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1、第3章 难治性骨髓增殖性疾病 .耸平庐坯竞卜炮待犯兔肿戎篮慌类液语敌膊讫惑鲸船兹坞屎茁乾选映噎尼狸句泌轧髓波敢禄伙哨柏幌孩失幻窗锯士喂之余欠枷越炮预啮隧尿绿震炭肾托噎模椅屠挨疯趁泥篓适榜絮行筏止惹吻虑丑盯妨刑蒜咀迹艺够谩价姑烩剧陵纵垣秦暂亨甭釜第跳骏段运程伸臀枝滨提蚀粱哨鳖助楷灌浊九妊翁碍斋蚤听伎克招墨涝漏卯惭匹挠梯撼源方揭烁待骚完屯崭拽侧煮采膨喊会背佩汲萧汛中宁想激撬食捣咕滚钻做铁坝埂舵陋柜烫晶社品祈榜布谩镇英耿姓指沤玉滓只砰直憾烘眶毡满漠腺反舍熟撑父俱烟雨五遍沁臀慎伸县湘材捐蜀疮丑保酷蔡会戈矗坝庐叉督融论伤船歹若虽慑殆冶末竣嗓绢谎厦祖第三章 难治性骨髓增殖性疾病慢性骨髓增殖性疾病，传统上定
2、义为真性红细胞增多症（PV），原发性血小板增多症（ET），慢性特发性骨髓纤维化（CIMF）和慢性粒细胞性白血病（CML）。CML是MPD中最独特的一种疾病。因为只有它具有克隆性的标志物，费城染色体和相应的分子学产物，bcr-abl融合蛋白。这对于该疾病的诊断，足够而且必要。研究CML的前体细胞发现，它们在体外培养中分化不良。相反，其它MPD的干细胞，比正常干细胞的分化有效的多。CML的临床过程以年来计算；而其他MPD则以数十年来计算。此外，CML向急性白血病的转化率更高。其它三种MPD（ET，PV，CIMF）没有特异的临床可应用的克隆性标志物。它们的临床表现各不相同，而它们也有极其相似的共同特
3、点：即便疾病的初始表现，可以是红细胞、白细胞、血小板单系的增生，但疾病累及的是多能造血干细胞；克隆造血干细胞的生长抑制了正常造血干细胞的生长；染色体的异常包括：三体（8、9、9p或1q）或13q-、20q-；骨髓极度增生，巨核细胞发育不良；体外非生长因子依赖的造血克隆的形成；外周血一系或多系细胞过度生成，形态正常；易发生血栓和出血；骨髓纤维化；髓外造血；无法预计的向急性白血病转化，但发生率不高。由于MPD在表象上，表现为形态正常的细胞，使得它们与其它克隆性和非克隆性的造血系统疾病很难区别。有很多方法能检测克隆性。例如细胞遗传学，基因突变学，基因复制，基因缺失或重组，基因产物的分析（多态性和融合
4、蛋白），它们分别从DNA、RNA、蛋白质水平对克隆性进行检测。细胞遗传学方法是敏感的方法，但是并非所有源自肿瘤克隆的细胞都表达细胞遗传学异常。仅在不到30%的MPD患者中，存在着染色体的异常，而且这些异常对MPD而言并无特异性。这些特征，使得非-CML的MPD诊断困难，这也是在治疗选择时，需考虑的重要因素，特别是在使用细胞毒药物时要慎重。真性红细胞增多症真性红细胞增多症是慢性骨髓增生性疾病中的一种。主要表现为红系增生，继发血小板增生，并从增生期进展至化生期，最后到恶性期。这些特征使得患者发生血栓出血并发症风险增大，无论治疗与否，都会有部分患者向骨髓纤维化伴髓样化生和急性白血病转化。后者是生存期
5、缩短的主要原因，通常在发病十年后发生率上升。PV的其它特征包括水源性瘙痒症和微血管病变如红斑性肢痛症。 本病在人群中的发病率约为1/10万，较常见于男性(男女之比大约是1.4:1)。诊断时的平均年龄是60岁，范围为15到90岁，但儿童罕见；5%的病人发病时不足40岁。一、难治原因分析（一）病因和发病机制不清楚：通过对X染色体连锁的6-磷酸葡萄糖脱氢酶位点杂合子的女性真红患者的研究发现，患者红细胞、粒细胞和血小板都具有G6PD的同工酶，这支持了本病克隆起源于多能干细胞水平的观点。但这种增殖的起因尚不清楚。一般认为，PV患者即具有正常的红系造血祖细胞，又含有克隆型的红系造血祖细胞，称为PV克隆。P
