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1、糖尿病与肥胖的病理生理学,糖尿病和肥胖,南方医科大学基础医学院 病理生理教研室,黄巧冰,什么是糖尿病（Diabetes，Diabetes Mellitus）？ 一种内分泌疾病、慢性代谢性疾病,中医：“消渴症”,糖尿病和肥胖,中国目前已经确诊的糖尿病患者有2000万，另外还有将近同样数目的人已经有了糖尿病，但却没有发现和诊断。,糖尿病和肥胖,型糖尿病已成为一种全球流行病，也是二十一世纪最具挑战性的公众健康问题之一。,糖尿病的病理生理学,糖尿病的病理生理学要解决什么问题？,胰岛素功能及调节,胰岛素功能及调节,基本概念： 所有细胞都需要葡萄糖才能生存（通过葡萄糖的有氧氧化和无氧酵解产生能量）。 葡萄
2、糖来自于碳水化合物的分解：淀粉和复合糖被转化为单糖葡萄糖。,胰岛分泌的激素：,A细胞（20）：高血糖素,促分解激素 B细胞（70%）：胰岛素(Insulin) D细胞（10%）：生长抑素，调节胰岛素和胰高血糖素的分泌 PP细胞（少量）：胰多肽，抑制胰腺分泌HCO3和胰蛋白,胰岛素功能及调节,胰岛素的结构与主要功能： 促进葡萄糖的跨膜转移（入细胞） （主要进入肝脏、脂肪组织、肌肉，使血糖降低） 促进葡萄糖转化为甘油三酯（利用） 肝脏和骨骼肌生成糖原增多（糖异生）,胰岛素功能及调节,A链（21 aa）：功能肽 B链（30 aa）：功能肽 C链（30 aa）：连接肽,胰岛素功能及调节,GLP-1：高
3、血糖素样肽,1. 葡萄糖通过特异性转运蛋白(GLUT-2)被细胞摄取，其中有KATP 和钾离子通道参与； 2. 高血糖促进葡萄糖的摄取和ATP生成增多， ATP/ADP增高； ATP的增高使KATP关闭，细胞去极化，静息膜电位升高至阈值，电压依赖性Ca 2+ 通道开放； 4. 钙内流激发胰岛素和含C肽颗粒的细胞外释放，钙离子还通过CREB，促进胰岛素的合成。,胰岛素分泌的过程,胰岛素功能及调节,胰岛素分泌的过程（优降糖的作用原理）,胰岛素功能及调节,Cytoskeleton contraction,胰岛素的功能,糖代谢：促进葡萄糖入细胞，被利用，糖异生,脂肪代谢：通过促进糖代谢提供脂质合成的原
4、料 抑制脂肪分解和酮体生成,蛋白质代谢：促进合成，抑制分泌,对CNS：抑制食欲和进食,对循环系统：通过NO介导血管舒张,其它：促生长，调节电解质平衡（对钾代谢的调节）,胰岛素功能及调节,胰岛素如何发挥其作用 （胰岛素介导的信号转导通路）,一般信号转导通路的组成部分： 信号 受体 通路 效应蛋白 信号的终止,信号：胰岛素（A链和B链及A链自身有双硫键连接）； 受体：酪氨酸激酶家族成员，2（胞外）2（跨膜）； 通路：受体底物（Insulin receptor substrate, IRS) 两条通路PI-3K和MAPK； 效应：葡萄糖转运，糖原合成，蛋白合成 细胞增殖，凋亡； 终止：半衰期5 mi
5、n，在肝肾被谷胱甘肽胰岛素脱氢酶降解。,胰岛素功能及调节,Insulin signaling pathways,胰岛素功能及调节,MAPK通路是细胞内重要的信号转导系统,MEK1/2,ERK1/2,MEKK1,MKK4,Raf1,JNKs,应激,炎症因子表达,生长,凋亡,生长信号,ASK1,MKK3/6,p38s,LPS,MEK5,ERK5,?,H2O2,?,胰岛素的主要效应蛋白GLUT,葡萄糖转运蛋白（GLUT）有至少7种亚型，其中对胰岛素最敏感的是 GLUT 4 ，存在于肌肉和脂肪组织，平时存在于胞内囊中，胰岛素存在时到达细胞膜。,www.bch.bris.ac.uk/staff/tava
