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1、精品论文肠炎宁口服结肠定位制剂包衣工艺研究李珂，樊东升，钟英，李小芳，白兰成都中医药大学，四川成都 (610075)E-mail：摘要：目的：研究肠炎宁口服结肠定位制剂的包衣成型工艺，制备 pH 依赖型口服结肠定 位制剂；方法：采用丙烯酸树脂（Eudragit S100）为主要包衣材料对肠炎宁微丸进行包衣， 对 pH 依赖型口服结肠定位制剂的包衣质量影响因素进行探讨；结果：包衣制备工艺可行， 包衣微丸能达到结肠释放的目的；结论：实验结果表明，增塑剂的比例、包衣增重、喷液速 度等对丙烯酸树脂包衣微丸质量均有影响。关键词：溃疡性结肠炎；结肠定位；微丸；PH 依赖型溃疡性结肠炎（Ulcerative
2、 Colitis ，UC）是一种原因不明的直肠和结肠的慢性炎性疾病 和溃疡性病变，是以腹泻、粘液脓血便、腹痛、里急后重等为主要症状，以结肠黏膜慢性炎 症和溃疡形成为病理特点的一种消化道疾病。UC 的治疗目前多采用口服或灌肠或两者皆用 给药。一般口服给药必须经过肝脏再至血液循环，部分药物在肝脏发生变化；临床上灌肠给 药虽然能够较好解决以上问题，但药物在结肠分布不均匀，个体差异大，而且使用不方便， 患者不易接受。口服结肠靶向给药系统（oral colon targeting-drug delivery system， OCTDS）， 是 90 年代后期发展起来的新型给药方式，目前国内外仍处于研究阶
3、段。中药结肠靶向给药 可以解决普通制剂口服后在到达结肠或直肠前被吸收或降解的问题，使药物以高浓度聚集于 病变部位从而提高疗效；并且可以代替某些有较大毒副作用的西药及直肠给药，使用方便， 减轻病人的痛苦和医务人员的负担，患者易于接受，对于治疗肠道疾病极为有利。pH 依赖型结肠释药系统，是基于胃肠道逐渐升高的 pH 值，以 pH 敏感材料为包衣材 料制备而得。目前该项技术应用已较为成熟，已有 5氨基水杨酸为主药的 pH 依赖型结肠 靶向制剂上市应用1。因此，拟以 pH 敏感材料为包衣材料研究制备得肠炎宁 pH 依赖型结 肠靶向制剂。1剂型选择：结合所治病症溃疡性结肠炎，应用口服结肠靶向给药系统(o
4、ral colon targeting-drug delivery system,OCTDS),拟将模型药物苦参提取物制备成结肠靶向制剂。目前制备结肠靶向 制剂的制备方法23包括包衣，骨架片，制备前体药物等。结合中药的特点，我们选择包衣 制备技术。有研究发现药物通过结肠的时间与其体积成反比，要使药物在结肠部位发挥长效 作用，应减小制剂的体积。结合药物的性质，选择体积较小的微丸，使其增加制剂停留结肠 的时间，其还具有外形美观，流动性好，含药量大，释药稳定、可靠，比表面积大，溶出快， 生物利用度高等特点，且微丸个体差异对整个制剂发挥疗效的影响小，便于包衣，并可将包 衣微丸装胶囊制备胶囊制剂，不仅使
5、用方便，而且可以掩盖苦参药物存在的不良气味。2pH 依赖型结肠靶向微丸的包衣工艺研究2.1 仪器与试药BY300A 型小型包衣机（上海黄海药检仪器厂）；ZRS-8 型智能药物溶出试验仪（天津 大学无线电厂)；SHIMADZU 高效液相色谱仪；苦参碱原料药(matrine，西安鸿生生物技术 有限公司，批号：K030929)，氧化苦参碱原料药（Oxymatrine，西安鸿生生物技术有限公司，- 6 -批号：O0309029），微丸丸芯由杭州高成生物营养技术有限公司提供，自制肠炎宁微丸素丸；Eudragit S100（德国罗姆公司）；柠檬酸三乙酯（德国罗姆公司），二氧化钛（湖南湘中精细 化学品厂），
6、滑石粉（银汉滑石粉有限公司），乙醇（成都科龙化学试剂有限公司）均为化学 纯。2.2 包衣材料的选择为使微丸达到结肠释放的目的，需对微丸包结肠溶衣。选用德国罗姆公司的丙烯酸树脂 产品 Eudragit S100 作为包衣材料。Eudragit S100 为甲基丙烯酸和甲基烯酸甲酯（1：2）共 聚物，在 pH7 的溶液中溶解。根据胃肠道的 pH 特性，采用 pH 敏感的 Eudragit S100 对药 物微丸进行包衣，以达到结肠定位释药的目的。2.3 包衣材料和增塑剂比例根据包衣材料的性质和上海德国赛公司的包衣经验，聚合物的用量为微丸原始重量的3050，选择柠檬酸三乙酯作为包衣增塑剂。对不同的包