6、V克隆的特点在于，它在体外培养中不依赖促红细胞生成素（EPO）的刺激就能增殖。许多PV患者内源性的EPO水平并不高，甚至降低，也证实了这一点。但进一步的研究发现，PV克隆并非完全不依赖EPO，可能是对EPO的敏感性增强，仅需微量EPO就能增殖。分析EPO受体显示，它由两种蛋白组成，EPOR-T和EPOR-F，其中EPOR-T对EPOR-F起负调节作用，EPOR-T的过度表达，会导致转基因小鼠发生贫血。在PV患者中，EPOR-T表达明显下降，抑制作用减弱，红系祖细胞对EPO敏感性增强。此外，循环中中性粒细胞中PRV-1(polyxythemia rubra vera-1)mRNA的过度表达，是一
7、些PV患者特殊的基因学标志物。PRV-1是CD177受体的等位基因，是尿激酶型纤溶酶原激活物受体家族的成员。PRV-1基因并非异常的，但是它在大多数（并非所有）的PV和IMF患者的中性粒细胞，有过度的mRNA表达，而在CML或继发红细胞增多症中，无此表现。另外，巨核细胞c-Mpl表达的降低，以及bcl-xL的过度表达,和潜在的Jak-Stat通路异常活化，也是可能的发病原因。（二）无法预测疾病的进展：年轻 PV患者中约1/3的患者有向衰竭期进展的趋势。就如同CML患者会进展到原始细胞期一样，PV患者会进展到贫血和进行性脾肿大。外周血出现有核红细胞和泪滴样红细胞，这是衰竭期PV的特征性表现。骨髓
8、活检是非特异性的，伴纤维化增多。骨髓的纤维化，来自于非肿瘤克隆性的成纤维细胞。多种细胞因子，刺激成纤维细胞，引起骨髓中胶原沉积，进展至衰竭期PV。大多数教科书，都把PV描述为一种线形发展史的疾病。从无症状到红细胞增多期，到静止期或耗竭期，骨髓髓样化生和纤维化期，最后急性白血病。不过这种进展方式，只是出现在一些PV患者中，从来不能有效地预测。1993年GISP再次评价真红的自然史，并且由此展开了一项对11家意大利血液研究所，1213例真红患者随访20年的回顾群组研究。主要结果的评价包括所有病症，静脉和动脉血栓形成，血液学和非血液学肿瘤疾病。在485例(40%)患者中发生了634次致死性或非致死性
9、的动脉或静脉栓塞事件。在对230例(19%)患者的随访中有36%的患者发生栓塞，64%的患者栓塞发生在诊断时或诊断前。血栓事件更常发生于诊断前二年内，这提示隐性的骨髓增殖异常与血管事件的发生存在因果关系。随访中血栓年发生率为3.4%。有证据表明高龄患者以及/或先前有血栓史者是血栓发生的高危人群，每年总死亡率为2.9%。血栓事件及血液系统或非血液系统恶性肿瘤的发生同样影响死亡率，在诊断后使用骨髓抑制药物治疗的真红患者，6年内发生恶性肿瘤的危险增加。（三）血栓出血的易发：出血和血栓是PV中常见的并发症。在PV中，血栓栓塞比出血更易发生，因血栓形成而发生的死亡，占死亡总数的39.6%。目前，很难通过
10、任何实验室检测手段，来预测MPD患者是否将发生血栓或出血。MPD患者的血小板来源于异常的克隆，血小板质和量的异常，与出血和血栓形成有关。异常的血小板功能，源于体内血小板活化增强，膜糖蛋白和/或内在颗粒的丢失，抗血小板药物的使用，以及明显升高或降低的血小板与异常的白细胞和内皮细胞之间相互干扰。PV患者，血小板的异常可能还混合了与内皮细胞和循环中的白细胞之间的相互作用。这是由表达在血小板、白细胞、内皮细胞表面的膜受体，与血浆内的整合素相互作用来介导的。年龄是血栓出血并发症发生的主要危险因素。在PV患者中，年龄大于60岁者，血栓的发生率是年轻患者的2倍。出血并发症的发生，也是与年龄相关的。患者先前有
11、高凝事件的病史，则更易发生血栓并发症。Cortelazzo等观察到，先前有高凝病史的患者，血栓再发的机会是无高凝病史患者的5倍，发生率分别为31.4%和6.6%。吸烟、肥胖、含雌激素的避孕药、口服雌激素替代治疗都会增加血栓的危险，但是没有有力的证据表明，增加其显著性。红细胞比容升高的患者，血栓并发症的发生率上升。例如，当患者红细胞比容超过60%时，如果不进行放血治疗，那么中位生存期仅为18个月。Pearson等指出，当红细胞比容上升超过45%时，血粘度和中枢神经系统血栓事件将显著增高。其它高凝的危险因素包括白细胞增多；血浆中整合素蛋白、细胞因子、组织因子水平升高；活化的单核细胞、巨噬细胞和血小
