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1、铁缺乏对中枢神经系统髓鞘化的影响中同女-J幼健康研究2006年第17卷第1期35铁缺乏对中枢神经系统髓鞘化的影响吴玲玲,赵正言(浙江大学医学院附属儿童医院儿童保健科,浙江杭州310003)摘要铁缺乏症是一种常见的严重危害儿童健康的营养缺乏症.铁与中枢神经系统的髓鞘化之间具有密切联系,铁缺乏可通过多个不同水平对中枢神经系统的成髓鞘细胞少突胶质细胞产生影响,包括在少突胶质细胞的产生,能量代谢及合成髓鞘成分等多个方面起作用,最终影响中枢神经系统的髓鞘化.并且铁缺乏引起的髓鞘化改变是不可逆的,可部分解释临床上铁缺乏引起的持续性认知行为异常.现就铁缺乏对中枢神经系统髓鞘化的影响作以综述.关键词铁缺乏;中
2、枢神经系统;髓鞘化;少突胶质细胞中图分类号11591.1;R748文献标识码A文章编号1673,5293I2006)0143035-03EffectofirondeficiencyonmyelinationinCNSWULing-ling,ZHAOZheng-yah(Departmentof谢Health,TheAffiliatedChildrenSHospital,SchoolofMedicine,ZhefiangUniversity,ZhefiangHangzhou310003.Ch/na)AbstractIrondeficiencyiSoneofthemostcommonnutrient
3、deficiencydiseasesandaffectschildrenSheahhseriously.Ironiscloselyassociatedwithnormalmyelinationincentralnervoussystem(CNS).Irondeficiencyaffectstheoligodendrocytesprofoundly,themyelinatingcellsinCNSfrommanydifferentlevelsincludinggeneration,cellularenergymetabolismandmyelinsynthesisoftheoligodendro
4、cyte,TheeffectsOnoligodendrocytesultimatelylcadtoabnormalmyelination,Andtheseaherationsinmyelinationareirreversible,whichmayhelp沁explainsomeclinicalpersistentabnormalltiesincognitionandbehaviorcausedbyirondeficiency.Keywordsirondeficiency;centralnervoussystem;myelination:oligodendrocyte铁缺乏症(Irondefi
5、ciency,ID)是目前最常见营养缺乏症之一,I廿界上约有43%的儿童患有缺铁性贫,表现为贫m的铁缺乏更加遍J.铁是神经系统发育所需的极为霞要的一种营养要素.脑在发育期经历了一些重要的神经发育过程,包括髓鞘化的启动维持,神经递质系统的建立,树突和突触的形成等等.铁缺乏可在多个水对中枢神经系统的髓鞘化过程产生晕要影响,铁缺乏对髓鞘化的影响是不可逆的,而髓鞘的形成对认知行为发育具有重要作用,因此铁缺乏引起的髓鞘化改变町部分解释铁缺乏的患儿在临床上表现出的持续性认知行为异常l铁与中枢神经系统髓鞘化的关系中枢神经纤维的髓鞘来源J少突胶质细胞,由少突胶质细胞的细胞膜包卷轴突I成.髓鞘与轴突一起构成有髓
6、神经纤维,足白质的t要组成部分.有证据表明,白质中的少突胶质细胞是脑内含铁最十富的细胞,脑内70%的铁与髓鞘有关.人类脑髓鞘化的高峰期在出生前2个至1岁尼右,鼠类的髓鞘化高峰期是生后第7垒l5天,【fIi脑吸收铁的高峰期与髓鞘化的高峰期相一致.另有研究表明,脑内铁蛋白及其结合位点在时间上和空问j:的发展过程与髓鞘化的发展过程足致的,成年后铁蛋白及其结合位点选择性表达J自质的少突胶质细胞中.由此可见,铁与中枢神经系统的髓鞘化之间具有密切联系.2铁缺乏对中枢神经系统髓鞘化的影响Yu等(1986年)研究发现,铁缺乏可引起中枢神经系统髓鞘化的减弱或延迟,此后人的研究均实了这?点.近年的研究发现,铁缺乏
