化疗相关性呕吐的研究进展ppt课件.ppt

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1、浙医二院 放疗科 魏启春,化疗相关性呕吐的研究进展,Chemotherapy-Induced Naucia and Vomiting,CINV 相关知识,Chemotherapy Experienced Patients Rank Severe CINV Near Death,Visual analog scale,20%需要化疗的患者拒绝化疗的理由,4,CINV的主要病理生理学,2 条关键途径， 2 种关键神经递质,CINV=化疗所致恶心和呕吐. 1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080. Illustration by K

2、irk Moldoff.,与呕吐相关的其它神经递质与药物,多巴胺 甲氧氯普胺、氯丙嗪、 组胺 苯海拉明、异丙嗪 乙酰胆碱 阿片类物质、受体,皮质类固醇、苯二氮卓类？,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer),2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,MASCC (Multinational Association of Supportive Care in

3、 Cancer),预期性呕吐 Anticipatory,急性呕吐 Acute,迟发性呕吐 Delayed,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,突破性呕吐,难治性呕吐,解救性止吐,预防性止吐,治疗失败,治疗失败,阿霉素类,（根据呕吐时间分类）,9,临床试验中报告的恶心和呕吐的定义1,IV=静脉内; TPN=全肠外营养. 1. NCI 不良事件通用术语标准 v3.0； 2006. http:/ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf. 2008年11月3日访问,CINV的影响因素,药物因素 化疗药物致吐作用的强弱 药物单次剂量和用法，是否

4、联合化疗 既往化疗是否合理有效应用镇吐药 非药物因素 年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者 既往化疗恶心呕吐控制不良者 低酒精摄入量 胃肠道手术治疗者,2019年9月,10,预期性,发生于化疗开始前 年轻患者更多 与化疗方案无关，是条件反射所致， 止吐药物治疗无效,急性,化疗24h内发生 与5-HT有关,迟发性,发生于24h后 持续时间长达1-5天 对患者生活质量影响大 机制不明,第一、二代5-HT3受体拮抗剂的结构 及其治疗CINV的地位？,高选择性5-HT3受体拮抗剂上市时间,独特分子构型变构性拮抗剂,既往的“司琼”模拟5-HT的吲哚环； 帕洛诺司琼突破了传统结构，构建为非吲哚类三环骨架，增强

5、了分子的刚性，提高特异性； 这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代5-HT3受体拮抗剂不同的药理作用。,第一代5-HT3竞争性拮抗剂(Competitive Antagonists )*分子结构,5-HT3变构性拮抗剂*（Allosteric Antagonist ),* Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT3 Receptor.Anesthesia & Analgesia. 2008 August,107(2):469-478,经典结合位点,帕洛诺

6、司琼特有新结合位点,28%,19%,5-HT3受体3D构型,帕洛诺司琼 3D构型,帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的基础,22%,诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用,第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合，与受体分离后受体功能立刻恢复。 半衰期9h,帕洛诺司琼与5-HT3受体结合后，产生变构效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少54%， 帕洛诺司琼既使与5-HT3受体分离仍可长时间抑制,从而发挥长效止吐作用。 半衰期=40h,帕洛诺司琼变构效应诱发受体内陷发挥长效止吐效应,P物质是诱发迟发性CINV的主要因素,0,1,2,3

7、,4,5,时间 (天),呕吐强度,阿瑞匹坦+5-HT3RA+ 地塞米松 效果明显优于以往治疗,SP(P物质): 10 g/kg; Ondansetron (O): 38 mg/kg; Granisetron (G): 840 g/kg; Palonosetron (P): 300 g/kg; Cisplatin: 5 mg/kg,Rojas,et al. J Pharmacol Exp Ther 2010,335(2): 362-368.,帕洛诺司琼通过5-HT3受体和NK-1受体的交联作用影响动物体内P物质水平,血液 水平,新一代5-HT3受体拮抗剂的临床优势？,Patients on ME

