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1、激素替代疗法与妇科肿瘤,华中科技大学同济医院 马 丁,妇科恶性肿瘤生存率提高,失眠 、潮红、压抑 骨质疏松 萎缩性阴道炎 早老性痴呆症 心血管疾患,Depression (压抑),NIH统计美国妇女精神(压抑)症状超过1,800万(1/10) 每年新发病例超过600万 女性发病两倍于男性,症状表现,情绪低落或歇斯底里 丧失各种欲望(包括性欲) 负罪、失落感，自杀倾向 嗜睡或入睡困难和失眠 消瘦或体重增加 不能集中精力、难做出判断,激素替代疗法新评价,妇女健康启动计划()试验原计划随访8.5年,在平均随访5.2年后, 乳腺癌发生率的增加超过了允许上限、心血管疾病方面的副作用也有所增高, 2002
2、年5月被部分提前终止 我国妇产科专家于2002年7月17日召开了一次关于WHI实验研讨会 1) WHI是一项很好的临床研究 2)试验开始时分组没有做到真正的随机和盲法 3)该试验入选的病例平均年龄为63岁, 属心血 管疾病和乳腺癌高发年龄段,激素替代疗法与妇科 肿瘤危险度,激素替代疗法诱发妇癌可能性 激素替代疗法增加妇癌复发可能性,?,激素替代疗法与妇科肿瘤 的相关问题,激素替代疗法是否促发妇癌? 危险程度? 妇癌患者(卵巢切除后长期存活)是否可以使用激素替代疗法? 在使用过程中应注意什么?,HRT在妇科肿瘤应用的利弊,HRT犹如一双刃剑，如何选择合适的人群，应用个体化方案，在利与弊之间充分权
3、衡，探讨HRT与妇科肿瘤的相互制约关系,性激素在癌症形成过程中的作用,雌激素不能直接引起基因突变，而是通过加强有丝分裂，促进细胞增生，使复制错误的DNA逃避修复。孕激素则有抑制有丝分裂的作用。孕激素有诱导p53表达的作用 在乳腺癌和子宫内膜癌细胞株中，雌激素诱导的人端粒酶的逆转录酶(hTERT)表达,孕激素短期暴露可显著降低hTERTmRNA的表达 ，而孕激素长期暴露可抑制雌激素诱导的hTERT 表达 生长因子 、粘附分子、血管生成,妇科肿瘤的内分泌特点,内分泌激素对生殖道肿瘤发生的影响 生殖道肿瘤具有内分泌活性 生殖道肿瘤内分泌效靶效应(激素受体),与妇科肿瘤相关激素,雄激素 雌激素 孕激素
4、 糖皮质激素 盐皮质激素,雌、孕激素受体类型,雌激素受体可分为型和型 型主要存在于乳腺和子宫 型主要在骨骼和血管壁 孕激素受体分A、B两个亚型,女性生殖系统中激素受体分布,产生激素的女性生殖系统肿瘤,性索间质肿瘤 颗粒细胞瘤 雌激素 卵泡膜细胞瘤 支持间质细胞瘤 雄激素 卵巢门细胞瘤 生殖细胞肿瘤 绒癌 HCG 内胚窦瘤 a FP,ER、亚型组织学特异性,ER在子宫最丰富，在卵巢、睾丸、皮肤和肠管有低表达；ER在卵巢、睾丸、肾上腺和脾脏有高表达，在子宫为中低表达，提示ER、可能参与了不同器官特异性分化作用和生理和病理作用,ER和ER与妇科肿瘤,乳腺癌组织ER/ER比率明显高于癌旁组织，提示ER
5、和ER表达及其相互作用可能与乳腺癌的发生有关 卵巢癌ER和ER表达率为80-90%，明显高于卵巢囊肿和正常卵巢，ErEr为65%，推测ER过表达可能是卵巢癌发生的一个标志,激素替代疗法促发妇科 肿瘤的危险度,子宫内膜癌 乳腺癌 卵巢癌 宫颈癌 子宫肉瘤 阴道及外阴肿瘤,激素替代疗法与子宫内膜癌,确切证据可增加子宫内膜癌的发生率 危险度各家报道不一(2.6-59.8) 雌激素是必要因素,雌激素促发子宫内膜癌 的可能原因,促进子宫内膜过增生 调节细胞生长因子及受体表达 增强甲基胆蒽的致癌能力,HRT与子宫内膜癌,子宫内膜癌治愈后所面临的问题,80%患者为I及II期，治疗可长期存活 卵巢切除后提前进
6、入更年期 骨质疏松和心血管疾患较正常同龄人高不可30%,子宫内膜癌妇女HRT的应用,雌激素用于子宫内膜癌患者须慎重考虑 孕激素单独作为子宫内膜癌的辅助治疗，使用5年以上患者存活时间显著增加 首先开始大剂量的孕激素，如果患者饱受绝经期症状的折磨而无其它可选择的方法，在患者知情同意的前提下，慎重考虑雌激素的潜在危险，可考虑添加小剂量的雌激素,激素替代疗法与乳腺癌,多数报道HRT可增加乳腺癌发生的危险度(1.4) 乳腺癌发生与用药剂量和持续时间相关 有乳腺癌家族史者更为敏感,雌激素促发乳腺癌的 可能原因,使乳腺组织对癌基的影响更加敏感 促使乳腺细胞的有丝分裂,HRT与乳腺癌,386,409.3,激素