7、衣材料和增塑剂进行了比较，各 包衣处方见表 1-1。取 Eudragit S100 5g，溶于适量 95乙醇中，静置使之溶解均匀，然后 将柠檬酸三乙酯加入 S100 溶液中，搅匀；另将滑石粉（过 200 目筛网）和二氧化钛倒入剩 余的溶剂中，超声波匀化 10 分钟；再将滑石粉，二氧化钛混悬液缓缓倒入 S100 溶液中，充 分搅匀，制备成聚合物含量为 5的包衣液；将配得的包衣液经 80 目筛网过滤，以转速 55r/m， 鼓风温度为 35，雾化压力为 1.5kg/cm2，以 12ml/minkg 的流速喷入，使微丸增重 30。表 1-1 包衣液配比筛选处方号EudragitS100（g） 柠檬酸三
8、乙酯（g） 滑石粉（g） 二氧化钛（g）16.00.36.01.526.00.66.01.536.00.96.01.5采用体外释放度测定方法第二法，即桨法测定各包衣微丸释放度：转速 501r/min，温度 370.5，释放介质为人工胃液（0.1mol/l 盐酸溶液）、人工肠液（pH6.8 的氯化钠磷酸盐 缓冲液）、人工结肠液（pH7.8 的磷酸盐缓冲液）。一定时间取样 5ml（同时补加等量的溶出 介质），过 0.45m 微滤膜，采用高效液相法以苦参碱、氧化苦参碱作为指标成分进行测定， 固定相：2500.46mm，Chromasil C18 分析柱；流动相：乙腈pH=3.0 的磷酸缓冲液=595
9、； 流速：1ml/min；柱温：40；检测波长：220nm；线性范围：苦参碱在 0.0530.424g，氧 化苦参碱在 0.3783.024g，实验结果见表 1-2，1-3。表 1-2 Eudragit S100 包衣微丸苦参碱累计释放百分率（） 释放介质123人工胃液（2h 后）2.762.032.07人工肠液（4h 后）30.526.528.6人工结肠液（0.5h 后）81.173.576.2人工结肠液（1h 后）10099.5100人工结肠液（2h 后）100100100表 1-3 Eudragit S100 包衣微丸氧化苦参碱累计释放百分率（）释放介质123人工胃液（2h 后）2.81
10、1.992.12人工肠液（4h 后）32.325.829.1人工结肠液（0.5h 后）88.274.877.2人工结肠液（1h 后）10098.799.4人工结肠液（2h 后）100100100结果表明：样品 2 经过人工胃液、人工肠液后苦参碱仅释放了总量的 26.5%，氧化苦参碱释放了总量的 25.8%；在结肠液中 0.5 小时后分别释放 73.5%和 74.8%；在结肠液中 2 小 时后，药物基本释放完全，结肠定位效果较佳。在实验中发现随着柠檬酸三乙酯用量的增大， 包衣过程中的粘连也较严重。因此，拟选择柠檬酸三乙酯的用量为聚合物用量的 10。2.4 抗粘剂用量在包衣过程中喷洒在微丸表面的包
11、衣液随溶剂蒸发而变粘。包衣液中加入适量抗粘剂 可减少粘性，避免丸与丸之间的相互粘连。选用滑石粉作为抗粘剂，对滑石粉的用量进行了考察。表 1-4 抗粘剂用量筛选处方号EudragitS100（g） 柠檬酸三乙酯（g） 滑石粉（g） 二氧化钛（g）16.00.62.01.526.00.64.01.536.00.66.01.546.00.68.01.5表 1-5 抗粘剂用量筛选结果处方号实 验 结 果1粘结严重2有粘结现象，衣膜常破损3基本无粘结现象，微丸能均匀翻滚4基本无粘连现象，微丸能均匀翻滚由实验结果可知，当滑石粉用量为聚合物用量的 100时，较为合适。2.5 着色剂用量选择二氧化钛作为着色剂
12、，对不同用量的二氧化钛进行了对比实验。实验结果表明：当 二氧化钛用量为聚合物用量的 30时，微丸即能均匀地覆盖上白色薄膜，达到良好的遮色、 着色效果。2.6 包衣液处方由以上研究，确定包衣液处方为（按每 Kg 微丸计）：Eudragit S100200g 柠檬酸三乙酯 20g 滑石粉200g 二氧化钛 60g95乙醇4000g2.7 包衣增重按包衣液处方配制好包衣液，包衣使微丸分别增重 25、30、40、50。对制备 好的样品测定其体外释放度，实验结果见表 1-6，1-7。表 1-6 各包衣微丸苦参碱体外累计释放百分率（）释放介质25304050人工胃液（2h 后）2.472.011.070.