8、C/HEC (n = 2969),S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091,帕洛诺司琼 vs 第一代5-HT3受体拮抗剂 （4个III期临床试验的荟萃分析）,A组: n=609 帕洛诺司琼 0.25mg iv,C组: n=1178 昂丹司琼 32mg/多拉司琼 100mg /格拉司琼 3mg(40ug/kg),B组: n=1182 帕洛诺司琼 0.75mg iv,Analysis of phase III clinical studies for palonosetron, ondansetron, d

9、olasetron, and granisetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting.,注： MEC: 中度化疗引发的恶性呕吐 HEC: 重度化疗引发的恶心呕吐,研究背景,1.Gralla, et al. Annals of Oncology:14:2003;1570-1577；2.Eisenberg, et al. Cancer 2003,98(11): 2473-2482.；3.Aapro,et al. Ann Oncol 2006,17(9): 1441-1449.；4.Saito, et al.

10、 Lancet Oncology:10:2009;115-124.,Ond = 昂丹司琼; Palo = 帕洛诺司琼; Gran = 格拉司琼；Dex = 地塞米松,(CR率比较，无解救用药),在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无论0.25mg还是0.75mg均较第一代5HT3-RAs更为有效,OR=0.89,P0.01,OR=0.81,P0.0001,OR=0.81, P0.0001,S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091,S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting A

11、bstracts 29(Suppl 15): 9091,CR率比较：NSCLC/乳腺癌亚组分析,S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091,呕吐发生次数,应用5-HT拮抗剂有明显疗效，无呕吐比例高,S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091,恶心严重程度,S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091,不良反应,帕洛诺司琼 0.75

12、mg vs 0.25mg,相似的疗效和安全性,NCCN，2009修改帕洛诺司琼为重度CINV首选止吐用药(2B级推荐)， 2011帕洛诺司琼获得重度CINV止吐治疗1级推荐,NCCN止吐指南(2004 V1-2011 V3) 帕洛诺司琼始终是预防中度CINV首选止吐用药(1级推荐),Aapro M, et al. Ann Oncol 2010;21:1083-1088. Celio, L., S. Frustaci, et al.Support Care Cancer 2011;19(8): 1217-1225.,接受AC方案化疗的女性乳腺癌患者2个III期临床Meta分析： (帕洛诺司琼+D

13、ex d1 vs 帕洛诺司琼+ Dex d1-3),帕洛诺司琼在CINV延迟期是否需要合用地塞米松？,延迟期增加2天地塞米松对止吐CR率影响,急性CR发生率,延迟CR发生率似乎有倾向，但仅50岁以上患者有意义,总体CR发生率,大于50岁患者，延迟性恶心发生有意义,CINV的临床实践,缓解症状是一项日常任务，治愈是人们的殷切希望 威廉.卡斯特（1950）,化疗前不进行常规预防止吐治疗,地塞米松 12 mg PO or IV daily 甲氧氯普胺 10-40 mg PO or IV 必要时4h or 6h/次 丙氯拉嗪10 mg PO or IV 必要时6h/次（ max40mg/d ） 劳拉西

14、泮 0.5-2 mg PO or IV 必要时4h or 6h/次 H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂,化疗前给药（多日化疗方案每日重复用药）,轻/度(微)致吐化疗止吐治疗,轻度,轻微,预防卡铂 300mg/m2、环磷酰胺 60-1000mg/m2、阿霉素50mg/m2引起的呕吐为1类证据。,化疗前给药 5-HT3受体拮抗剂 帕洛诺司琼 (1类优先推荐) 昂丹司琼 (1类推荐) 格拉司琼 (1类推荐) 多拉司琼 (1类推荐) 地塞米松 阿瑞匹坦125 mg / 福沙匹坦 劳拉西泮 H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂,第1天,第2-3天,5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼 格拉司琼 多拉司琼 地塞米松 阿瑞匹坦

