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1、治疗心血管病药物的 合理应用及其安全性,北京协和医院心内科 严晓伟,用药中应注意的问题,药物治疗的同时应重视非药物治疗的作用 掌握药物治疗的时机，减少不必要的用药 兼顾合并症的治疗，起到“一箭双雕”的作用 尽量选用循证医学已经证实有效、安全的药物 慢性病的药物治疗，应考虑其长期使用的疗效、安全性、以及经济上的可接受性 心血管药物的治疗指数低,降血压药物治疗,中国人群盐摄入量和盐敏感性调查,每日食盐摄入量 广东 67 上海 89 北京 1415 东北和西北地区 1819 盐敏感 总体人群 25% 高血压患者 60%,利尿剂,ACEI或ARB,交感神经系统 肾素血管紧张素系统 总体钠,联合用药的协
2、同作用,平均血压变化,(mmHg),药物 A,药物 B,诊所血压 常规测量时间,动态血压,给药,血压的“点” 与 “全景” ：诊所血压与动态血压,Neutel JM, Blood Pressure Monitoring 2001, 6: 9-16.,24h ABPM和家庭自测血压,24小时动态血压较诊所血压与高血压导致的靶器官损害及降压治疗的疗效更具相关性 能更敏感地预测心血管事件发生 可重复操作，排除了“白大褂效应”和安慰剂影响，因此能更精确地评估血压下降的幅度 家庭自测血压与心血管事件相关性优于诊室血压,SystEur研究：心血管事件 老年收缩期高血压患者 根据治疗过程中舒张压水平，校正后
3、的风险比,治疗组,安慰剂组,5 4 3 2 1 0,5 4 3 2 1 0,90 85 80 75 70 65 60 55 50,90 85 80 75 70 65 60 55 50,舒张压临界值 mmHg,相对风险比,相对风险比,舒张压临界值 mmHg,INVEST研究：心血管事件 高血压合并冠心病患者 根据治疗过程中舒张压水平，校正后的风险比,治疗组,安慰剂组,5 4 3 2 1 0,5 4 3 2 1 0,90 85 80 75 70 65 60 55 50,90 85 80 75 70 65 60 55 50,舒张压临界值 mmHg,相对风险比,相对风险比,舒张压临界值 mmHg,PR
4、OGRESS研究： 联合用药（12/5mmHg）与单药治疗(5/3mmHg),事件数量 药物治疗 安慰剂,有利于药物治疗,有利于安慰剂,危险比 (95%的可信限),卒中* 联合用药 单药治疗 合计 严重血管事件* 联合用药 单药治疗 合计,150 157 307 231 227 458,255 165 420 367 237 604,0.57 (0.46-0.70) 0.95 (0.77-1.19) 0.72 (0.62-0.83) 0.60 (0.51-0.71) 0.96 (0.80-1.15) 0.74 (0.66-0.84),Provisional final results 19 J
5、uly 2001,*p 0.001,Progress: 基础血压与降压受益,0.4,1.0,2.0,危险比,57 54 39 27 65 58 150,106 87 62 68 99 88 255,0.53 (0.38-0.73) 0.59 (0.42-0.84) 0.61 (0.41-0.91) 0.38 (0.24-0.59) 0.64 (0.47-0.88) 0.63 (0.45-0.88) 0.57 (0.46-0.70),收缩压 160 收缩压140-159 收缩压 140 舒张压 95 舒张压 85-94 舒张压 85 合计,Provisional final results 19
6、 July 2001,事件数量 药物治疗 安慰剂,有利于药物治疗,有利于安慰剂,危险比 (95%的可信限),颈动脉狭窄患者 血压对卒中危险的影响,Rothwell PM, et al. Stroke 2003;34:2583,ECST NASCET UK-TIA,ASA 2007缺血性卒中指南,对急性期高血压的处理仍然争议。应以谨慎态度处理患者的高血压 溶栓治疗前血压应控制在SBP 220 mm Hg, DBP 120 mm Hg）的患者需要降压治疗(IC)，卒中发病后最初24小时使降低15%。,卒中复发率（%）,卒中急性期的降压治疗：PRoFESS研究,n = 10,146,n = 10,1
7、86,HR 0.95 95% CI 0.86-1.04,Presented at ESC 2008（第17届欧洲卒中会议）,p = 0.23,来自35个国家695家医院的20,332例新发非心源性缺血性卒中患者,心力衰竭的药物治疗,地高辛在心力衰竭患者对 患病率和病死率的影响DIG研究,Month,病死率 / 心力衰竭住院,DIG-Invest. NEJM 1997; 336:525,安慰剂 (n=3403),地高辛 (n=3397),Months,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,Placebo, N :,Digoxin, N :,3.403,3.397,No. a
