轴不安定手性配体的开发及其在不对称催化反应中.doc

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1、豆丁网精品论文轴不安定手性配体的开发及其在不对称催化反应中的应用戴轶俊，杨国强，张勇健，王飞军，张万斌* 上海交通大学化学化工学院有机化学系，上海 （200240) E-mail：摘要：轴不安定配体应用于不对称催化有其独到的特点，不同于传统的轴安定手性配体。 本文综述了轴不安定的噁唑啉、双膦、单膦、双羟基及 N-O 等配体的开发及其在不对称催化中的应用。关键词：轴手性；轴不安定配体；不对称催化1. 引言60 年代后期出现的手性过渡金属配合物催化的不对称合成，明显优于化学计量不对称 合成：它仅用少量手性催化剂，可将大量前手性底物对映选择性地转化为手性产物。不对称 催化具有催化效率高，选择性高，催

2、化剂用量少，对环境污染小，成本低等优点，因而对其 的研究引起了众多有机化学家的兴趣1。经过近 40 年的研究，不对称催化已发展成合成手 性物质最经济有效的一种方法。不对称催化领域最关键的技术是高效手性催化剂的开发 2a-e ，因为手性催化剂是催化反应产生不对称诱导和控制作用的源泉2f。近几十年来手性 配体的开发是不对称催化领域最为关注的焦点，并已合成出上千种手性配体，其中 BINAP 和(DHQD)2PHAL 等已实现工业化应用，对映选择性已达到或接近 100%，在氢化、环氧化、 环丙烷化、烯烃异构化、氢氰化、氢硅烷化、双烯加成、烯丙基烷基化等几十种反应中取得 成功3，同时在均相催化剂负载化、

3、水溶性配体固载化等研究中也取得了突出成果。类似于 BINAP，绕轴旋转受阻的联苯分子称为轴安定（Atropos）的分子，即具有固定 的轴手性；而能绕轴自由旋转的分子，则称为轴不安定（Tropos）的分子，分子的轴手性可 以在 aR 和 aS 之间转换。早在 20 世纪 20 年代人们就获得了拆分后的轴对映异构体 2,2-二硝基-6,6-联苯二酸（Scheme 1）。从图中可看出，若 R与 R 之间的立体空间位阻够大，联苯的绕轴旋转就将受 到阻碍（如图中的 R=NO2，R=CO2H），从而在室温下就以一对轴对映异构体的形式稳定存 在，为 Atropos 分子；反之，若不能产生足够大的空间位阻（如

4、图中的 R=H，R=CO2H）， 则绕轴旋转只受到很小的阻碍，这一对对映异构体可通过旋转互相转换，不能分离得到，为 Tropos 分子。不可翻转R RAtroposR R (R=NO2,R=CO2H) R RTropos(R=H,R=CO2H)可翻转Scheme 1R R将具有单一轴手性构型的光学纯 Atropos 配体与金属配位，可直接得到具有相应的安定轴手性的配合物，以应用于不对称催化。自从轴安定手性配体 BINAP 在制备香料、医药及 其中间体如(-)-薄荷醇、萘普生、维生素 E、吗啡和青霉素中间体上获得成功应用以来，近20 年中报道了大量的轴安定手性配体（Atropos 配体），并应用

5、于各种不对称催化反应中。 制备光学纯 Atropos 配体，现有的主要方法是对外消旋配体进行拆分，该法常用于获得光学纯的膦配体。而在拆分过程中，溶剂和手性拆分试剂的选择至关重要，往往要花费大量 时间精力进行各种尝试，却未必总能找到令人满意的方案。因此手性拆分试剂昂贵以及合适 拆分方法难以建立就成了拆分法获取光学纯配体的主要缺陷。除了传统的具有安定手性的催化剂之外，近年来还开发了一系列具有不安定手性的配 体，并由此构建了一套具有全新概念的手性催化剂的设计方法。将 Tropos 配体应用于手性 催化剂的制备，关键在于配体是以一对可相互转换的轴手性对映异构体形式存在，而所需的 金属配合物往往只有轴手

