应或者GVHD发展 严密的监测免疫抑制剂的浓度,Mahnke CB, Pediatr Transpl

13、ant 2003; 7: 474-8 Saad AH, Pharmacother 2006; 26: 1730-44,三唑类抗真菌药和大剂量糖皮质激素同时给药时，都与肾上腺皮质功能不全的发生有关 伊曲康唑 甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（4 fold） 地塞米松的药物暴露（3-4 fold） 布地缩松的峰浓度、药物暴露和半衰期（1.5-4 fold） 强的松龙暴露时间和半衰期（13 30%）,三唑类与糖皮质激素的药物相互作用,Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,三唑类与化疗药的药物相互作用,Dodd

14、s Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与心血管药的药物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与胃肠药的药物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与镇定剂的药物相互作用,唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢， 从而导致过度镇静的作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescr

15、ibing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,三唑类与利福霉素的药物相互作用,利福平和利福布汀 CYP3A4的强效诱导剂 CYP3A4的底物 (利福布汀),Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconaz

16、ole US Prescribing Information.,药物间相互作用调整剂量或加强监测,*增加卡泊芬净维持剂量至70mg,食物对三唑类的影响,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类抗真菌药物相互作用小结,三唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导CYP450 (CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4)或者P糖蛋白系统而发生的 三唑类不仅仅与免疫抑制剂存在药物相互作用，它也同糖皮质激素、化疗药、胃肠药、心血管药、镇静剂和利福霉素有药物的相互作用 三唑类药物相互作用的管理 避免合用 适当的剂量调整 严密的药

17、物监测,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,阿尼芬净,卡泊芬净,米卡芬净,Glarea lozoyensis,Aspergillus nidulans,Coleophoma empetri,N,O,O,O,NH,O,H,H,H,H,O,H,CH3,O,O,H2N,OH,NH,HO,H2N,HO,NH,H N,OH,OH,HN,OH,N H,HO,H3C,CH3,CH3,O,O,O,N,O,O,N,O,O,O,O,O,N,O,H3C,S,O,O,HO,OH,HO,HO,OH,H N,NH,NH,H3C,H2N,HO,HO,OH,N

18、H,OH,OH,CH3,O,O,N,H3C,O,N,O,O,O,O,O,HO,HO,HO,OH,H N,NH,OH,HO,HO,OH,NH,HN,CH3,OH,NH,H3C,H3C,三种药物具有不同的侧链，侧链是药物脂溶性、溶解性、抗菌活性及毒性的关键决定簇* 。,棘白菌素类的药物相互作用,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck 46:485-7,脂肪酸,复杂的芳香烃,烷氧三苯基,棘白菌素类的理化特性,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 Jul Anidulafungin. New

19、 York: Pfizer, 2009 Jun Micafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan,1 建议与利福平合用时将卡泊芬净调整至 70 mg/d 2 与麻醉剂合用需谨慎,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information. J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,棘白菌素的药物相互作用

20、,棘白菌素与环孢霉素相互作用,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information. J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,卡泊芬净的药物相互作用,药代动力学不受伊曲康唑、两性霉素B、麦考酚酸盐、奈非那韦或他克莫司的影响 对伊曲康唑、两性霉素B、利福平或有活性的麦考酚酸盐代谢产物的药代动力学也无影响 与药物清除诱导剂如依非韦伦、 奈韦拉平、利福平、地塞米松

21、、苯妥英或卡马西平同时使用时，可能使卡泊芬净的浓度产生有临床意义的下降，应考虑给予本品每日70mg的剂量,抗真菌药物相互作用总结,两性霉素B的药物相互作用是可预知的，主要是由于肾毒性和电解质紊乱造成的1 三唑类的药物相互作用是由它们的理化特性决定的 氟康唑: 可预知的，剂量依赖性 伊曲康唑: pH值和CYP3A4 伏立康唑: 预知和处理困难 泊沙康唑: 仅仅作为CYP3A4的抑制剂与P450酶存在相互作用 棘白菌素类不是细胞色素P450酶可评估的底物、抑制剂或诱导剂，因此棘白菌素类具有很少的药物相互作用2,1. Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243 2. Chen SC, Drugs 2011; 71 (1): 11-41,总结,抗菌药物的联合用药在临床上应用越来越广，了解与此类药物相关的药物相互作用的特点，避免由于药物的叠加作用导致严重不良反应的发生，具有十分重要的临床意义。 抗菌药物的代谢主要由CYP450催化，影响药物代谢酶活性的各种因素均可能导致抗菌药物代谢的变化，从而导致药物药理作用和毒理作用的改变 我们应重视抗菌药物的相互作用，使抗菌药物的应用更加合理、安全、有效,谢谢,