7、可在多个水平作用丁髓鞘化的具体过程,而且绝大部分足通过对髓鞘形成细胞少突胶质细胞的作用束实现的.少突胶质细胞起源下胚胎神经管的神经卜皮f细胞(neuroepithelialstemeeHs,NSCs).达到成熟水甲的少突胶质细胞通过合成大锖的髓鞘成分如脂类和蛋白米维持正常的髓鞘化,因此少突胶质细胞的新陈代谢率及对能量的需求均比较高.任何一种髓鞘成分合成足,都会埘髓鞘化过程造成影响.少突胶质细胞不仅富含各种参与代谢及生物合成所需的酶,而且铁的含量也最为丰富.铁作为酶的种辅助冈,参与了DNA合成,呼吸链,神经递质代谢及脂类合成等各个方面.此铁缺乏j以通过多个水平影响少突胶质细胞,最终影响中枢神经系
8、统的髓鞘形成.2.1影响少突胶质细胞的产生过程由神经干细胞分化为成熟少突胶质细胞大致经历以下几个阶段:神经十细胞,胶体限制前体细胞(restrictedprecursorcells,GRPcells),少突胶质一2星形细胞前体细胞(oligdendrocytetype一2astroeyteprogenitor(;ells),少突胶质祖细胞(oligoderldrocyteprecursorcells,OPCs)及少突胶质细胞.在动物实验中,Morath等人通过对缺铁的胎鼠进行研究,发现铁缺乏可以降低胎鼠中枢神经系统LJ胶质限制前体细胞(GRP细胞)及少突胶质粗细胞(OPCs)的分化,增殖速率,
9、从而导致少突胶质细胞的产生减少,间接影响了髓鞘化,ffl是对1缺铁是否影响少突胶质细胞的成熟尚无相关证据.2.2影响少突胶质细胞中铁的积聚早期研究发现,当少突胶质细胞不能合成髓鞘时,脑内的收稿日期2005-0919作者简介哭玲玲(1982.)女,泼倾:研究,主要从事儿嚷营养-行为的研究.通讯作者赵iI.,教授.36ChineseJournalofMaternalandChildHeahhResearchVo1.17No.12006铁吸收虽然不受影响,但并积蓄在少突胶质细胞内,i是积蓄在星型胶质细胞及小胶质细胞内;只有当少突胶质细胞达到成熟水平并开始合成髓鞘时,铁才t要积蓄在少突胶质细胞内,提示
10、丁少突胶质细胞积蓄铁可能是启动髓鞘化的条件之一-.2.3影响少突胶质细胞的能量代谢许多参与能量代谢的酶都需要铁作为辅助因子,如细胞色素氧化酶及还原酶,琥珀酸脱氢酶,NADH脱氧酶和葡萄糖6磷酸环化酶等等.在大鼠模型中,deDeungria等人给实验组母鼠从怀孕开始到产后第1O天的缺铁饮食,然后对幼鼠的脑铁含量及细胞色素氧化酶(cytochromecoxidase,CytOx)的活性进行分析,发现缺铁不仅使幼鼠脑中的铁含量明显下降,而且脑中细胞色素氧化酶活性也比对照组下降了0%一42%,特别是具有认知记忆功能的脑区(如海马等)降幅度最为显着.细胞色素氧化酶处于呼吸链及氧化磷酸化的最后环节,在A1
11、P合成中具有关键性作用,缺铁引起脑中细胞色索氧化酶活性的改变提示了缺铁可影响脑细胞的能最代谢.另有研究发现,围产期缺铁的幼鼠海马中的磷酸肌酸浓度及磷酸肌酸/肌酸比值都有一定程度的提高,这可能足补偿能量合成的一种方式,从侧面证实了缺铁会影响脑细胞的能量代谢.2.4影响髓鞘脂类成分的合成脂类是髓鞘的主要成分,占髓鞘干重的70%,其巾H日固醇:磷脂:鞘糖脂(主要是乳糖脑苷脂)的比例约为4:4:2.在大鼠实验中,Ortiz等人给予母鼠从孕第5天至哺乳期的缺铁饮食,幼鼠在断奶后接受铁补充,在幼鼠6个月龄时进彳了脑髓鞘成分的分析,发现髓鞘的各种脂类成分有不同程度的减少,其中胆固醇含吊_F降达30%,磷脂和