6、性对映体中的一方具有令人满意的催化活性和立体选择性，从配体 到配合物需要一个选择性诱导的过程。目前，这一诱导过程可通过在 Tropos 配体上引入手 性基团，或外加手性配体协同作用来实现。以联苯类配体为例：两个苯环共四个邻位，至少三个邻位上有取代基，联苯才可能有 安定的轴手性6。若每个苯环各自仅一个邻位上有取代基，那么该联苯的轴手性将是不安定 的，其溶液将是外消旋性的，存在如下平衡（Scheme 2）：RRRR(aS)1:1Scheme 2(aR)若有单一构型的手性诱导源作用于配体（向联苯骨架上引入手性基团，或外加手性配体），那么配体与金属配位形成配合物后，由于联苯的轴手性与诱导源的手性并存于

7、配合物 中，故配合物的轴手性异构体为一对非对映异构体，在能量上存在一定差异，往往其中一方 占有较大比例，甚至得到单一构型的络合物。如果优势比例的一方具有较高的催化活性和立 体选择性，那么可将配合物对映体分离后应用于不对称催化，也可不经分离直接使用（Scheme 3, Scheme 4）。这类 Tropos 配体经过手性诱导制得配合物的方法，制备简单、异 构体不必分离，与金属配位后可得到以一种构型为主、甚至是单一构型的轴手性金属配位化 合物，无需经过拆分等分离手段就能直接应用于不对称催化反应。R*LR*L(R*,aR,R*)-L-M MfavoredLLR*LLR*R*LL(R*,aS,R*)-

8、L-M MdisfavoredR*假设(R*,aR,R*)-L-M 为优势构型Scheme 3 引入手性基团 R*进行诱导LM LL L1: *L 1 LLM LL L ML LL L ML L(aR)-L-M-L*f avored(aS)-L-M-L* disfavored假设(aR)-L-M-L*为优势构型Scheme 4 外加手性配体 L*进行诱导该类配体合成简单，且通过选择添加合适的光学纯配体 L*，实现催化效果最优化；所 得金属配合物既可直接用于不对称催化，也可将非对映异构体分离后再使用（若分离后足够 稳定），具有潜在的应用价值。2Tropos 噁唑啉配体2.1Tropos 双噁唑啉

9、配体1997 年，我们首先报道了这种概念的轴不安定配体6。双噁唑啉配体 1 由于只有两个 邻位取代基，其非对映异构体 (S,aS,S)-1 和 (S,aR,S)-1 通过绕轴旋转在溶液中达到平衡； 由于两种构型在联苯的两个噁唑啉环取代基间的排斥作用上有差异，(S,aS,S)-1 为主要构 象。与 Cu(I)配位时，1 的两个配位点间的距离缩短，导致络合物的非对映异构体(S,aS,S)-2和(S,aR,S)-2 两个噁唑啉环取代基间的排斥作用更大，并且附加了噁唑啉取代基与 Cu(I)上其它配体基团间的排斥作用，结果配位后只得到单一构型的 S,aS,S)-2；这是首例只有两个 取代基的联苯类络合物

10、具有稳定的单一轴手性构型。并以之作为手性催化剂，研究了苯乙 烯的不对称环丙烷化反应，获得了较好的对映选择性（ee 值最高达 92%，R = t-Bu）（Scheme5）。R ONN O R(S,aR,S)-1MRN OO NR(S,aS,S)-1MR RMO N N O MN O O NR R(S,aR,S)-2 (S,aS,S)-2disfavored favoredM= Cu(I)PhHC CH2+N2CHCOOR1Cu(I), ligandCH2Cl2, rt, 24hR1OOC Ph R1OOC Ph+R1OOCPhR1OOC PhR = t -Bu, R1 = l-menthyl,

11、yield = 60%, trans/cis = 81/19 trans ee = 84% (1R, 2R), cis ee = 92% (1R , 2S)Scheme 5随后，我们进一步研究了 1 在溶液中的轴手性互变平衡，以及 1 和数种金属的配位行为 7a,b。发现增大噁唑啉环上取代基的体积没有显著增大溶液中非对映异构体的比例（dr），而 降低温度、增大溶液极性可使 dr 值明显上升。将 1 与 Cu()配位，噁唑啉环上取代基 R = i-Pr、 t-Bu、Ph 和 CH2Ph 时，都只得到单一构型的配合物(S,aS,S) -2，并推测了阴离子基团为 OTf 时(S,aS,S) -2 和