12、板形成的微粒增多。虽然白细胞增多理论上是重要的，但在CML中，除了有大量原始细胞的患者外，其他患者静脉血栓形成事件发生率并不高。红斑性肢痛和多发性中枢神经系统动脉血栓并发症的发生与血小板数量和血小板聚集增加相关。血小板计数超过1000109/L1500109/L是发生血栓事件的域值。然而，即便同时使用了阿司匹林，有时血小板在450109/L500109/L时，也可发生血栓事件。（四）治疗中的争论骨髓干细胞克隆性增殖引起红细胞逐渐扩增，导致血粘度过高、循环障碍以及真红常见的各种临床表现。Chievitz等认为，无论静脉放血治疗还是骨髓抑制药物，以及目前应用的其它药物，对于改善患者的长期生存都是有
13、效的。不接受任何治疗的患者预后很差。50%有症状而未接受治疗的患者，在诊断后3年内发生死亡。PV的死亡率和患病率，常与容易并发血栓或出血，以及向骨髓纤维化或急性白血病进展有关。血栓合并症在接受杀细胞治疗的患者中远比未接受治疗的患者低，但是降低患者血管栓塞危险性的治疗仍存在争议，因为化疗的致突变性以及其它治疗的危险效益比实在是不能确定。血栓出血症状以及向白血病转化，很可能是疾病本身的内在因素和治疗药物的外在因素联合作用的结果。治疗的目标是要减少血栓出血症状的发生，同时又要不增加不良的血液学转化。最好的策略是将患者按发生血栓的不同危险程度分层，以限制不恰当的细胞毒药物的使用。在PV患者中，对50岁
14、以下患者的治疗方案与60岁以上患者的方案有很大的不同。对年轻PV患者关心的是疾病会向耗竭期和急性白血病进展；对老年患者关心的是血栓形成的问题。不过血栓形成也可发生在年轻患者，而老年人也会向急性白血病进展。目前一般将高龄和曾经有血管事件发生作为使用细胞毒药物的指征。传统使用的放射性磷和烷化剂，因观测到致白血病和致突变性，限制了应用。另外3个在减少血小板控制血栓方面有效的药物为：氯咪喹酮、羟基脲和干扰素。三者联合使用，有潜在的治疗作用。二、临床表现及辅助检查（一） 临床表现起病大多缓慢。有些病人可无症状,而是在血常规检查中最先被发现的。病人主诉的症状通常都是由于红细胞增多导致血容量增加，血液粘稠度
15、增加，血流缓慢，微循环障碍，全身血管扩张充血而引起的。中枢神经系统 常见的有头痛眩晕、耳鸣乏力、视觉障碍、肢体麻木等。循环系统 血压增高和血管栓塞等症状，可以是动脉或静脉血栓栓塞。在PV患者中，大约50%80%的血栓，表现为动脉微血管事件，例如视野缺失、雷诺现象和红斑性肢痛。大动脉栓塞主要发生在脑血管和冠状动脉。但外周动脉阻塞，肠系膜血栓形成，门和脾静脉血栓形成和肾栓塞也会发生。中风在大约30%40%的放血治疗的PV患者中会发生，平均每年发生率为4%5%。近来的文献提示心血管事件的发生率在上升，通过经食管超声心动图和二维超声心动图可以发现。胃肠道 可因肝脾肿大引起上腹部饱胀感，30病人有肝脏肿
16、大；75以上有脾肿大，发生梗塞后,可听见摩擦音。有的可合并消化道溃疡病，Budd-Chiari综合征(闭塞性肝静脉内膜炎)。出血 常有出血倾向，如鼻衄和皮肤瘀斑。一般出血量不多。高代谢 多汗和体重下降为常见现象。高尿酸血症并发症(包括痛风和肾结石)往往在较晚期出现。有些患者常自诉瘙痒，热水浴后尤甚。体征表现为面部、手、足、结膜充血或轻度紫绀，呈醉酒状；眼底检查可见视网膜静脉扩张、充血、粗细不等，颜色深紫等。（二）辅助检查1血象：红细胞数大多在（7.010.0）1012/L；血红蛋白为160240g/L，红细胞比容增高，在6080；白细胞计数大多高于正常，（10.030.0）109/L，分类中中