6、re/research/glut4.html （movie）,胰岛素功能及调节,糖尿病的病因和发病学,胰岛素为什么会缺乏？1,胰岛素为什么会缺乏？2,糖尿病的病因和发病学,糖尿病的病因和发病学,胰岛素抵抗：正常剂量的胰岛素只产生 低于正常的生物学效应,原因：肥胖及生理活动减少等 (gene, age and life style),导致IR的几种物质： 抗体类：胰岛素抗体，胰岛素受体抗体，GLUT抗体 胰岛素拮抗激素：胰高血糖素、皮质醇 游离脂肪酸，TNF-、leptin 和 resistin等,糖尿病的病因和发病学,受体后IR的机制： 胰岛素受体后信号转导过程任何环节的减弱 激酶活性 IRS
7、-1,IRS-2,PI-3K活性减轻 GLUT4移位减少,类型：胰岛素受体前IR 变异胰岛素 胰岛素降解加速 胰岛素抗体（接受异体胰岛素后） 受体水平IR （少见） 受体后IR （主要）,糖尿病的病因和发病学,Mechanisms of Insulin Resistance,Pancreas,.and glucose uptake in fat and muscle decreases,Insulin,Insulin resistance interferes with the insulin signal.,hepatic glucose output increases,Liver,Fat
8、,Muscle,FFA output increases,Results of Insulin Resistance Occurs when tissues do not respond to insulin and glucose is not taken up by cells. More difficult for glucose to enter cells. To compensate, more insulin produced initially. Hyperinsulemia and hyperglycemia occur later.,糖尿病的发病机制,发病机制胰岛素缺乏为什
9、么会导致糖尿病？,机体出现各种症状：高血糖，蛋白合成减少， 脂肪分解增多，消耗，体重减轻,三多一少（多饮、多尿、多食、消瘦）,多饮：细胞外液晶体渗透压过高，刺激下丘脑渴感中枢 多尿：血糖肾糖阈，导致肾脏渗透性利尿，尿糖 多食：胰岛素直接通过脑神经抑制食欲 葡萄糖和游离脂肪酸是刺激饱腹和摄食中枢的物质 葡萄糖不能进入饱腹中枢神经元，饱感减弱 脂肪分解游离脂肪酸增多，刺激摄食中枢 消瘦：蛋白质合成减少，脂肪分解增多,糖尿病的发病机制,口服葡萄糖耐量试验：是在当血糖升高的程度未达到糖尿病诊断标准，使诊断模棱两可时，而进行的一种进一步确诊糖尿病的检验措施。让患者在空腹情况下口服75克葡萄糖，于2小时后
10、抽血检查血糖水平，如果要诊断糖尿病则：服糖后2小时血糖11.1 mmol/L。,糖尿病的发病机制,糖尿病的分型和鉴别,妊娠期糖尿病和继发性糖尿病,糖尿病的发病机制,妊娠期糖尿病 （Gestational Diabetes Mellitus (GDM),原因：妊娠致胰岛素抵抗，遗传倾向,表现：糖耐量明显降低（妊娠第2428w 进行糖耐量实验-让患者在空腹情况下口服50克葡萄糖，于1小时后抽血检查血糖水平，如果要诊断糖尿病则：服糖后2小时血糖7.8 mmol/L。),治疗：控制饮食，适当运动，胰岛素,转归：分娩后好转（痊愈）；分娩后变成终身糖尿病。,糖尿病的发病机制,糖耐量正常糖耐量低减糖尿病终身
11、性糖尿病,糖尿病的并发症：急性和慢性,急性：酮症酸中毒 非酮症高渗性昏迷 低血糖反应 乳酸性酸中毒,慢性：眼底视网膜病变 肾脏病变和神经病变 心、脑、肾或肢体血管动脉硬化性病变 高血压,糖尿病的发病机制,酮症酸中毒（DKA)：见于1型糖尿病,酮体：来源于脂肪酸的分解代谢，包括丙酮、羟丁酸、乙酰乙酸，后两者是有机酸，过量积聚可导致代谢性酸中毒。这种酸中毒也是AG增加类正常血氯性代谢性酸中毒。,酮体为什么会增多？ 当胰岛素缺乏时，胰岛素拮抗激素（脂解激素）如ACTH、皮质醇、胰高血糖素及生长激素等的作用加强，大量激活脂肪细胞内的脂肪酶，使甘油三酯分解为甘油和脂肪酸的过程加强，脂肪酸大量进入肝脏，肝