12、(S,aR,S) -2 的分子模型（Figure 1）：aR 型的金属络合物中双噁唑啉环上两个R 基之间的位阻很大，而 aS 型的金属配合物中不存在这种位阻；而与 Zn()、Pd()和 Ag() 配位，只在大位阻的 R = t-Bu 时得到单一构型的络合物，其它情况下都只得到以(S,aS,S)为 主的轴非对映异构体混合物。RONCu OTfNONRNCuOTfROOR(S,aS,S)-2(S,aR,S)-2图 1 (S,aS,S)-2 和(S,aR,S)-2 的模型图Figure 1 Model figures of (S,aS,S)-2 and (S,aR,S)-2我们将不同 R 基团的络合

13、物 2 应用于 Scheme 5 所示的苯乙烯的环丙烷化反应，发现对 映选择性最好的情况仍然是 R = t-Bu, R1 = l-menthyl。最近，我们又报道了将这一类轴不安定的双噁唑啉配体应用于不对称催化 2-烯丙基苯 酚 5 的 Wacker-type 关环反应7c。如 Scheme 6 所示，在配体 1 联苯的 5,5-位连接取代基而 成为 配体 3 后，其与 Pd()的配位行为和 1 保持一致，只得到单一构型的(S,aS,S) -4。继而 将该配合物应用于催化 Wacker-type 关环反应，研究各基团的空间效应和位阻效应对反应的 影响：（R = Ph）发现当 Y 改为吸电性的

14、Cl 时，反应活性和对映选择性皆明显下降；反之改 为供电性的 OMe 时，反应活性和选择性皆显著上升。随后选定 Y = OMe，将 R 替换为 i-Pr 和 Bn，所得对映选择性都明显降低。故以 Y = OMe，R = Ph 的配体 3 应用于催化多种底物， 皆得到 90 以上的 ee 值，并发现底物上 R位阻增大时（如 4-OMe 变为离反应位点较近的5-OMe 或 6-OMe），反应活性降低而同时对映选择性升高，最高可达 98%（R = OMe, Yield =79%）。YR ONN O RY (S,aR,S)-3MY RN OO NRY( S,aS,S)-3MY YR RMO N N O

15、 MN O O NR RY Y(S,aR,S)-4 (S,aS,S)-4(not observed)Y = H, Cl, OMe;R = Ph, i-Pr, Bn; M = PdCl2Pd(CF3CO O)2 (10 mol%)3 (20 mol%)R RObenzoquinone (4 equiv) OHMeOH, 60 oC, 24 h5 6R = H, 4-Me, 5-Me, 6-Me, 4-O Me, 6-Me, 4-F, 4-Ph, 1-NaphtholScheme 62.2 Tropos N-S 配体除两个苯环都连有噁唑啉环的对称型联苯配体外，我们也研究了在联苯一侧连接噁唑啉 环、

16、另一侧连接杂原子的非对称配体8，并于 1999 年报道了具有不安定轴手性的噁唑啉-巯 基配体 9 和 10，与 Pd()配位所得配合物 11 都以 aS 型为优势构型；并将 9 和 10 用于不对 称催化烯丙位的烷基化反应（Scheme 7）。为查明轴手性对催化活性和对映选择性的影响， 我们先使用结构类似的 Atropos 配体(aS)-8 和(aR)-8 分别进行催化反应，发现产物优势构型 为(S)-(-)，尽管 ee 值都只有 20%左右，但(aR)-8 的催化活性远高于(aS)-8；接下来又使用 Atropos 配体 7 的轴异构体混合物（7a aR:aS=17:83，7b aR:aS=

17、22:78），产物优势构型亦为(S)-(-)，并 得到了 90%的转化率和 70%以上的 ee 值，由此说明对催化活性与对映选择性起主要作用的 是比例上占劣势的 aR 构型。随后，用 Tropos 配体 9 和 10 进行催化，与预期的结果一致， 产物优势构型均为(S)-(-)，转化率 90%左右，而 ee 值最高可达 82%（7）。我们通过 Atropos 配体 7,8 的 Pd() 配合物的 CPK 模型来解释 aS 和 aR 型在催化活性 上的差异：在两种构型中，S-Pd-N 配位平面和噁唑啉环 C=N-C 平面形成巨大的二面角，在 (S, aS)-7,8- Pd()中噁唑啉环上取代基