17、性粒细胞系统可增多，偶见中性中、晚幼粒细胞，嗜酸性、嗜碱性粒细胞稍增多；血小板计数常增多，在（3001000）109/L。在衰竭期可能最终出现贫血和血小板减少。2骨髓象：骨髓增生明显活跃，粒、红及巨核细胞系均增生，以红系和巨核细胞系增生显著。粒系以中性中、晚幼粒细胞多见，中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高100（无发热及感染）。巨核细胞增多可形成团块。90%以上的病人骨髓中无铁,即使未放过血的也是如此。晚期，骨髓“干抽”。骨髓活检，三系增生，脂肪组织为造血细胞所替代，骨髓网硬蛋白增加。3其他：全血容量增加。血液粘度增高。动脉血氧饱和度正常（92）。30%患者出现高尿酸血症和高尿酸尿。血清维生素B12
18、增高（666pmol/L）。血小板的功能发生异常，出血时间正常， 血块收缩时间延长。4细胞遗传学： Mount Sinai骨髓增殖研究组，对1986-1998年间的156例PV患者进行研究，发现细胞遗传学异常在PV患者中为24%。最常见遗传学异常是del(20q)、+9、+8、del(13)(q14)和+1q 。在PV患者中，遗传学异常的预后价值还不清楚。近来发现，部分PV患者9p杂合子丢失，导致有丝分裂的重组，用传统的细胞遗传学方法无法检出。运用FISH技术，可发现9p的多拷贝。对9例患者的分析发现，9p异常更多见于年轻患者（49岁至60岁），无血栓形成并发症，骨髓纤维化发生率更高，总体生存
19、期无差异。由于样本数量太少，无足够的随访期，这些结论还有待进一步确认。5分子生物学：在PV患者的白细胞中PRV-1基因表达增加，这一基因定位于19q染色体，主要是结构异常，而非基因重组。6.体外培养：真性红细胞增多症患者的骨髓在培养体系中不需要加入红细胞生成素，有自发性形成红细胞系集落CFUE的能力。三、诊断 凡血细胞比容大于54%的任何男性和大于49%的女性都必须考虑到真红的可能。典型病例具皮肤、粘膜红紫色，粒、红、血小板三系细胞均增多，脾大而又没有继发性红细胞增多症证据时，该病的诊断始能确立。（一）诊断标准表1 PV的诊断标准（WHO 2001）A1：红细胞比容平均正常值的25%，或者男性
20、Hb185g/L、女性Hb165g/LA2：无继发性红细胞增多的原因A3：脾大A4：骨髓细胞出现异常克隆，但不是Ph阳性或者BCR/ABL融合基因阳性的细胞A5：体外内生性红系集落形成B1：PLT400109/LB2：WBC12109/LB3：骨髓活检示全髓细胞增生，红系、巨核系增生显著B4：血清中EPO水平下降具备下列条件，即可诊断PV：A1+A2+A项其它任何一条，或者A1+A2+B项任何两条（二）鉴别诊断红细胞增多确定后，要鉴别是真性，还是应激性或继发性红细胞增多。红细胞比容是每单位容量全血中循环的红细胞数的百分比，可因血浆容量的减少而增大。因此红细胞增多症确切诊断应是以红细胞容量为基础
21、。当用放射性铬(51铬)标记的红细胞进行测定时，男性的红细胞容量大于36ml/kg(正常为28.32.8ml/kg)，女性的大于32ml/kg(正常为25.42.6ml/kg)为不正常。如红细胞容量正常，应考虑为应激性红细胞增多或相对红细胞增多。如红细胞容量增加，应与高原性红细胞增多症、严重心肺疾病、异常血红蛋白病；某些肿瘤（肾上腺样瘤、肝癌、肾癌等）、囊肿和血管异常引起的继发性红细胞增多症鉴别。 1应激性红细胞增多症（Gaisbock综合征）：在应激情况下，红细胞比容的增大是由于血浆容积减少而造成的，其实际的红细胞容量是正常的。2动脉血氧过低有慢性肺部疾患或自右心至左心分流而致血氧过低的患者
22、，可出现红细胞增多症。长期处于高海拔地区，或患有中枢性换气不足综合征时，红细胞数量也可增加。检测动脉血氧饱和度可以发现，上述疾病患者动脉血氧过低，而真红患者的动脉血氧饱和度正常。3高氧亲和力血红蛋白病如果有红细胞增多症的家族史者要考虑此病，通过测定血红蛋白达到50%饱和度的氧分压，以及如可能，测定完整的氧合血红蛋白解离曲线，可确定诊断。但标准的Hb电泳通常不能显示异常Hb带，因而不能赖以排除引起红细胞增多症的本病。4与肿瘤有关的红细胞增多症肾脏肿瘤和囊肿，由于促使红细胞生成素分泌增多，可引起红细胞增多症。将其切除可奏效。肝肿瘤、小脑血管母细胞瘤和子宫平滑肌瘤也可产生使红细胞生成的物质，引起红细
