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1、欧盟GMP对注射用水、纯水、 纯蒸汽系统的要求与验证,2,深圳汇通源环保科技有限公司,多效蒸馏水机 纯蒸汽发生器 纯化水制备系统 储存和配制用罐类容器 洁净管道工程,http:/,3,2012,工艺用水的种类和选用,4,中国药典水的种类,中国CP2005 饮用水：符合生活饮用水标准国家 纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。 无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。 现实生产中 还有介于其中的其他种类，但基本上以药典水为界限附加其他指标定义,http:/,5,中国制药工艺用水选择,资料来源：2003
2、版验证指南,http:/,6,2012,欧盟对工艺用水的分类,Potable Water 饮用水 Purified Water 纯化水 WFI 注射用水,7,欧盟EMEA用水指导,European Medicines Evaluation Agency欧洲药品评估机构，现称欧洲药品局(European Medicines Agency，EMA） 关于用水的指导www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/015801en.pdf,8,纯化水水质标准,9,注射用水水质标准,10,ISPE 用水选择决策树总结,位于ISPE指南第4卷Water & Steam Systems
3、药品生产 无菌生产 - 注射用水， 非无菌生产 - 纯化水， 中药 - 饮用水， 清洁用水， 初洗 - 饮用水； 终洗 - 同药品生产 实验室用水 有GMP要求 - 同药品生产 没有GMP要求 - 根据实际需要,11,参数,注射用水 制备方法-蒸馏法 内毒素-0.25EU/ml 微生物限度-(警戒限1cfu/100ml,)处置限10cfu/100ml 电导率-(报警限1.0s/cm25，)处置限1.3s/cm25 TOC-(报警限350ppb,) 处置限500ppb 温度不低于70 纯化水 微生物限度-(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1ml 电导率-(报警限1.0s/cm25，
4、)处置限1.3s/cm25 TOC-(报警限350ppb,) 处置限500ppb 分配系统的流速-回水流速不低于1m/s（雷诺数10000) , 泵下游流速不低于1.5m/s,12,参数,纯蒸汽 药典注射用水指标 饱和度或干燥度不低于0.9（金属材料灭菌不低于0.95） 不凝性气体不超过3.5ml/100ml 过热度不超过25C 可参考的文献 ISPE w&s EN285 HTM2010 HTM2031 协会的湿热灭菌工艺验证指南,13,纯蒸汽可参考的文献,USP Pure Steam专论 ISPE water & steam EN285 HTM2010 HTM2031 协会的湿热灭菌工艺验证
5、指南,14,质量,15,储存、分配系统的设计要求,16,总体要求,储存分配系统保持水质不低于要求的水质标准 易于清洁、操作、维护,17,建造材料,无毒、不反应、不脱落、不溶出、不腐蚀 316L、304 PTFE,PVDF 保温不应含氯,18,罐,首选立式 放在制水间，而不是洁净区 安装疏水滤芯的除菌空气滤器 热系统过滤器应为夹套蒸汽加热或电伴热滤壳 必要时充氮保护，充氮时需经过滤，并注意安全 应能排净 加装适当数量的喷淋球 避免多罐设计,19,换热器,优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器 如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于非洁净侧，并建立定期验证机制,20,泵,卫生泵 结构合理，材料合理，
6、易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应 例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料 应该变频控制，以实现回水流速的要求 最好不安装在线备用泵，如果在线备用建议备用泵低速运行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换,21,紫外灯UV,有计时器或照度计或两者兼备（取决于评估UV有效性的方式） 耐温的要求或控制流程的要求 波长254nm,22,空气过滤器,疏水性滤芯 PTFE PVDF 蒸汽加热或电伴热滤壳（防凝水时需要） 在位消毒 完整性测试,23,阀门,卫生阀门 纯化水可选蝶阀*、隔膜阀 注射用水可选蝶阀*、隔膜阀 纯蒸汽可选卫生球阀 阀门安装应符合说明书要求,24,环路系统,管道连接首选