18、R 几乎位于 S-Pd-N 平面内，并挡在催化活性区域的 前方；而在(S, aR)-7,8-Pd()中取代基 R 在 S-Pd-N 平面之外且几乎与之垂直，导致其更容易 和烯丙基片段发生配位。RNSR MOR RfavoredRS NRS N M(S, aS)-11MeO O7,8O9,10RSMR Ndisfavored7a: R=i-Pr, R=Me7b: R=t-Bu, R=Me8a: R=i-Pr, R= i-Pr8b: R=t-Bu, R= i-PrOAc9a: R=i-Pr, R=Me9b: R=t-Bu, R=Me10: R=i-Pr, R=i-PrO(S, aR)-11O OP

19、h PhLigand, Pd(3-C H )Cl3 52O O+H2C(CO 2CH3)2BSA-KO Ac Ph * PhRSR PdNRN PdSRMeO OO OM e(S, aS)-7,8-Pd() (S, aR)-7,8-Pd()低催化活性 高催化活性Scheme 72.3 Tropos N-P 配体2006 年，我们又报道了用 Tropos 噁唑啉-膦配体在上述催化反应中的应用9：Tropos 配 体 12 联苯骨架的一侧连接噁唑啉环、另一侧连接二苯基膦，在溶液中 aS 型与 aR 型互相转 变达到平衡，比例接近 1:1 ，噁唑啉环上取代基 R 的大小对该比例无明显影响（12a a

20、S:aR=52:48, 12b aS:aR=54:46）。而与 Pd()配位，只得到单一的 aS 构型的配合物 13。将 (aS)-13 用于催化 Scheme 7 中的不对称烯丙基烷基化反应，得 S 构型的主产物，ee 值最高可 达 90%（12b）；与我们以前报道的 Atropos 类似物(aS)-14a 的催化主产物构型一致10。RPPh2NOR Pd(II)NOPHPh2PdR Ph2PNO(aS)-12a,bPh(aS)-13a,b P PdN PhPh2P12a: R=i-Pr b: R=t-BuRPh2PRNPd(II) OR Ph2HPPd NO13a,bN(aR)-12a,b

21、(aR)-13a,bO not found14Scheme 83. Tropos 双膦配体1999 年，Mikami 和 Noyori 等首次报道了11具有不固定轴手性的配体与金属配位后， 再通过外加有不对称催化作用的手性配体的诱导，通过改变温度调节非对映异构体的比例， 使其中一方为主要成分甚至为唯一的产物。之后他们又开发了许多该类型的配体12a-e，其配 体的基本骨架如 Figure 2 所示。Ar2PLM* PLAr2Ar2PLM* PLAr2aRaS图 2 由外加手性配体对不安定轴手性配体进行诱导Figure 2 Tropos ligands induced by additional

22、chiral ligands当Ar=Ph ， M=RuCl2 ， L-*-L=(S,S)-DPEN时 ， 室 温 下 (aS)-15/(S,S)-DPEN: (aR)-15/(S,S)-DPEN=3:1，直接将其用于萘甲酮的不对称催化加氢时，ee(R)值最高达到 92%， 且各种条件下普遍优于使用外消旋体的不对称催化效果。因为纯的(aS)-15/(S,S)-DPEN 催化 该反应时所得主产物为 R 型（ee90%），纯的(aR)-15/(S,S)-DPEN 催化该反应时所得主产物 为 S 型（ee=56% ）12e ，由此说明加入(S,S)-DPEN 后(aS)-17/(S,S)-DPEN 的

23、含量大于 (aR)-15/(S,S)-DPEN 的含量；分析其空间结构也容易看出(aS)-15/(S,S)-DPEN 的位阻效应明显 小于(aR)-15/(S,S)-DPEN（Scheme 9）12c,d。ClArRr.tClAr RP Ru N PhP Ru N PhP N PhAr Cl RP N PhAr Cl RS-15/(S,S)-DPEN位阻小:Scheme 9R -15/(S,S)-DPEN位阻大=3:1而当 Ar=Ph，M=Pd2+，L-*-L=(R,R)-DABN,(R)-DABN,(R)-DM-DABN 时12a,b，所形成 络合物 16 在溶液中的非对映异构体比例如 Sc