15、 80 mg PO 地塞米松 8 mg PO or IV daily (如第1天应用阿瑞匹坦） 劳拉西泮 H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂,中致吐化疗止吐治疗,化疗前给药 5-HT3受体拮抗剂 帕洛诺司琼（优先） 昂丹司琼 格拉司琼 多拉司琼 地塞米松 阿瑞匹坦/福沙匹坦 劳拉西泮 H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂,注：预防顺铂(50 mg/m2)引起的呕吐为1类证据，其他均为2A类证据。,联合用药 1类推荐,高致吐化疗止吐治疗,NCCN指南提示PAL学术地位在逐年提高 从2B级推荐至1级优先推荐,止吐治疗-ASCO指南,1.AC方案患者推荐5-HTRA、地塞米松、阿瑞匹坦三药联合止吐，除AC方案外其

16、他中度止吐方案患者推荐5-HT3RA与地塞米松两药联合。 2.AC方案患者第2、3日推荐单用阿瑞匹坦，单用地塞米松或者单用5-HT3RA预防第2、3天呕吐,2006至2011 主要区别,1.中度致吐化疗方案推荐PAL第一天联合地塞米松与第2、3天单用地米。 2.如果没有PAL可用第一代5-HT3RA代替。 3.有限的临床证据支持中度致吐化疗方案患者在使用任何5-HT3RA时联用阿瑞匹坦。,5HT3,DEX,APR,5HT3,DEX,APR,PALO,DEX,DEX,+,+,+,+,+,5HT3 = serotonin receptor antagonist,DEX = DEXAMETHASON

17、E,APR = APREPITANT,PALO = PALONOSETRON,MASCC/ESMO Antiemetic Guideline 2011 (ACUTE NAUSEA AND VOMITING),5HT3,DEX,APR,5HT3,DEX,APR,PALO,DEX,DEX,* NOTE: If the NK1 receptor antagonist is not available for AC chemotherapy, palonosetron is the preferred 5-HT3 receptor antagonist.,DRA,DRA = dopamine rece

18、ptor antagonist,5HT3,Guideline for patients receiving multiple-day cisplatin: Patients receiving multiple-day cisplatin should receive a 5-HT3 receptor antagonist plus dexamethasone for acute nausea and vomiting and dexamethasone for delayed nausea and vomiting. Level of confidence: High Level of co

19、nsensus: High,No guideline was felt to be appropriate for rescue antiemesis or high-dose (i.e. transplant) chemotherapy. 5-HT3 receptor antagonists should be dosed day 1-5, except for palonosetron that should be dosed on days 1, 3 and 5 only.,Note:,MASCC / ESMO Antiemetic Guideline 2011,MASCC:肿瘤支持多国

20、协作组织,多日顺铂化疗止吐推荐帕洛诺司琼（0.25mg iv d1,3,5）+地塞米松,1.止若单药,2止若单药+DEX,3止若隔日给药+DEX,4止若+DEX+其他止吐药 (胃复安/苯海拉明) 或抗焦虑抑郁药,5. 仍然呕吐？ 考虑非化疗催吐性因素或换药,部分或完全性肠梗阻 前庭功能障碍，脑转移 电解质紊乱：高钙、高血糖、低钠血症 尿毒症 其他用药包括阿片类药 肿瘤或化疗等引起的胃肠麻痹,帕洛诺司琼临床优势汇总,帕洛诺司琼已经被MASCC 、ASCO、NCCN、ESMO列入止吐标准治疗方案； 半衰期达40小时，有效期维持3-5天，是唯一预防延迟性呕吐的5-HTRA； 预防和治疗迟发性CINV效果显著优于其他同类5-HTRA ； 2009年NCCN等止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用药； 可以作为高、中致吐化疗患者的首选止吐药，连续化疗推荐1、3、5用药,谢谢！,