7、焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接 管管对接检测要求（焊口10-20%内窥镜检查，*5%X射线）。 持续循环，并在回水处装喷淋球 连续的湍流状态，雷诺数大于10000，回水流速1m/s 排净能力:适当的坡度0.5%-1% 、尽可能减少死角2D 光滑清洁的内部表面状态Ra0.8 0.6，表面钝化 管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套，非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。 穿越不同洁净等级房间需密封,25,环路系统,定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒 维持系统正压、确保系统没有泄漏 取样点设置应有代表性 不合格水排放 纯化水的循
8、环系统中，可以用紫外灯抑制微生物滋生 非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、80 以上水、化学清洗（过氧化氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，过氧乙酸1%）、化学钝化等方法按经过验证的周期对系统定期消毒。,26,纯蒸汽的分配系统特殊性,加热、减压、安装洁净夹带气水分离器 支撑间距、坡度方向要合理，防止不当的积水 最好主管在使用点的下方，以方便冷凝水的排放 主管如果在使用点的上方，支管应从主管上方引出，再向下折返 安装必要、适当的疏水阀(/30m)，以除去空气和凝结水,27,仪表,回水电导率、TOC、流量计等等 纸式记录仪记录回水电导率、TOC 结构：卫生 材料：相适应 仪表应在全
9、量程保证精度和可靠性 仪表选择和安装应减小潜在的污染可能 在可能出现工艺不符合要求处安装仪表 安装要按仪表制造商的要求 易接近、易维护,28,控制总体要求,自动化水平适合企业情况 注意FDA的电子记录电子签名的要求 稳定性、可靠性 与GAMP的符合性,29,控制功能,循环回水水质、分断（检测电导率、TOC） 储罐液位与制水系统联机 循环温度控制 循环流速控制 用水点开关和温度调节 人机界面的分级密码 兼容性要求 可扩展性要求 等等,30,储存和分配系统例子,正压,循环,流速,坡度,排净,正压,空气隔断,呼吸器，无泄漏,排放,坡度,喷淋,温度,液位，联机,取样,31,其他几种分配的方式,ISPE
10、推荐9类11种，同时不排斥其他型式，原则是经过验证 国内药厂常用：一般应在80C以上保温或65C以上保温循环或4C度以下的无菌状态存放，并在制备12小时内使用 注射水冷水点的布置方法 2010版药典附录可能有改动,32,几种分配方案的流程图,33,几个问题,1、如使用纯蒸汽对纯化水储存和分配系统进行消毒，需要设计时考虑纯蒸汽发生器的原料水来源问题 建议使用巴氏或臭氧消毒,34,几个问题,2.微生物控制维持系统正压 多种可能 有一定危害且不易发现,一个例子,35,？,华通和国外的蒸馏水机 配有原料水缓冲罐？,36,3 用水量的确定,37,3 用水量的确定,38,3 用水量的确定,39,4 系统容
11、量确定,根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量 与药品生产的周期长短有关 储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍 储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量；制水的产能能满足正常用水量 泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量,40,注射用水制备系统设计要求,41,总体要求,多效蒸馏(或热压式） 出水水质符合XX药典要求 （具体参数） 产水能力XX kg/h XX MPa 最大使用蒸汽压力 XX MPa 安装有连续不凝性气体排放装置 双管板换热器（有交叉污染可能处） 出水安装取样口,42,材料要求,主体材料316L 与注射用水及二次蒸汽接触表面Ra0.8 内表面电解抛光或钝化,43,结构要求,螺旋