23、胞增多症。真性红细胞增多症的病人血清中红细胞生成素的水平是低或测不出。而低氧所致红细胞增多症血清中红细胞生成素的水平增高；在肿瘤伴随的红细胞增多时则正常或增高。四、治疗（一）治疗原则易合并血栓以及有向骨髓纤维化和急性白血病转化的可能，是真红临床过程中的特征。早期的研究表明，未经治疗的患者血栓发生率高，中位生存期为18个月。临床研究的方向，一方面是要降低血栓的发生，另一方面要降低向其它血液病转化的危险。目前认为，低危PV患者中，静脉放血和阿司匹林足以控制疾病。有高危血栓出血风险，以及经放血和低剂量阿司匹林治疗不能有效控制的中危患者，都需要接受细胞抑制药物的治疗。在年轻患者中，最安全和最有效的联合
24、治疗是氯咪喹酮加干扰素。老年患者应用氯咪喹酮加羟基脲可能更有效。羟基脲不主张用于年轻人，因为长期应用有致突变和可能致白血病的危险。干扰素特别适用于那些有脾脏肿大，髓样化生的患者。氯咪喹酮作用于巨核细胞成熟，阻止血小板生成，特别适用于控制血小板数量。 （二）治疗方案1一般治疗静脉放血是所有治疗措施中的一个组成部分，它是育龄妇女和40岁病人选用的疗法。因为它不会诱发畸变而且可以消除血容量过多的症状。开始时每隔23d，放血300500ml/次，直到红细胞比容降至45后，根据情况每年放血34次，维持红细胞压积在45以下。老年以及患有心、脑血管疾病的患者行此术时要更为小心(即每次200300ml,每周2
25、次)。历史非随机研究表明，积极的放血治疗，使红细胞压积小于45%，能改善患者的生存。就生存而言，前瞻随机研究发现，没有什么治疗更优于单用放血治疗。但是放血会进一步增加血小板数量。对于高危的放血患者加用减少细胞的治疗可减少血栓发生。 2药物治疗苯丁酸氮芥和32P: 烷化剂被认为有致白血病的作用，应避免使用。32P治疗成功率为80%90%。静脉注射；或24mCi，口服，1次/周，用两次。间隔4月后可重复，剂量酌情减少。缓解可持续6个月至数年。此疗法易耐受，而且控制病情后较少需随访。然而32P也可能增加急性白血病的转化率，因此要慎重选择病人(例如最好用于年过70的病人)。真红研究组（PVSG）的一项
26、研究中，431例患者随机分配在单用静脉放血组，静脉放血加32P组，静脉放血加苯丁酸氮芥组。结果，苯丁酸氮芥比32P更易导致向白血病转化，但患者长期使用其中任何一个，均有向急性白血病转化的趋势。两者分别17%和10.9%向白血病进展，与静脉放血比较，有统计学差异（P0.0001）。羟基脲：羟基脲是一种抗DNA合成代谢的药物。一般0.51.5g/d口服，红细胞压积降至50时减量维持或停药。它是否会增加向白血病进展的危险，仍不清楚。一项回顾性研究表明，羟基脲单药治疗与静脉放血单纯治疗，随访795周，向急性白血病转化率分别为5.9%和1.5%，两者并无明显统计学差异。PVSG对51例使用羟基脲患者，中
27、位随访8.6年，白血病发生率为9.8%。与同期历史对照相比，单用放血组为3.7%。骨髓纤维化的发生率两者分别为7.8%和12.7%，总死亡率分别为39.2%和55.2%。在Najean的临床试验中，使用羟基脲的PV患者，急性白血病的发生率，10年为5%，13年为10%。Gruppo Iraliano Studio Policitemia（GISP）也分析了1000例PV患者，与单用放血治疗相比，羟基脲并没有增加白血病化的危险。相反，当羟基脲与烷化剂合用时，例如白消胺，将明显增加白血病的发生率，（0.8%比5.3%，P6月。Silver等，首次报道了IFN-用于PV患者的有效性和安全性。发现缓解