24、heme 10 所示。(R,R)-DPENPh2PHN Ph0.5 eq.Pd2+Ph2PPd2+PPh2 N PhHPPh2(R) /(R,R) : (S ) / (R,R) =1:1(R)-16(R)-DABNPh2 H PNPh20.5 eq.Pd2+PPd2+PPh2 N HPPh2(R)-DABN(R) /(R ): (S )/ (R) =9:1(R) /(R ): (S )/ (R) =1:180oC,12h(R) /(R ): (S )/ (R) =1:0(S)-161.0 eq. r.t.3天Ph2 H PNPd2+H+ (R)-16PPh2 N H0oC手性纯(R)-DM-D

25、ABN(R) /(R )1.0 eq.r. t. 3天80oC12h(S)-16 + (R)-DM-DABNScheme 10从图中可知，光学纯的(R)-16/(R)-DABN 及(R)-13/(R)-DM-DABN 很容易制备，另外光 学纯的(R)-16 也可得到，并且可用于不对称催化如下的 Diels-Alder 反应（Scheme 11, Table1），无需经过传统的拆分过程。O+ HOEtOPd2+催化剂CH2Cl2, r.t.Scheme 11OHCO2Et表1 乙醛酸乙酯和1,3-环戊二烯的不对称Diels-Alder反应Table 1 Asymmetric Diels-Alde

26、r Reaction of Ethyl Glyoxylate and 1,3-CyclohexadieneLigandmol%yield (%)ee(%)(R)-16-(MeCN)20.51175(1R,3S,4S)(R)- 16/(R)-DABN0.56294(1R,3S,4S)(R)- 16/(R)-DABN27592(1R,3S,4S)()-BINAP-(R)-DABN2617(1S,3R,4R)()- 16/(R)-DABN2649(1S,3R,4R)另外，Gagn 等也对 Ar=Ph，M=Pd2+，L-*-L=(S)-BINOL 的催化剂作了研究12f,g，也有 类似的现象。当催化剂

27、用于上述的不对称 Diels-Alder 反应（Scheme 11）时，获得了 92-94% 的 ee 值（endo:exo=93:7or94:6）。2006 年，Hayashi 等合成了 Tropos 联萘型配体(aR,aR)-17，并研究了配体(aR,aR)-17 与Rh(cod)2BF4 的配位情况13。研究发现当配体 17 与 Rh 配位时，通过 3,3位的安定轴 手性的诱导，只得到单一的 aR 型安定轴手性金属配合物。由 Scheme 12 可见，络合物 (aR,aR,aR)-17-Rh 中两个甲氧基相距较远，立体位阻效应小；若为(aR,aS,aR)-17-Rh，则相 距较近，位阻效

28、应大，不如 aR 型稳定。OMePPh2Ph2P MeORh(cod)2BF4MeO Ph2PRhPOMPeh2(R,R)-17 (R,aR,R)-17-RhScheme 12该配体 6,6-位的两个取代基体积较小，从而使配体本身及金属配合物都能达到较小的 二面角，故适用于要求配体二面角较小的不对称催化反应，而如 Scheme 13 所示的不对称异 构化反应正是一个例子。OH O R1Rh(cod)2BF4 (5 mol%) R1* ligand (5.5 mol%)2R Si 0.6 M KOH aq (15 mol%) R233SiTHF, 60oC, 24hR Rracemic 18Sc

29、heme 13(S)-19OPh2PPPh2Ph2POMeMeO PPh2Ph2PPPh2Ph2P OOO PPh2(R)-BINAP(R)-MeO-BIPHEP(R)-H8-BINAP(R)-SEGPHOS如上的四种配体，二面角由大到小依次为：(R)-H8-BINAP (R)-BINAP (R)-MeO-BIPEP (R)-SEGPHOS，当它们用于催化底物 18 的异构化反应时，产物 19 的产率和 ee 值由大到 小依次 也为： (R)-H8-BINAP (R)-BINAP (R)-MeO-BIPEP (R)-SEGPHOS ，对 于 R1=R2=R3=H, Si=SiEt3 的情况，e