12、板分离方式。 水机设计结构必须考虑房间高度，冷凝器最高点不超过 m,蒸馏水出口不得低于注射用水储罐入口。 冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液。 第一效蒸发器应使用双管板结构。 各效预热器应使用双管板结构。 冷凝器应使用双管板结构。,44,结构要求,内部卫生接管尽可能使用拉伸弯管，无法实现时使用自动焊接。 压力容器的设计必须符合客户方当地的标准。相关的材料，测试证书，官方检验证书，均为最终文件系统的一部分 蒸发器筒体必须是法兰连接设计可拆卸结构。 一效需要安装液位检测器，末效也要安装液位检测器。 各效均需安装视镜。,45,结构要求,各效均需作保温，保温层外包被不锈钢筒体。筒体厚度不低于2mm。
13、装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水。 冷凝器装有0.2 um的呼吸器和疏水型滤芯。 支架设计为满足设备支撑和利用最小的地面位置要求。 阀门应与介质的卫生等级相适应。 阀和主要元件应安装在易于操作和更换零部件的位置。 卫生等级管路L/D3。,46,仪表要求,安装出水电导率仪 安装出水在线TOC分析仪 安装出水温度表 纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度,47,控制要求,自动控制蒸汽、原料水、冷却水的进给。 在开始运行阶段，由于蒸馏水的温度低，电导率高，蒸馏水应该排掉，相应的阀门由电导率仪、温度仪控制 注射用水出温自动控制在85 -95 C。 掉电后应处于什
14、么状态？ 有电子记录和电子签名的要求吗？ 密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行 兼容性要求 可扩展性要求 诸如此类,48,纯化水设备系统设计要求,49,总体要求,方案选择 方案概述 出水水质符合XX药典要求 （具体参数） 产水能力XXXX kg/h 易于清洁、操作、维护,50,常用制纯化水的几种方案,预处理+RO+RO（国内“目前”常用） 预处理+RO+EDI（常用） 预处理+阴阳离子交换（10年前常用） 预处理+蒸馏 预处理+RO+EDI+RO（同时要求去内毒素的方案之一）,51,RO+EDI流程示意图,52,工艺要求,主要配置（比如砂滤、碳滤、软化器）要求 各主要段的出水水质
15、、量进行限定（如果需要抽取其中的水用于特殊用途时，应该考虑） 取样点设置的要求（基于易维护的考虑，通常各过滤器级间、RO段、产水处均应设置） 在线清洗的要求：可配备在线清洗装置（易维护） 消毒的要求：（化学方法消毒或者采用耐热水膜巴氏消毒）,53,为什么多选软化而不是加阻垢剂？,阻垢剂的作用原理是使易结垢物质暂时不结垢而随浓水排出。 操作容易但有一个重要的缺点：验证困难 按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品。 现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫生基金会National Sanitation F
16、oundation )认证证书，可以证明该阻垢剂可以加入饮用水中。,54,材料要求,产品水材料316L、其他部分材料304 与RO产品水接触表面Ra0.8 内表面电解抛光或钝化,55,主要元件要求,例：对品牌、型号 RO EDI UV（定时、照度、 ？耐温） 泵 阀门,56,仪表要求,？SDI ？硬度 ？余氯检测 ？pH 何处安装电导率仪（进水、出水） 安装在线TOC分析仪 何处流量计 何处压力 温度表（膜进水、巴氏消毒最低温处） 纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度,57,控制要求,与储存分配系统的自动联机运行 自动控制产水、低水量循环运行、停止运行。 自动/手动控制砂滤、碳滤的清洗。 掉
17、电后应处于什么状态？ 有电子记录和电子签名的要求吗？ 密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行 兼容性要求 可扩展性要求 诸如此类,58,URS的编写,种瓜得瓜，种豆得豆,59,URS（用户要求规范）,型式不重要，内容非常重要 应对每条要求编号 目的：后续DQ、FAT、SAT、IQ、OQ、PQ跟踪 通常是表格形式,60,例：,机械设备部分,61,主要内容,生产能力 水质指标 设备/系统总体要求 材料要求 机械设备部分 管道部分 仪器仪表部分 控制部分 以后几页,前面介绍的内容,62,维护要求,易操作、易维护 如：提供一套维修工具 如：提供两年的易损件备品,63,测试要求,编写设备的F