12、脏则生酮显著增加。,糖尿病的发病机制,脂肪酸,脂肪酰辅酶A,肉毒碱酰基转移酶,线粒体脂肪酰辅酶A,柠檬酸合成酶,乙酰辅酶A羧化酶,乙酰辅酶A,丙二酰辅酶A,脂肪酸,柠檬酸,草酰乙酸, - 酮戊二酸,酮体,酮症酸中毒发生机制,糖尿病的发病机制,胰岛素对肉毒碱酰基转移酶有抑制作用。,酮症酸中毒的表现： 酸中毒：代谢性酸中毒；FFAs,蛋白分解产生有机 酸，糖酵解产生乳酸；库氏呼吸。 2. 脱 水：高渗性脱水，细胞内脱水严重；利尿，酮 症时摄水减少；循环衰竭，CNS功能障碍。 3. 电解质代谢紊乱：低钾，低钠；利尿丢失。 4. 酮血症：尿中出现酮体，呼吸有异味。 5. 缺 氧：2,3-DPG合成减少
13、，氧解离困难； 轻度pH下调有一定代偿作用。 严重者昏迷，抢救治疗不及时可危及生命。胰岛素发现以前，I型糖尿病患者常常死于酮症酸中毒。,糖尿病的发病机制,高渗性非酮症性糖尿病昏迷：见于2型糖尿病 （糖尿病非酮症性高渗综合症） 胰岛素不足以满足机体的需要，细胞无法利用葡萄糖，葡萄糖积聚于血液中，因肾小管液渗透压增高而引起渗透性利尿，过多的葡萄糖开始从尿液中排出，排水多于排钠，带走过多的水分，导致严重脱水。,血糖异常升高，血浆渗透压升高（有高钠血症），严重脱水。 细胞外液渗透压增高使脑细胞脱水时可引起一系列中枢神经系统功能障碍的症状，容易引起昏迷、甚至死亡。,糖尿病的发病机制,糖尿病的发病机制,为
14、什么是非酮症性的？(可能机制) 2型糖尿病患者胰岛素分泌水平较1型的高，可抑制脂解和酮体生成； 高糖高渗脱水可抑制脂解激素的作用； 高渗脱水循环不良使肝脏生酮减少； 4. 其它,低血糖反应：糖尿病治疗过程中常见的一种并发症。 血液中胰岛素过量，病人摄取胰岛素但没有进食时易发生，病人进食后呕吐（营养未被吸收）。 轻度低血糖时可有心慌、手抖、饥饿、出冷汗等表现。严重时可昏迷、甚至死亡。 血糖浓度低于一定水平可引起交感神经过度兴奋和脑功能障碍。严重者可昏迷。早期及时补充葡萄糖可使之迅速缓解。如果持续将出现不可逆的脑损伤甚至死亡。,糖尿病的发病机制,糖尿病的病理生理学,以上三种并发症有可能导致突然发生
15、的昏迷（糖尿病昏迷），如何鉴别和现场急救？,酮症酸中毒：库氏呼吸（酸中毒），有异味（烂苹果） 非酮症高渗性昏迷：无库氏呼吸，呼吸有甜味， 皮肤、口唇干燥 低血糖昏迷：手抖、出冷汗，呼吸无特殊气味 （仅供参考）,糖尿病的病理生理学,乳酸酸中毒： 1） 糖尿病控制不佳。 2） 糖尿病其他急性并发症：感染，其它急性并发症 3） 其他重要脏器的疾病：如脑血管意外、心肌梗塞等，可加重组织器官血液灌注不良，导致低氧血症和乳酸性酸中毒。 4） 大量服用降糖灵：双胍类药物尤其是降糖灵能增强无氧酵解，抑制肝脏及肌肉对乳酸的摄取，抑制糖异生作用，故有致乳酸性酸中毒的作用。 临床表现为不同程度的酸中毒症状。,糖尿病
16、的病理生理学,低钾血症：多见于糖尿病酮症酸中毒患者，但普通的糖尿病患者由于各种病理因素的影响，亦容易并发低钾血症。发生机制：,由于糖原和蛋白质的分解引起细胞内K+的释出； 酸中毒可使细胞内K +大量转移至细胞外，经肾小管与H +竞争排出； 肾小球滤液中葡萄糖浓度高，产生渗透性利尿，原尿流速加快，排钾增多； 高渗脱水使血液浓缩，刺激醛固酮分泌增多，排钾增多。 高渗性利尿时可丢失体内总体K+量的20%。,Principle cell Intercalated cell,Aldosterone K+e pH Rate of primary urine flow,肾对钾离子的重吸收和排泌,糖尿病的病理
17、生理学,糖尿病的慢性并发症,“Never offer the devil a ride. He will always want to be in the driving seat!” -BK,Hyperglycemia is the devil!,糖尿病肾病 糖尿病眼病 糖尿病神经病变 糖尿病足 糖尿病心、脑大血管病变,慢性并发症：糖尿病的慢性并发症是由于血糖长期控制不好，日积月累而引起的一种改变，包括大血管、微血管和神经病变，可使人们健康水平和劳动能力大大下降，甚至造成残废或过早死亡。,糖尿病的慢性并发症,Macrovascular,Microvascular,Stroke,Heart d