30、e 值最高为 62%；而使用配体(R,R)-17 作为催化该反应时， 产物 19 的产率和 ee 值都有所增加，ee 值可达 74%。这一例子反映了该类配体的应用潜能， 即可以根据不同的反应设计最适合的配体。2006年，丁奎琳等报道了使用非手性的桥联BIPHEP，在手性纯的二胺(S,S)-DPEN诱导 下，两者共同与Ru()形成手性配合物（Scheme 14），并作为非均相催化剂用于催化芳乙酮 的不对称加氢反应14，对于数种底物获得了较好的催化效果，转化率皆接近100%，ee值最 高可达86.9%；而且可在不明显损害催化活性的前提下，将催化剂在反应结束后回收再利用， 总计可重复利用四次。PAr

31、2ONH2O Ar2PPAr2OO H2NNH2OAr2P20a Ar=C6H520b Ar=3,5-(Me)2C6H3H2N21O1) (C6H6)RuCl22, DMF100oC, 24h202) 9, rt, 24hO Ar2 HP ClNRuP ClN Ar2 HOOn22a Ar = C6H522b Ar = 3,5-(Me)2C6H3OAr+ H223cat.22a, bOHt-BuOK, i-PrO HAr2422a22bAr = PhAr = Ph1-naphthyl2-Me-C6H43-Me-C6H44-Me-C6H44-Cl-C6H4ee = 46.2%83.2%77.7%

32、81.4%86.9%74.9%71.9%Scheme 144. Tropos 单膦配体1999 年，Neugebeauer 等报道了不安定轴手性配体的合成与应用15a.，在合成配体的过 程中通过配体上非联苯部分的手性基团来诱导出联苯部分的轴手性，并将配体与 Rh()的 配合物用于催化衣康酸二甲酯的不对称氢化反应，可实现高对映选择性。HOH(RO)2PO HO (RO)2PCl OOHOH NEt3OH OP(OR)225 26 or 27(RO)2PCl=OPClOOPClO26a27aOPClOOPClO26b27bCO2MeCO 2Me26 or 27 (0.1mol%) Rh(cod)2

33、BF4 (0.1mol%)H2(0.3 bar) CH2Cl2CO2MeCO 2Me26a 94.5% ee (R ) (99%)26b 87.8% ee (S) (99%)27a 38.9% ee (S) (74%)27b 96.8% ee (R) (99%)Scheme 15由 26a 与 26b 可知联苯的轴手性对配体的不对称催化效果有明显影响。将 27a、27b 与26a、26b 对比可以看出，配体 27 中，原 25 的桥环部分确实诱导出了联苯部分的轴手性， 且可知联苯 3,3-位的基团对联苯部分的轴手性也有很大影响。需要说明的是，配体 26 和 27 中，两个 P 都与 Rh 配位

34、，而(R,R)-Rh 与(S,S)-Rh 的动力学催化机理全然不同15b.，这是导致 配体 27a 与 27b 的催化效果存在巨大差异的重要因素。2001 年，Xiao 等也报道了一种类似的 Tropos 单膦配体 2916。如 Scheme 16 所示，具 有联苯结构的次氯酸膦 28a 为外消旋体。通过与光学纯的手性醇反应，得到亚磷酸酯 29a 的一对非对映异构体，原本被预期在能量上会有所差异，却发现两种构象在室温下等量存在； 即使通过添加叔丁基来增大联苯上的位阻（29b），两者比例仍维持在 1:1。然而 29 与 Rh() 配位后均势被打破，形成的络合物有 Rh-(S-29)2(COD)+

35、和Rh(R-29)2(COD)+ 两种形式， 两者比例为 1:5，但未确定哪一方是优势构象;未发现有Rh-(S-29) (R-29) (COD)+形成。随后 小组将数种含有不同-OR*手性基团的配合物用于衣康酸二甲酯 30 的不对称氢化反应，并研 究了反应条件的影响：发现使用位阻小的 29a 时，含有不同-OR*手性基团的配合物尽管选 择性不同，反应转化率都能达到 100%，且多数情况下所得产物 31 优势构型为 S 型，而通 过降低反应温度可提升 ee 值：从 20降至-15，增幅最大的可从 57%升至 75%（29a）；当使用位阻大的 29b 时，转化率和 ee 值都明显降低，甚至有一部分