18、AT/SAT方案，经用户确认后实施。,64,验证要求,起草DQ方案。 设计方案经DQ后实施。 负责IQ、OQ的验证方案起草（经批准后实施）。 起草PQ的验证方案。,65,培训要求,负责对技术管理人员、操作人员、维修人员进行结构原理、性能、操作、清洗、维修、故障排除等基本知识的培训。,66,文件要求,对于制水系统来说，还应包含PC/PLC自动控制系统GAMP部分 文件应完整、真实、及时、有效、满足验证需要 文件格式要求，电子文件版本要求 提供如下内容（但不限于）文件 （文件目录）,67,其它要求,后增的 不易归类的,68,URS一般还有XX章节,介绍 概览 计划 公用设施情况 术语 相关文件,6
19、9,这些章节主要介绍,项目位置 用途、认证种类 计划何时实施 现有或计划提供的公用设施情况 新“三字经” 引用或参考的文件 其他,70,URS完善的办法,聘请富于经验的工程师 聘请富于经验的第三方咨询、设计机构 请供应商/承包商提供URS范本 集体智慧、头脑风暴 获得主管的支持,71,URS编写注意事项,URS不可过高 URS不可过低 URS条款避免重复 URS条款不应自相矛盾 URS条款应该易于得到验证 URS生效前必须得到质量部门的确认和批准,72,2个URS实例,73,水系统的DQ、IQ、OQ、PQ,74,过程如何？ 怎样支持,75,每个Q的步骤（四步循环法）,计划 方案 实施 偏差处理
20、 报告,76,计划,何时 何地 由何人 做何事,77,方案,用何物 用何种方法和程序 应该获得何种结果（接受标准）,78,设计确认总体要求,设计文件应完整有效 设计文件应与cGMP相符合 设计文件应与URS相符合 设计文件应与历次沟通结果相符合,79,基本方式,表格形式 要求的技术文件清单 有效性检查结果（通过/不通过） 备注 关于要求的清单 URS 先期确定的条件 会谈纪要 符合性检查 关于记录方法的规定,80,偏差处理,关于什么 偏差问题描述 决定处理/不处理和处理方案 是否圆满解决 有多少分项写多少,81,设计确认验收报告,系统标识:XXX系统 关键程度评级：GMP 各方签字确认 DQ方
21、案实例,82,安装确认总体要求,IQ参与人员经培训 文件检查、记录位置 图纸、材质证明检查、记录位置 安装图检查符合竣工情况 系统清单须完整 设备、仪表、设施符合预定标准 仪表经校正,83,IQ执行,订单 核对部件和设备清单相符 图纸 核对系统和设备与安装图纸相符 核对系统和PID图纸相符 核对电气电路图 公用设施连接相符 材质相符,84,IQ执行,润滑检查 仪表 仪表清单相符 校准检查 关键和非关键 控制系统 硬件相符（材料清单） 电压确认 源代码的硬拷贝,85,IQ执行,文件检查 变更 工程文件 交付文件 备件清单,86,偏差处理,关于什么 偏差问题描述 决定处理/不处理和处理方案 是否圆
22、满解决 有多少分项写多少,87,安装确认验收报告,系统标识:XXX系统 关键程度评级：GMP 各方签字确认 IQ方案实例,88,运行确认的条件,IQ已经圆满完成且IQ报告已经批准 OQ中用到的仪器仪表经校准 人员经过培训 设备日志、SOP需到位,89,运行确认接受标准,人员经培训 SOP正确 操作指标、功能测试达到预设标准 仪器仪表经校准并有效 洁净介质符合相应药典要求,90,OQ执行,操作规程校对 操作、清洁、维护和校准的所有程序或其草案 培训的确认 培训人员 校准确认 压力测试 总操作和报警 运行参数确认 控制系统IO测试 电源故障/备份和恢复,91,OQ执行,控制系统温度测试 程序测试,
23、92,偏差处理,关于什么 偏差问题描述 决定处理/不处理和处理方案 是否圆满解决 有多少分项写多少,93,运行确认验收报告,系统标识:XXX系统 关键程度评级：GMP 各方签字确认 OQ方案实例,94,性能确认开始的条件,OQ已经圆满完成且OQ报告已经批准,95,性能确认接受标准,取决于用途 主要是药典 药品销售区域 “规定的设计参数内运行，并能持续符合标准”,96,取样点频率和设置,使用点的风险程度 系统的目标品质 使用点水质的失效频率 取样的可靠性,97,取样,98,偏差处理,关于什么 偏差问题描述 决定处理/不处理和处理方案 是否圆满解决 有多少分项写多少,99,性能确认验收报告,系统标识:XXX系统 关键程度评级：GMP 各方签字确认 PQ方案实例,100,感谢聆听，敬请指正,