18、isease and hypertension,Foot problems,Diabetic eye disease (retinopathy and cataracts),Renal disease,Neuropathy,Foot problems,Peripheral vascular disease,Diabetes: Complications,糖尿病的慢性并发症,长期高血糖 基底膜蛋白糖基化，血管渗出 蛋白质过度沉积（糖基化循环） 血管壁变厚，继续渗漏，局部水肿 管腔狭窄 缺血器官损伤. 病理性新生血管形成,糖尿病慢性并发症的病理基础 微血管病变机理,AGEs: Advanced G
19、lycation End products (Glycosylation),AGEs问题的提出：高血糖是糖尿病病变基础，但治疗后控制了高血糖后，慢性并发症仍然不断进展（高血糖记忆），高糖可能导致机体产生了生存期长的物质并导致不可逆的变化。,糖与其他物质发生了不可逆的反应！,糖蛋白质 糖脂质,蛋白质的非酶糖基化（AGEs）,糖尿病的慢性并发症,低密度脂蛋白过氧化,后果：永久性改变生物大分子结构,AGEs的生成：,糖尿病的慢性并发症,糖尿病的慢性并发症,AGEs的损害作用： Hb糖基化（糖化Hb）：对氧的亲和力增加，组织缺氧 白蛋白糖基化：易被内皮细胞摄取，通过肾小球，造成蛋白尿 红细胞膜蛋白糖基
20、化：流动变形性减弱，酶活性降低，血循环障碍 胶原蛋白糖基化：胶原弹性下降，变硬； 吸附血浆蛋白，脂质聚集，粥样硬化， 基底膜增厚，变硬 晶体蛋白：白内障 核酸糖基化：DNA突变，错位，细胞死亡 神经髓磷脂和蛋白糖基化：神经脱髓鞘,糖尿病的慢性并发症,AGEs进入各种组织细胞，也可以导致细胞外基质蛋白、血管粘附分子、细胞因子和生长因子等的表达；影响多种细胞功能，包括细胞的化学趋向性、氧化应激以及细胞的增殖和凋亡。,AGEs通过特异性受体发挥作用,内皮细胞超氧阴离子的生成,糖尿病的慢性并发症,超氧阴离子对内皮细胞等功能的影响,糖尿病的慢性并发症,control,AGEs对内皮细胞骨架蛋白结构的影响
21、,糖尿病的慢性并发症,糖尿病肾病,微血管病变，动脉硬化，感染 播散性或结节性肾小球硬化 肾动脉硬化 坏死性肾乳头肾炎 肾盂肾炎 终末期肾（肾功能衰竭）,糖尿病的慢性并发症,糖尿病视网膜病,非增生性 微小动脉瘤 点状出血 坚硬或柔软分泌物 棉絮状血管梗塞 斑点样水肿 增生性 新血管形成 (angiogenesis) 视网膜剥离,糖尿病的慢性并发症,糖尿病和血管通透性的变化（可能性）,糖尿病的病理生理学,代谢综合征： （Metabolic syndrome，syndrome X) 指由肥胖、高血压、高血糖和血脂水平异常等心血管疾病高危因素组合而成的综合征，其根本原因是胰岛素抵抗。该综合征增加了发生
22、糖尿病和心脑血管疾病的发病危险，同时也增加心脑血管疾病的死亡率。 Metabolic syndrome (syndrome X): a condition in which individuals are resistant to insulin. Characteristics of the metabolic syndrome include obesity, high blood pressure, abnormal blood lipids, and increased fasting blood glucose.,糖尿病的病理生理学,中华医学会糖尿病分会建议的适合中国人群的代谢综合征