12、半乳糖脑营脂的含量也有明显降低.Kwik等.人通过对孕期及哺乳期缺铁的幼鼠进行了脑髓鞘脂肪酸的分析,发现髓鞘中的饱和脂肪酸含量虽有升高,但是单不饱和脂肪酸及多不饱和脂肪酸的含量均降低,即使后期补铁也不能使之完全恢复.缺铁对髓鞘脂类成分的影响部分是由】:缺铁引起的能量代谢改变,还有可能是通过酶的改变来实现的.比直l1,HMGCoA还原酶是胆固醇合成的限速酶,-6及A-9去饱和酶町使饱和脂肪酸转变成不饱和脂肪酸,铁缺乏可影响这些酶的正常功能.此外,铁还可能是少突胶质细胞分化过程中表达半乳糖脑苷脂的条件之一.2.5影响髓鞘蛋白的合成髓鞘蛋白髓鞘干重的30%左右,主要包括:蛋白脂蛋白(PLP),髓鞘碱
13、性蛋白(MBP),髓鞘相关糖蛋白(MAG),2一3环核苷酸一3一磷酸二酯酶(CNPase)等等.大鼠缺铁实验发现,用产期的缺铁不仅使幼鼠脑中髓鞘蛋白的总含量减少,而且使PLP及MBP的比例也明显r降.另外,Beard等人对于哺乳期(出生后第4l大至出生后第2l天)缺铁的幼鼠,分别在它们生后第l4天及第21天测定脯中CNPase的浓度和活性及MBP的浓度.发现哺乳期的铁缺乏町引起幼鼠脑中CNPase的浓度和活性与对照组相比均明显下降,MBP的浓度也有显着r降H前对lf铁如何影响髓鞘蛋白合成的具体机制还不是很明确,但是Espinosa等人研究发现,髓鞘碱性蛋白(MBP)基因的转录直接受到转铁蛋白和
14、I铁的影响,提示r铁町在基因水平l调控蛋白的表达及合成.2.6影响脑内铁蛋白及其受体的含量铁蛋白是铁的储存蛋白,在铁代谢中起到r蕈要作用.少突胶质细胞中铁蛋白及其受体的含量非常丰富.铁蛋白含有两种不同的亚基:L亚基和H亚基,它们以不同比例聚合而成.L哑基与铁品核形成和蛋白质的稳定性有关,而H基促使铁蛋白分子吸收铁,且具有铁氧化酶活性,能将价铁转换成三价铁并将其从细胞膜转运到细胞内的线粒体中.铁蛋白不仪与髓鞘化具有重要联系,而且铁蛋白的H基具有抗细胞凋亡的作用,对细胞的存活有益.研究表明,铁缺乏不仅使脑内绝大部分域的铁含量下降20%50%,而H铁蛋白及其受体的含量也可F降20%25%.因此缺铁引
15、起的铁蛋白的减少可能是髓鞘化减弱的原因之一J.3铁缺乏对髓鞘化影响的不可逆性在大鼠的缺铁模型中,delosMonteros等对实验组新生鼠在哺乳期(出生后第1天至第21灭)进行人工喂养牛奶且不添加铁,然后抽取一部分幼鼠进行脑切面的形态学分析,发现铁缺乏的幼鼠脑白质与对照组相比有明显的缺陷,清晰度也降.其余的幼鼠经过后来长期的补铁,在出生后第63天时进行脑分析,发现脑白质的改变虽能部分恢复,但与对照组相比仍存在明显差异.在人类研究中,Algarin等最近发现,缺铁性贫血的婴幼儿在接受补铁治疗后虽可纠正贫血,但在4岁时仍可表现出听觉脑=F反应(auditorybrainstemresponse,A
16、BR)及视觉诱发电位(visualevokedpotential,VEP)的异常,表现为ABR与VEP的潜伏期与对照组相比均明显延长,而正常情况下,ABR和VEP的潜伏期可随着髓鞘的发育进展而相应缩短.这些实验均提示了铁缺乏可对髓鞘化产生长期的不可逆的影响.4铁缺乏引起的髓鞘化改变与认知行为异常临床卜,铁缺乏的儿童可表现出情感冷漠,易激惹,注意不集中,活动力下降,认知及学习能力受损等;动物则表现为活动力下降,反应迟钝,刻板行为等.在人类研究中,Perez等发现,患缺铁性贫血的孕妇经充分补铁后虽可纠正贫血,但她们产的婴儿在lO周龄时进行的Gfiffiths心智发育量表评价中得分比对照组(无贫血的
17、母亲的婴儿)低,而H在9个月时仍持续表现出发育的延迟.另外,Lozoff等通过长期研究发现,婴儿期患缺铁性贫血的儿索在接受补铁治疗后町纠正贫血,但在1114岁时仍可表现出认知,情感,社会行为及运动等多方面测试的异常.在动物研究中发现,哺乳后期(出生后第1021火)缺铁的幼鼠可出现活动力减弱及刻板行为等行为运动的异常,经过2周的充分补铁,血红蚩白及脑铁浓度呵恢复E常,但行为运动的异常仍然存在.这螳均提_,J了铁缺乏对认知行为发育的长期影响.已知髓鞘对脑功能的正常发挥十分重要,它节段状的结构能跳跃式传导神经冲动,具有高速,精确传导信号的优点.髓鞘化的异常可导致神经冲动的传导速度减慢,使神经网络的联