13、42人工肠液（4h 后）27.525.520.614.7人工结肠液（0.5h 后）73.670.539.231.9人工结肠液（1h 后）10010087.576.4人工结肠液（2h 后）10010010099.6表 1-7 各包衣微丸氧化苦参碱体外累计释放百分率（）释放介质25304050人工胃液（2h 后）2.532.100.960.51人工肠液（4h 后）30.128.519.616.6人工结肠液（0.5h 后）77.373.540.133.9人工结肠液（1h 后）10010089.579.4人工结肠液（2h 后）100100100100由体外释放度测定结果来看，当包衣增重 50时，能达到
14、较好的结肠定位释放效能，因此确定包衣增重为 50。2.8 包衣工艺条件筛选 包衣锅转速与倾角调整此两项参数的目的是使微丸在包衣锅内充分翻转，以使 每个微丸都有相同多的机会接受包衣液，保证药丸衣膜厚薄的均匀，同时又不会由于翻滚剧 烈导致过多的微丸损坏。经反复预试得出，包衣倾角为 40，转速为 55-65r/m 较为合适。 进风温度、物料温度由于温度过高对微丸成分稳定性有影响且易粘连，所以在 包衣过程中温度不能太高。控制进风温度在 35，物料表面温度在 30，既能保证包衣液溶剂的及时挥发，便于成膜，又能保证微丸在包衣过程中不会因温度过高受到影响。 雾化压力过大的喷雾压力虽能提高雾化效率，但过细的雾
15、滴会使液滴铺展不够， 产生喷雾干燥效应，影响包衣质量和包衣率。通过试验表明，当雾化压力在 1.5kg/cm2 时， 喷出的液滴大小合适，所得包衣微丸表面均匀，释放稳定性好。 喷雾流速喷液流速过大，易产生粘丸现象。根据实验情况，将喷液流速定为12ml/minkg 较为理想。综上所述，拟定的包衣工艺为：将微丸置倾角为 40包衣锅内，调整转速为 55r/m，鼓 入温度为 35的热风，预热微丸，调整雾化压力为 1.5kg/cm2，以 12ml/minkg 的流速喷入 固含物为 5的 95乙醇包衣液，使微丸增重 50，即得。3辅料来源及质量标准3.1 柠檬酸三乙酯应符合中国药典2005 版二部柠檬酸三乙
16、酯项下有关标准。3.2 Eudragit S100应符合欧洲药典Eudragit S100 项下有关标准。3.3 滑石粉应符合中国药典2005 版一部滑石粉项下有关标准。3.4 二氧化钛应符合中国药典2005 版二部项下二氧化钛有关标准。4结论和讨论结论：取肠炎宁微丸（自制），以 Eudragit S100 作为结肠溶包衣材料，柠檬酸三乙酯作为增 塑剂，二氧化钛作为着色剂，滑石粉作为抗粘剂，按以下条件进行包衣：普通包衣锅，转速55-65r/m，鼓风温度为 3035，预热微丸，调整雾化压力为 1.5kg/cm2，以 12ml/minkg 的 流速喷入固含量为 5的 95乙醇包衣液，使微丸增重 5
17、0，即得。讨论：1.剂型的选择: 微丸具有外形美观，流动性好，含药量大，释药稳定、可靠，比表面积大， 溶出快，生物利用度高等特点，且个体差异对整个制剂发挥疗效的影响小，便于包衣，并可 将包衣微丸装胶囊制备胶囊制剂，不仅使用方便，而且可以掩盖苦参药物存在的不良气味。 所以选择剂型为微丸。2.包衣的过程中容易出现粘锅，因此在雾化包衣液的时候需要时刻关注丸芯，控制喷量；同 时充分利用吹风机保持锅内壁干燥，按照少量多次的原则，确保质量。3.包衣过程中易出现微丸粘结现象，通过实验选出合适的抗粘剂和用量，与及最佳辅料及用 量，减少每次包衣液的喷量，且保持包衣锅内壁干燥。4.包衣过程中出现的堵喷头现象,因此
18、宜让滑石粉过 200 目筛,另外在喷包衣液的时候不断的 振摇,防止沉淀以至堵住喷头。参考文献1 傅崇东,徐惠南,张瑜.5-氨基水杨酸与其结肠靶向制剂.上海医药,1999,20（4）:29-32 孙锡唯,周芝芳,孙洁胤 .结肠靶向给药制剂研究的新进展J.中国现代应用药学杂志.2002.19(3):196-198 3 张玉全,陆彬. 口服结肠定位给药系统新进展J.中国药学杂志 .2000.35(4):221-223study on the pharmaceutical coating technology of ChangYang Ning oral colon target preparatio
19、nLi Ke, FanDong-sheng, ZhongYing, Li Xiao-fang, BaiLanChengdu University Of TCM, Sichuan Chengdu (610075)AbstractAim：To Research the coating technology of Chang Yang Ning oral colon targeting preparation,Preparate the pH-dependent oral colon targeting preparation; Method: Used Eudragit S100 as the m
20、ain coating material to capsule Chang Yang Ning Pellets and researched the influence factors of Eudragit S100 coating quality of pH-dependent oral colon targeting preparation Result: Membrane capsule prepare craft was feasible, Pellets can achieve the goal that released in colon Conclusion: Experimental result indicate, the proportion of plasticizer,Coating weight gain and spray speed have influence to capsule quality of Eudragit S100.Keyword: Ulcerous colitis; Colon localization; Micro pill