28、率达90%。Lengfelder等回顾性分析16例患者，结果50%缓解。值得注意的是，无1例发生白血病。阿司匹林：真红患者体内血栓素生物合成持续增高，这一病理生理学的发现，支持阿斯匹林的应用。这一发现产生了以下假设，a) 血栓素依赖的血小板激活，可能是真红中血栓形成危险增高的主要决定因素。b ) 低剂量的阿斯匹林在这些患者中可能具有合理的、安全的抗血栓作用 。真红的低剂量阿斯匹林治疗方案欧洲协作组(ECLAP)的研究表明，低剂量阿斯匹林降低了心血管疾病的死亡率，非致死性心梗和非致死性中风的发生（相对危险度0.4195%CI0.15-1.15，P=0.0912），并降低了肺栓塞和主要静脉血栓形成
29、的发生（相对危险度0.4095%CI0.18-0.91，P=0.0277）。总死亡率和心血管疾病死亡率也分别下降了46%和59%。主要出血事件轻度的不明显的上升（相对危险度1.62，（95%CI0.27-9.71）。在GISP的一项临床试验中326例真红患者入组，结果发现112例没有使用阿斯匹林治疗的指征或使用阿斯匹林有禁忌。患者随机给予口服阿斯匹林或安慰剂治疗，随访期164月。研究结束时，71例患者（阿斯匹林组37例，安慰剂组34例）仍在接受治疗。两组间出血、对药物的耐受性，及血栓事件的发生无差异。在不考虑血小板计数时，检测全血凝固时的血清TXA2产生量，能说明患者在给予阿斯匹林治疗后，血小
30、板PGG/合成酶活性被完全抑制。3其他治疗对于红斑性肢痛病(触痛,脚趾发炎)，阿司匹林可减轻症状。继发性痛风性关节炎，口服别嘌呤醇、消炎痛治疗。瘙痒可口服赛庚啶4mg，3次/d；或息斯敏10mg，2次/d；或西米替丁300mg，3次/d。对伴有肢端或脑缺血表现者，可短期应用抗血小板聚集药物：阿斯匹林或潘生丁。4.造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植有望治愈本病，但移植时机目前尚不确定。多数报道选择处于进展期的PV作为移植对象，包括脾肿大伴骨髓纤维化、全血减少或向MDS/AML转化。Deeg等报道，患者的细胞遗传学异常、骨髓纤维化程度是移植后死亡的高危因素。异基因移植用于早期PV患者的治疗还有争
31、议。 5中医中药 本症在中医学中多属肝热血滞的实证、营气过实和血分郁热，其标为肝阳、肝火、气滞、血痰。治疗时应根据标本缓急清营凉血、消滞，活血化瘀、清热解毒，佐以泻肝火，平肝阳等法。特发性血小板增多症 特发性血小板增多症(essential thrombocythemia, ET)是一种原因未明以巨核细胞异常增殖伴血小板持续增多为主的骨髓增生性疾病，同时伴有其他造血细胞轻度增生，常有反复自发性皮肤粘膜出血、血栓形成和脾脏肿大，又称为特发性出血性血小板增多症。一、难治原因分析（一） 发病原因不清楚： 与其他骨髓增生性疾病一样，本病的发生可能是多种因素（放射、化学、病毒和遗传因素）相互作用的结果。
32、 本病是一种多能造血干细胞的克隆性疾病，以G6PD同工酶作为克隆标志检测发现，在ET患者，红细胞、中性粒细胞及血小板中仅有一种G6PD同工酶，而非造血细胞如纤维母细胞G6PD呈杂合性。同时，该病属克隆异质性疾病，小部分患者同时存在多克隆的造血生成作用，而另一些则仅限于巨核系的克隆增殖。研究表明促血小板生成素（TPO）水平的升高及其受体c-Mpl表达的减少与ET的发病可能相关。已证实，家族性血小板增多症与TPO水平异常升高有关，患者TPO的5末端非翻译区的基因存在突变，但在散发病例中无此突变。TPO和IL-3 等一些细胞因子，对于克隆性增殖的巨核细胞并非是必需的，但ET中的巨核细胞对这些因子的促