8、t risk,3.239,3.269,3.105,3.144,2.976,3.019,2.868,2.882,2.758,2.759,2.652,2.644,2.551,2.531,2.205,2.184,1.881,1.840,1.506,1.475,44,48,52,1.168,1.156,734,737,339,335,Mortality from any cause (%),0,10,40,20,30,50,Risk ratio 0.99 (95% C : 0.91-1.07) p = 0.80,地高辛组和安慰剂组的病死率,The Digitalis Investigation Gro
9、up. N Engl J Med 1997; 336: 525-33,DIG研究：地高辛在心力衰竭 对患病率和病死率的影响,血清地高辛浓度与心力衰竭 患者临床预后的相关性,Rathore et al. JAMA 2003;289;871,建议地高辛剂量血浓度为0.5-1.0ng/ml （过去为1-2ng/ml）,应用洋地黄的注意事项,不用于无症状患者（房颤除外） 不主张早期应用，应与ACEI、利尿剂合用 避免采用较大剂量给药，一般耐受良好 应根据年龄、肾功能、合并用药调整剂量 注意观察心率变化，尤其与阻滞剂合用时 定期复查电解质,地高辛剂量和血浓度,主张低剂量 0.25mg 5-6次/周0.1
10、25mg/d 血浓度 0.125mg/d时血浓度0.8ng/ml和标准剂量0.25mg/d时血浓度1.5ng/ml取得相同的血液动力学和维持心功能效果 房颤患者需要相对较大的剂量，与阻滞剂联合有助于控制心室率,阻滞剂治疗心衰注意事项,心功能相对稳定，无明显液体潴留 利尿剂 地高辛，在开始应用ACEI后使用 极低剂量开始，每24周剂量倍增，调整合并用药。b 阻滞剂的耐受性为8090% 病情稳定的心功能IV级患者，在有经验的专科医生指导下用药 以靶剂量或最大耐受量长期维持 如采用酒石酸美托洛尔治疗需每日给药3次（q8h）,治疗早期必须观察的内容,症状和体征 血压 心率和心律 体重,必须牢记,Get
11、 the patient to dry weight before treatment Keep the patient at dry weight during treatment,双周剂量递增给药方案,2周,2周,2周,2周,3.125mgbid 1.25mg qd 11.9mg q12h,6.25mgbid 2.5 mg qd 23.8mg q12h,12.5mgbid 5mg qd 47.5mg q12h,25mgbid 10mg qd 95mg q12h,卡维地洛：体重超过85kg，增量到50mg q12h,白：卡维地洛； 黄：比索洛尔； 红：琥珀酸美托洛尔,心率与用药的关系,静息心
12、率60bpm，应该考虑使用阻滞剂 治疗后心率下降是药物发挥作用的标志，静息心率应控制在5070bpm 当静息心率降至50bpm以下、24小时心搏总数7万次时，可以酌情减量 病窦患者，置入永久心脏起搏后使用阻滞剂,阻滞剂使用失败的常见原因,患者病情没有得到充分稳定，治疗前应 得到患者的干体重 静脉用药停止2周以后 近期没有调整口服药物 起始剂量过大 增量速度过快 治疗期间病情变化时，没有及时调整其他用药 利尿剂、ACEI、硝酸酯等, 阻滞剂的起效时间,0,临床改善,临床恶化,12,34,56,78,910,1112,月,心力衰竭严重程度与死亡形式 MERIT-HF再分析,NHYA II,NYHA
13、 III,NYHA IV,猝死,CHF死亡,其它原因死亡,SCD-HeFT: Mortality by Intention-to-Treat,Bardy et al. NEJM 352(2005):225,受体阻滞剂对存活的影响,0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2,卡维地洛（US研究） 所有原因病死率 猝死率 比索洛尔（CIBIS II） 所有原因病死率 猝死率 美托洛尔（MERIT-HF） 所有原因病死率 猝死率,HR, 95% CI,调脂药物治疗,长期、积极降脂给带来更大获益,58项他汀临床试验（治疗组76359；安慰组71962）显示： LDL-C降低幅度越大，心脏事件减少百分比
14、（%）越多； 降脂治疗持续越久，临床获益越多,心脏事件减少,（）,LDL-C降低幅度,(mg/dL),0.20.7,0.81.4,1.5,(mmol/L),ACC/AHA/NHLBI 关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议,他汀类药物应避免使用或减少剂量： 高龄（尤其80岁以上老人），女性更高危 瘦弱体型 多系统疾病（如慢性肝、肾功能不全、尤其是DM肾病） 合并应用多种药物 严重感染、休克或围手术期 合并应用以下药物：贝特类药物（尤其是吉非贝齐）、环孢霉素、大环内酯类抗生素、维拉帕米、胺碘酮、酗酒（肌病的独立危险因素）、西柚汁、抗真菌药。 肌病病史或家族史,2008年北京不良反应监测中心,辛伐