23、诊断标准，符合以下4个组成成分中的3个或全部者：,一、超重或肥胖：体质指数25.0kgm2；(体重身高的平方)。,二、高血糖：空腹血糖110mgdl(6.1mmolL)及或糖负荷后血浆糖140mgdl(7.8mmolL)；及或已确诊为糖尿病并治疗者。,三、高血压：收缩压舒张压14090mmHg，及或已确诊为高血压并治疗者。,四、血脂紊乱：空腹总胆固醇TG150mgdl (1.70mmolL)；及或空腹血HDL-C：男性35mg/dl (0.9mmolL)，女性39mgdl (1.0mmolL)。,糖尿病的病理生理学,代谢综合征发病高危人群： 一、40岁者； 二、有1项或2项代谢综合征组成成分但
24、尚不符合诊断标准者； 三、有心血管病、非酒精性脂肪肝病、痛风、多囊卵巢综合征及各种类型脂肪萎缩征者； 四、有肥胖、2型糖尿病、高血压、血脂异常、尤其是多项组合或代谢综合征家族史者； 五、有心血管病家族史者。,糖尿病与肥胖的关系,遗传因素：基本一致 环境因素：惊人相似 （过食， 少动） 治疗方案：惊人的一致 （控食，多动） 肥胖和2型糖尿病都存在着一个共同的病理基础，这就是胰岛素抵抗。,resistin分泌过多升高血糖,肥胖,脂肪中毒,TNF抑制降血糖通路,脂连素分泌减少防御胰岛素抵抗的作用减弱,脂肪溢出细胞,沉积与组织器官,糖尿病小鼠,无论是膳食造成的肥胖，抑或是遗传性肥胖，resistin
25、水平均较高，一种抗糖尿病的药物降低resistin 水平；小鼠饲以高- 脂饲料，给予抗resistin抗体，改善血糖控制及胰岛作用。,新激素resistin （胰岛抵抗素）是糖尿病与肥胖的联系纽带：resistin 似产生于脂肪的形成过程中，抑制动物模型骨骼肌的葡萄糖摄取。,脂肪细胞因子 (adipokine) resistin 通过强化ET21 释放、部分地通过AP21 部位激活ET21 驱动子而直接促进内皮活化。此外,resistin 上调几种粘附因子和化学因子, 下调TRAF23 (一种CD40 配体信号转导的抑制剂) 。此,resistin 可能在机制方面连接代谢综合征与心血管病。,瘦
26、素（leptin）：脂肪细胞分泌的蛋白质激素 功能：产生饱食感、抑制食欲、增加脂肪消耗和代谢。 缺乏瘦素或其受体发生病变，将发生严重肥胖和2型糖尿病 （反之不然），前者补充瘦素很快见效，而后者补充瘦素无效。,“瘦素抵抗”：瘦素的脂肪储存信号不能有效地传导至神经中枢。肥胖和2型DM患者来说，体内并不缺乏瘦素，也没有发现瘦素或其受体基因有突变。血清瘦素浓度与肥胖程度惊人的一致，即越是肥胖，瘦素水平越高。瘦素抵抗一旦发生，人体不知道储存了多少脂肪，脂肪细胞不断肥大，肥大的脂肪细胞又产生了很多瘦素。这就形成了临床上大多数特有的征象：高瘦素血症、肥胖和2型糖尿病。,糖尿病的病理生理学,Disorder
27、of metabolism (Carb, Prot & Fat) Due to Absolute/relative deficiency of insulin. Characterized by hyperglycemia. Clinically : Polydipsia: excessive thirst. Polyphagia: excess hunger. Polyuria: increased urinary output.,Summary of Diabetes,糖尿病的病理生理学,“The past cannot be changed, but the future can by actions in the present time.” -BK Past is history, Future is mystery Present is the gift!,Education and Monitoring,Intensive （强化） treatment was associated with significant improvements in microvascular outcomes. There is an apparent legacy effect of good glycemic control.,Kapok-Bombax ceiba,