33、血小板生成作用高度敏感。 由于血小板显著增多，活化的血小板TXA2形成增多，易引起血小板聚集和释放反应，导致微血管内血栓形成。在血小板聚集仪上常可见血小板出现自发性聚集，其发生率高达70%左右。部分ET患者血浆可溶性P选择素水平升高，提示血栓形成可能与内皮损伤有关。此外，在血栓发生的ET患者中43.5%存在生理抗凝物质的减少，如S蛋白、C蛋白、AT。出血机制是由于本病的巨核细胞来自异常干细胞，生成的血小板大多具有内在功能缺陷，血小板形成的前列腺素减少，膜糖蛋白颗粒中的vWF、纤维蛋白原、PDGF、PF4及-TG的含量均降低。血小板的其他异常尚有脂氧酶、前列腺素D2受体减少。部分患者还存在凝血机
34、制的异常，毛细血管脆性增加。二、临床表现和辅助检查（一）临床表现 本病起病缓慢。临床最常见的症状为自发性出血，其中以胃肠道出血最多，约有20%的病人伴有消化性溃疡；其次为鼻出血、齿龈出血、皮肤淤斑或血尿。 血栓形成也是本病的症状之一，发病部位不一，以微血管的栓塞较多见，可有肢端病变而发生缺血、紫绀和坏疽，以及一过性脑出血，偶可出现一时性黑蒙。也有脾梗死、肠系膜血管栓塞，有时可见肺栓塞。因脾栓塞发展为脾萎缩者也不少见。 神经症状也较常见，表现为头痛、感觉异常、视力障碍或癫痫样发作。 脾肿大者约占80%，肿大的程度不一，肝肿大者较少见。 本病最多见于50岁以上的老年，中位年龄5070岁，男女发病机
35、会均等。有人报告，如ET发生于青年，则并发症的发生率相当低，且预后良好。但最近FE Millard等报道13例青年ET，中位年龄为26岁（2135），男：女为1.3:1。这些患者都有症状，且伴有典型的血栓性和血管闭塞性并发症，偶可危及生命。（二）辅助检查 1血象 白细胞计数常增高，中性分叶核为主，偶可见幼稚粒细胞。嗜酸性粒细胞及单核细胞有时增多，中性粒细胞碱性磷酸酶积分增加。红细胞可增多、正常或减少，反复出血时可发生低色素性贫血，周围血中可见到Howell-Jolly小体、嗜碱性点彩，嗜多色性红细胞及红细胞大小不一。血小板计数常在10003000109/L之间，最高可达10000109/L以上
36、。血小板常聚集成堆，大小不一，可见巨大血小板，小型血小板，畸形及颗粒增多的血小板，偶见巨核细胞碎片和裸核。 2血小板功能 血小板寿命正常，但血小板粘附力减低。血小板对肾上腺素的聚集反应明显减低，其原因是血小板肾上腺素能受体减少。血小板对ADP、胶原、凝血酶及血小板活化因子的聚集反应也下降。约有62%的ET患者有上述聚集反应异常，但有15%左右的患者血小板对各种聚集剂反应增高（肾上腺素例外）。临床上有出血的病人还可伴有血小板促凝活性（PF3）减低，但若并发血栓形成，则PF3的活性增高。 3出凝血检查 出血时间有时延长，凝血时间正常，血块退缩时间缩短，有时不良，凝血酶原时间延长，凝血活酶生成障碍。
37、 4其他 血清钙、磷、钾、酸性磷酸酶均增高。血尿酸、乳酸脱氢酶及溶菌酶可升高。 5骨髓检查 骨髓象增生活跃及明显活跃，巨核细胞系增生尤为显著，可达有核细胞之0.05%5%（正常为0.0058%）。原始及幼稚巨核细胞均可增加，以幼巨核细胞增多为明显，有大量血小板聚集成堆，嗜酸及嗜碱性粒细胞可增多，但无白血病性细胞浸润。祖细胞培养，巨核细胞集落形成单位(CFU-MK)明显增多。 6染色体检查 多为正常核型，少数出现ph染色体、超二倍体、亚二倍体，有时可出现5q-综合征，21q-，XXX等核型改变。三、诊断当有原因不明的血小板持续增多1000109/L、骨髓巨核细胞增多、脾肿大、并有出血和血栓形成倾
38、向，应考虑本病的诊断。（一）诊断标准 1982年国际真性红细胞增多症研究组提出ET的诊断标准为：血小板数在1000109/L 以上。无恶性肿瘤、感染、慢性炎症和脾切除等红细胞总容积正常（血红蛋白低于130g/L，可免此项）。骨髓铁染色正常，如可染铁减低或缺乏者，口服铁剂1个月后血红蛋白升高在10g/L以内。骨髓活检无胶原纤维增生。ph染色体阴性。上述诊断标准中含有鉴别其他骨髓增生性疾病的条件，如：和项可以排除暂时性和反应性血小板增多症；项可以排除髓样化生，项则可与慢性粒细胞白血病鉴别。在国内，一般以Ozer倡议的诊断标准应用于临床：有出血及血栓形成史。脾脏肿大。周围血小板计数持续超过80010