36、所得氢化产物 31 的优势构型变为 R 型。R R R ROP ClOR*OHNEt3,CH2Cl2OP OR* OHOR* = HO , etcR R ()28 racemica,R = Hb ,R = t-BuMeO2CCO2MeR R29aR:aS1:1Rh(COD)2BF 4 /29H2, 10 barCH2Cl2 MeO2C *CO2MeO30 31Scheme 16同年，Alexakis 等报道了由手性胺诱导出轴手性的 Tropos 联苯配体 32，并将其应用于 Cu()催化的二烷基锌不对称 Micheal 共轭加成反应17。如 Scheme 17 所示， 外消旋的联 苯酚在手性胺

37、的诱导下，反应可直接得到手性纯的亚磷酰胺，而未发现其轴手性非对映异构 体的形成；又以同样方式制备了分别在联苯部分和手性胺部分有较大位阻的 33 和 34。将 32、33 和 34 应用于多种共轭底物的不对称催化加成反应，发现皆能达到完全转化，而对映选择 性在多数情况下位阻较大的 33 和 34 优于 32；将这三种 Tropos 配体与 Atropos 配体 35 进行 比较，则发现对于不同类型的共轭底物获得不同的结果：当底物为环状烯酮（如 entry 1） 时，三种 Tropos 配体所得 ee 值均低于 35；为非环状烯酮（如 entry 2）时，三种 Tropos 配 体所得 ee 值也

38、大都低于 35；为大环烯酮（entry 3）时，35 的对映选择性仍为最高；但当底 物为硝基脂烃（entry 4）或类马来酸酯（entry 5）结构时，Tropos 配体皆能得到高于的 35 的 ee 值。OHOH + PCl3 + HNEt3NOPNPN0 , THFOOracemic32not foundOOOPNPNPN OOO333435O Et2Zn +0.5-2% Cu(OTf)2, 1-4% L* Toluene, -20 , 1.5hO* Et35 32 32 34ee% ee% ee% ee%config conf ig config config98, R 82, R 89

39、, R 92, Sentry 1i -Prentry 2Oentry 3entry 4ONO 2quanti -Pr*Et O O*EtNO 2* Et31, (+) 17, (+) 6, (+) 17, (-)75, S 49, S 16, S 42, R67, (+) 75,(+) 65, (+) 70, (-)COOEtCOOEt entry 5COOEt*Et COOEt12, S 68, S 27, RScheme 172006 年，Hoppe 等报道了一种结构与 Xiao 等人的 29 类似的亚磷酸酯型 Tropos 单膦配 体 38，而其新颖之处在于联苯轴手性的诱导源并非手性醇，

40、而是连接在联苯环上的手性噁 唑烷环18。如 Scheme 18 所示，利用原料 36 与 N-芳璜酰基-邻氨基醇反应时噁唑烷环上的2,4-顺式选择性，得到单一构型的噁唑烷化产物 37，并最终制得轴不安定配体 38，图中为 优势构象，非对映异构比例 dr=87:13。小组为了研究空间位阻对 dr 值的影响，分别调节了 R1,R2,R3,R4 的大小，结果发现增大 R3 的位阻对加强非对映选择性有最显著的效果：将 4-甲 苯基改为 2,4,6-三甲苯基（R3 = Mes），dr 值可上升至 98:2；而将 R4 从平面型的苯基变为枝 状的异丙基（R4 = i-Pr）,也可使 dr 值上升至95:5，但若进一步变为 CH(i-Pr)2 反而使 dr 值 略降。增大 R1 只会使 dr 值略为升高，增大 R2 则使 dr 值显著下降。随后小组将配体 38 应用 于 Cu()催化的二乙基锌对环己烯酮的不对称共轭加成反应，可达到完全转化，产物 ee 值 最高可达 83%（R1 = Et, R2 = H, R3 = Tol, R4 = i-Pr）。O R1 R2 R2R3SO2HN OHR1