15、他汀致横纹肌溶解8例（CK正常上限10倍） 7例高龄（77、71、85、80、78、74、84岁）、1例肾病综合征 8例患者均采用40mg/d剂量治疗 6例好转或治愈，2例死亡 70岁以下患者无一例报告、20mg/d治疗无一例告别、其他他汀类治疗无一例报告 提示：70岁以上老年患者，慎用辛伐他汀40mg,他汀类与贝特类合用的注意事项,为减少骨骼肌病变发生的危险，建议： 使用小剂量他汀和贝特 避免用于存在肌病高危因素的患者 为使non-HDL-C 达标，可先单独用他汀类 先加用烟酸或鱼油，而不是贝特类 他汀类和贝特类均采用最低有效剂量 晨起服贝特，晚间服他汀 教育患者认识肌病的症状 如有肌肉症状
16、，并CK正常上限5倍应停药。,冠心病二级预防,入组患者：1999年以来始终存在缺血症状的慢性稳定性心绞痛患者 排除有左主干病变、不稳定性心绞痛、近期进行了PCI、早期压力测试阳性的患者 使用裸金属支架未使用药物洗脱支架,COURAGE 试验 稳定性心绞痛 经皮冠脉介入治疗（PCI） + 药物治疗 vs 单纯药物治疗,COURAGE研究的生存曲线,Boden W et al. N Engl J Med 2007;10.1056/NEJMoa070829.,COURAGE研究的结论,在稳定性CAD，在OMT治疗基础上加用PCI并不进一步降低死亡、MI或其他主要心血管事件的危险 无论是PCI+OMT
17、、或单纯OMT治疗，患者心绞痛症状均有改善，但是，在缓解心绞痛方面，PCI + OMT治疗确实较OMT治疗有更多的益处。 随访至5年时，两组间的无心绞痛情况没有差异。 与OMT治疗比较， PCI + OMT作为稳定性CAD患者的首选治疗方案的花费很高。,COURAGE研究的意义,PCI可以安全地用于稳定性CAD患者，即使是那些有广泛的多支血管病变以及那些可诱发心绞痛的患者，即使患者已经开始并维持应用强化的多种药物治疗。 在不进行初始PCI的情况下，绝大多数的稳定性CAD患者可以安全地应用最佳的药物治疗和针对多个治疗靶位的强化治疗，其中2/3的患者在长期随访过程中甚至可能不需要首次血运重建治疗。
18、,ISDN & 5-ISMN的药动学,细胞内耐药机理,有机硝酸酯生物转化受损 细胞内巯基耗竭 血管局部超阴离子产生增加 血管局部内皮素产生增多 目标酶鸟苷酸环化酶脱敏 磷酸二酯酶活性增加（导致 cGMP 裂解增强）,口服硝酸酯用法(偏心给药）,ISDN普通片(作用时间4-5h)：10mg-40mg tid 或 qid 5-ISMN普通片(t1/2=5h)：20-40 mg,bid 5-ISMN缓释剂 30-60 mg qd 第一天 间隔 6 - 8 h 第二天 8:00-12:00-16:00-20:00-8:00 8:00-12:00-16:00-8:00 8:00-16:00-8:00 8
19、:00-8:00 加量指征：心绞痛发作时含硝酸甘油有效 晚间给药：晚间发作的心绞痛 低或无硝酸酯期：使用CCB或-B，特别是夜间发作,抗心律失常药物的合理应用,抗心律失常药物的副作用,负性变时、变传导作用 负性变力作用 脏器毒性作用 胺碘酮（肺纤维化、甲状腺功能异常） 致心律失常作用（proarrhythmia） I类抗心律失常药物 （奎尼丁）,室性心律失常的治疗对策,I类：显著增加器质性心脏病病人的死亡风险。 II类：降低MI后和CHF病人的猝死和总死亡率，为恶性室律失常一级预防的首选药物。用于先天性长QT病人的扭转性室速或室颤，常与起搏联合使用 IV类：维拉帕米可用于QT正常、由配对间期短
20、的室性早搏起始的多形性室速、左室特发性室速或右室流出道室速,胺碘酮可减少心肌梗死后和慢性心力衰竭病人的猝死风险，但对所有原因死亡的降低不显著， 胺碘酮是阻滞剂之外唯一能够减少心肌梗死后和慢性心力衰竭病人猝死风险的抗心律失常药物。 胺碘酮和索他洛尔可作为无条件接受ICD恶性室性心律失常二级预防的药物 对心功能差的老年病人首选胺碘酮，心功能好的年轻病人可用索他洛尔。,III类抗心律失常药物,良性室性心律失常的治疗对策,多无直接相关的症状 一般不必使用抗心律失常药物或射频 充分向病人说明预后良好，解除心理紧张。 症状明显时，应在解释的基础上首选阻滞剂，也可用心律平、慢心律、莫雷西嗪等 一般不宜使用有脏器毒性或不良反应的药物，如奎尼丁、索它洛尔和胺碘酮。 治疗后果的评价以症状减轻或消失为判断标准,室性心律失常的治疗对策,急性心肌梗死： 早期常规使用利多卡因可增加总死亡率； 对于导致血流动力学不稳定的频发室早或非持续性室速，可临时静脉应用利多卡因； 再灌注时出现的室性早搏和加速性室性自主心律大多为一过性，一般不必使用抗心律失常药物；,谢 谢,