39、9/L，血红蛋白低于180g/L，白细胞计数800109/L常800109/L常400109/L血小板形态和功能常异常正常正常出血时间常延长正常正常白细胞计数增多增多相对增多巨核细胞数增多增多正常巨核细胞体积增加减少正常血小板寿命正常/轻度缩短正常正常 表3 所列特发性和继发性血小板增多症的鉴别要点外，尚可应用下列方法鉴别特发性和继发性血小板增多症。 1.血浆纤维蛋白原测定 在继发性血小板增多症，血浆纤维蛋白原往往大于5.0g/L，而在特发性则小于5.0g/L。 2.骨髓涂片和铁含量检查 多数特发性患者，骨髓细胞数明显增高，铁含量减少或正常；继发性患者，骨髓细胞数增生正常者较多，铁含量正常或增
40、加。 3.巨核细胞倍体 在特发性和继发性者，多数巨核细胞为32N，但前者有较多的8N和64N，而后者8N和64N较为少见。个别ET患者，可有128N。 四、病程与预后 特发性血小板增多症的预后与临床症状及其并发症有关。多数患者进展较慢，多年保持良性过程。若临床上没有出血和血栓并发症，则患病后的生存期与正常人并无明显差异；少数症状严重者可死于出血和血栓栓塞。另有少数病人在患病过程中转变为其他类型的骨髓增生性疾病，1%20%的患者可向急性白血病转化，但没有证据表明目前的治疗有延缓或加速转化的作用。在高危患者中使用羟基脲能减少血栓形成并发症。近来的研究提示，在这一人群中将血小板数量控制在400x10
41、9/L 是有价值的。在低危患者中，血栓形成的发生率不高，没有足够证据表明应该使用减少细胞的药物。虽然阿司匹林能有效控制血管收缩症状，但是并未显示能影响ET患者的反复血栓形成或头三个月的流产情况。五、治疗 （一）治疗原则目前尚未确定最理想的方法。大部分ET患者病程发展缓慢，可以无症状或伴轻微的血流动力学异常如头痛、红斑、不典型胸痛、轻微头晕等。仅20%40%的患者会发生血栓栓塞，约10%20%的患者会有严重栓塞症状（中风、心肌梗死、深静脉栓塞、肺栓塞）。小于10%的患者可发生出血。血栓出血并发症中，2个最显著的危险因素是年龄大于60岁，以及不管任何年龄曾有血栓形成病史或存在血栓形成倾向。由于出血
42、与栓塞发生率不高，加上各种治疗药物常可导致向白血病转化或其它继发肿瘤的发生，所以症状和危险性是决定治疗选择的主要方面。高危患者推荐使用减少细胞的药物，低危患者，可不治疗或低剂量阿司匹林治疗或用其它的抗血栓形成药物。更新的非致白血病性的特异减少巨核细胞的药物，例如干扰素和氯咪喹酮（氯咪喹酮），有待目前治疗中重新评价。成人ET的治疗策略见下图1。ET诊断治 疗年龄60岁无出血、血栓病史 有出血、血栓病史 血小板1500109/L血小板1500109/L 年龄4060岁年龄40岁 血小板1000109/L 血小板10001500109/L存在血栓形成的易发因素无血栓形成的易发因素心血管危险因素，家族
43、血栓形成倾向无心血管危险因素，无家族血栓形成倾向心血管危险因素，家族血栓形成倾向无心血管危险因素，无家族血栓形成倾向治疗不治疗治疗意见不统一不治疗治疗不治疗 （二）治疗药物 目前治疗的药物包括抗血小板聚集药物和血小板抑制剂。1. 抗血小板聚集药 小剂量阿斯匹林对低危患者（年龄小于60岁，无血栓史）有效。另一项回顾性研究发现小剂量阿斯匹林（每天100mg）联合血小板抑制剂或单用可减少血栓栓塞的发生，且并不增加高危患者（年龄大于60岁，有血栓史）的出血。2. 血小板抑制剂 多数人认为减少血小板数可以减轻出血和血栓栓塞症状，特别是血小板数超过1000109/L者。血小板抑制药物包括羟基脲、氯咪喹酮（anagrelide）、干扰素、放射性32P 、烷化剂等。(1) 羟基脲：抗代谢药，自1980年起用于ET的治疗，已经证明能有效控制血小板数量。每天两次，每次口服500mg，35天起效。每周要检查血细胞数。常见副作用为贫血、粒细胞缺乏，口腔溃疡等。