7、替代疗法与卵巢癌,大量研究显示无促使卵巢癌发生明显证据(尽管60%细胞有ER和PR) 雌、孕激素及其受体参与卵巢癌的发生 卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌的发病风险显著增加,激素替代疗法与卵巢癌,HRT对卵巢癌的影响并未象其对子宫内膜癌与乳腺癌一样达成共识，相关的研究得出许多具有争议的结果。大多数研究没有发现激素替代疗法（HRT）和卵巢癌有关系 卵巢癌患者使用HRT对复发和转移无明显影响,激素替代疗法与宫颈癌,无促使宫颈癌发生的明显证据(95%为鳞癌) 宫颈癌患者使用HRT复发率和5年生存率无变化 宫颈癌患者使用HRT对HPV易感性无增加,激素替代疗法与宫颈癌,HRT可使宫颈癌患者病情进展的风险降
8、低 HRT使用可使未侵袭宫颈癌进展危险度 降低0.51.7 侵袭性宫颈癌降低0.9, 而且随着治疗时间的延长进一步降低,激素替代疗法与其他妇癌,目前尚无证据表明HRT乌外阴癌相关，相反，雌激素可以治疗慢性外阴营养不良和外阴白斑 阴道癌 无报道使用雌、孕激素与阴道癌的发病相关，即使是已患阴道癌的患者也可安全使用HRT,低度恶性子宫内膜间质肉瘤 低度恶性的子宫内膜间质肉瘤是激素敏感性肿瘤，常发生在外源性和内源性雌激素过度刺激的妇女中。低度恶性子宫内膜间质肉瘤可以说是ERT的禁忌症,激素替代疗法与其他妇癌,子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤。既往认为子宫肌瘤发生发展的主要原因是雌激素水平过高 孕激素在子宫肌瘤
9、的发病及生长中起着重要作用。孕激素及PR调节子宫肌瘤肿瘤细胞的分裂活动, 促进子宫肌瘤的增殖。进一步研究证实雌激素有上调PR含量的作用 利维爱较经皮HRT对子宫肌瘤的影响更小,激素替代疗法与其他妇癌,激素替代疗法与直肠癌,可明显减低直肠癌的发生率。与未使用 者相比, 正在使用HRT者危险度为0.65, 曾经使用HRT者危险度为0.84,激素替代治疗的前景,综合评估HRT风险,更年期后妇女乳腺癌发生率10%;骨质疏松30-50%; 心血管疾患30% 子宫内膜癌5年生存率92% 乳腺癌5年生存率80% 骨质疏松所致骨盆破裂5年生存率68% HRT使用者骨质疏松死亡率下降20% HRT使用者直肠癌的
10、发生率下降30%,更年期后妇女骨质疏松演变,骨质疏松,正常骨质,激素替代治疗预防风险对策,降低激素替代治疗促癌风险,1.选择非高危病例: 排除可能诱发子宫内膜癌的高危病例，如高血压、糖尿病、未育、少育、月经周期异常和PCOS患者。良性乳腺疾病、有乳腺癌家族史或乳腺癌患者一般不宜应用HRT。,2.雌、孕激素联合治疗: 所有使用HRT患者均应采用雌、孕激素联合治疗方案，包括已做子宫切除术者。,HRT使用过程中有关的影响因素,不同的方案对生殖道肿瘤的影响 ERT可导致生殖道肿瘤的发病率上升，尤其是子宫内膜腺癌。而孕激素的加入，即联合ERPT有 利于多种生殖道肿瘤的预防 雌激素的剂量和使用时间的长短
11、雌激素促进生殖道肿瘤的发生，而且随着使用时间的延长风险随之增加，停药后风险降低，但恢复到未用HRT状态须要10年以上 雌激素在改善围绝经期症状方面又有着不可取代的作用。雌激素0.625mg是比较适宜的剂量,HRT使用过程中有关的影响因素,3.孕激素剂量与用药天数 5-200mg/12-14day/cycle,HRT持续时间,HRT需要持续多长时间，目前尚无定论。理想的HRT应符合4个要求： 1)血中E2达到滤泡早期水平，E2E11 2)血中E2水平恒定，接近于卵巢的分泌模式 3)剂量为临床效应的最低有效剂量 4)应用方便，无明显副作用,3.治疗时的监测: 应用HRT期间，应每半年检测体重和血压，每一年进行一次乳房和盆腔检查。如采用雌、孕激素序贯治疗，规则的撤退性出血或无出血属正常，出现突破性出血需行内膜活检或诊刮术。,HRT过程中的医疗监护,通常初剂68周复查，以后36月复查 血压、体重、血脂、骨密度、盆腔、肝胆超声检查、乳腺检查等。不规则阴道流血应进行盆腔检查，阴道超声了解子宫内膜厚度,幸福,快乐,