18、系产牛障碍,从而影响认知行为的发育.因此铁缺乏对巾枢神经系统髓鞘化的不可逆影响可部分解释临床L的持续性,难以纠正的认知行为改变.5小结与展望综上所述,铁缺乏町多个水平作用于中枢神经系统的髓鞘化过程,并产,长期,重人的影响.铁缺乏引起的不可逆的髓鞘化减弱可在?定程度I.解释缺铁儿童表现出来的认知中国妇幼健康研究2006年第l7卷第l期37行为异常.但是H前对于铁缺乏引起髓鞘化减弱的具体机制尚未完全研究清楚,铁缺乏引起的髓鞘化改变如何引起认知行为的发育异常也有待进一步探讨.无论如何,脑发育期的铁缺乏对髓鞘化及认知行为的改变是确实存在的,对之进行十预足分必要的,因此我们高度重视孕产女及婴幼儿铁缺乏的
19、预防.参考文献】【ljLevyA,FraserD,RosenSD.eta1.Anemiaasariskfactorforinfectiousdiseasesininfantsandtoddlers:resultsfromaprospectivestudy【Jj,EurJEpidemiol,2005,20(3):277-284.12delosMonterosAE,KorsakRA,TranT.ela1.Dietaryironandtheintegrityofthedevelopingratbrain:astudywiththeartificiallyrearedratpupJCellMolBio
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28、源盒基因与矮小症的发病密切相关.其基因变异可致特发性矮小,l_riWeill软骨骨生成障碍综合征以及特纳综合征的生长缺陷等该文即对矮小同源盒基因的结构,分布,功能和在矮小疾病领域的研究进展及可能的作用机制作以综述.关键词矮小同源盒基因;LgriWeill软骨骨生成障碍;特纳综合征;特发性矮小中图分类号R179文献标识码A文章编号1673.5293(2006)01-0037-03ProgressinresearchonrelationshipbetweenSHOXgeneandshortstatureSUNYun,LIUGeli(DepartmentofPediatrics,TheGeneral
29、HospitalofrianyinMedicalUniversity,Tianjin300070,China)AbstractResearchersfoundinrecentyearsthatshortstaturehomeoboxcontaininggeneiscloselyassociatedwithshortstature.Themutantgenecaninducesomespecificgrowthdefectssuchasidiopathicshortstature,Leriweillsyndrome(iysch0ndr0steosissyndrome),Turnersyndrom
30、eattdsoon.Thisarticlereviewedprogressinresearchonstructure,distribution,function,possiblemechanismofactionofSHOXgeneinshortstature.KeywordsSHOXgene;rjWeillsyndrome(LWD);Turnersyndrome(TS);idiopathicshortstature(ISS)身高的发育是一个多凼素作心的过程,受外环境因素与内源性因素的综合影响和涮市.在最终决定儿童身高的各种凶索巾,基因因素显得几为重要.其中,最01人沣目的是矮小同源盒基囚(shortstaturehomeoboxcontaininggene),即SHOX收稿日期20051010【作者简介孙(1980.),女.旗硕十研究生,主蟠从事d,JW,1分泌殷遗传庆病的研究.通讯作者刘戈力,主仟帅