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1、精品论文骨桥蛋白在免疫调控中的功能研究进展张猛，高成江（山东大学医学院免疫学研究所，济南 250012）5摘要：骨桥蛋白（Osteopontin, OPN）是一种包含 RGD（Arg-Gly-Asp）整合素结合位点的 磷酸化糖蛋白。一直以来，人们将 OPN 看作一种细胞因子样分泌蛋白，并发现其在细胞发 育、增值、迁移和癌变中起到重要作用，同时 OPN 也可以作为一种重要分子调控免疫应答。 近年来研究发现，OPN 存在另一种细胞内形式（intracellular OPN, iOPN），同样在各种生 命活动中发挥着重要作用。本文着重总结了目前两种形式的 OPN 在免疫学反应中的研究进10展。关键词
2、：骨桥蛋白；信号转导；免疫调节中图分类号：R392.11Progress of Osteopontin in the Regulation of Immune15ResponsesZhang Meng, Gao Chengjiang(Department of Immunology, Shandong University the School of Medicine, JiNan 250012)Abstract: Osteopontin (OPN) is a phosphorylated glycoprotein containing the RGD（Arg-Gly-Asp）integrin
3、 binding site. Until now, researchers found that OPN plays an important20role in the cell development, proliferation, migration, and tumor growth and metastasis as a cytokine-like secreted molecule. Pleaty of work also demomstrated that secreted OPN is an important regulatory molecule in immune resp
4、onse. Recent studies demonstrated that there is an intracellular form of OPN (iOPN), which also plays an important role in varieties of life activities including immune regulation. This review mainly outlines the fast developing knowledge on OPN25in the regulation of immune responses.Keywords: OPN;
5、Signal transduction; Immune regulation0引言骨桥蛋白（Osteopontin, OPN）最早由 Senger 等人发现报道1，他们在 1979 年发现一个30与恶性转化有关的包含 RGD 整合素结合位点的磷酸化糖蛋白，命名为转化相关性磷酸蛋白。1986 年，Oldberg 等从骨基质和牙齿中分离出一种磷酸蛋白，特性与转化相关性磷酸蛋白相 似, 因其是骨基质细胞中的产物，并能在细胞与基质中的矿质之间形成一种桥连，因此将其 命名为骨桥蛋白2。后来一些学者在肾、内耳、蜕膜、胎盘、平滑肌、被激活的 T 细胞、巨 噬细胞等不同的组织和细胞中也发现了 OPN，并根据不
6、同的功能给予了不同的命名，例如35骨延蛋白 1（Bone-sialoprotein 1，BSP1）3、早期 T 淋巴细胞活性 1（early T lymphocyte activation 1，Eta-1）4、分泌的磷酸化蛋白 1（secreted phosphor-protein 1, SPP-1）1、44 kD 骨磷蛋白等5。自 1986 年以来，相继克隆了大鼠、人、小鼠、猪、牛、鸡和兔的 OPN 编码 基因，大大促进了 OPN 的功能研究6。近年来，OPN 作为一种重要的免疫调节分子，在肉 芽肿炎症、肿瘤发生及转移、尤其是早期细胞免疫应答中的作用倍受关注7。401OPN 的基本特征OPN
7、 约含 300 个氨基酸残基（鼠的 297 个，人的 314 个），其中天冬氨酸、丝氨酸和基金项目：教育部高等学校博士学科点专项科研基金（20090131110045）作者简介：张猛，（1987-），男，博士研究生。通信联系人：高成江，（1971-），男，教授，主要研究方向：天然免疫的信号转导。E-mail: - 6 -谷氨酸残基大约占其氨基酸组成的一半，相对分子量约为 33KD，但由于 OPN 合成后的翻译后修饰如磷酸化、糖基化修饰，导致 OPN 的分子量约为 44KD8。OPN 分子内部含有一 个特殊保守结构 RGD（Arg-Gly-Asp）序列，该序列可结合整合素受体促进细胞黏附2；OP
8、N45分子中还包含 1 个钙结合位点；2 个肝素结合位点，一个与 RGD 结构毗邻, 另一个靠近 OPN 的羧基端；3 个凝血酶酶切位点，一个是 RGD 三肽中的 Arg-Gly 位点，另 2 个是氨基酸序 列中的 153 154 和 157 158 位点，其中 157 158 位点是凝血酶主要酶解位点。OPN 分子 的氨基端区域与外分泌有关，羧基端参与黏附功能的调节9。OPN 存在不同的翻译后修饰形式，其中磷酸化一种非常重要的修饰方式，此外还有糖50基化修饰等。不同磷酸化修饰形式的 OPN 主要是通过 RGD 及非 RGD 两个途径与细胞表面 受体相结合，RGD 途径主要是磷酸化修饰 OPN
9、 通过 RGD 结构与细胞表面的整合素受体（v1、v3、v5、v1、81、41 和 91 等）结合，而非 RGD 途径则是非磷酸化的 OPN 与某些 CD44 的变异体（V6、V7 等）结合，从而介导细胞的多种生理功能，此途径不依赖 于 RGD 结构10，11，31。另外完整的骨桥蛋白分子可被凝血酶剪切成两个大小不同的肽段，55一些隐含于蛋白质分子内部的受体结合部位被暴露出来, 比如 SVVYGLR 位点，该位点负责12，13结合凝集素受体 41、91 和 94种自然生理调节。，目前认为这种剪切很可能是机体对 OPN 功能的一一直以来，OPN 被认为是一种分泌型的细胞因子样蛋白质，然而，自 2
10、000 年以来，科 学家陆续发现 OPN 除了经典的分泌形式外还存在一种细胞内形式，两者的结构区别在于前60者的氨基端比后者的氨基端多了一段 16 个氨基酸的信号肽，分别命名为分泌型 OPN（secreted OPN, sOPN）和胞内型 OPN（intracellular OPN, iOPN）14。iOPN 存在于细胞核 与细胞质中，参与调控在细胞的迁移、融合和运动15，16，17，目前发现 iOPN 在固有免疫调 控中起到尤为突出的作用，关于 iOPN 的功能和作用机制研究已成为当今本领域的研究热点 18。652OPN 对淋巴细胞的作用Cantor 等发现 OPN 在淋巴细胞（包括 T 细
11、胞及 NK 细胞亚群）被非特异激活后不久即 开始表达，因此 OPN 也被称为早期 T 细胞活化因子 1（Eta-1）11。早期的研究发现 OPN 是 T 淋巴细胞抑制因子，它可抑制 T 淋巴细胞而促进 B 淋巴细胞及肥大细胞的分化、增殖 19。Iizuka 等通过检测 OPN 转基因小鼠腹腔的 B1 淋巴细胞数量及血浆中的免疫球蛋白滴度，70发现转基因小鼠腹腔中 B1 淋巴细胞数量及血浆中的 IgM、IgG3 的滴度都明显高于野生型小 鼠，并且转基因鼠产生的特异性抵抗双链 DNA 和单链 DNA 的 IgM 抗体明显多于野生型小 鼠，这说明 OPN 可以促进 B1 细胞产生及活化20。Rega
12、n 等进一步证实 OPN 首先刺激产生 抗 CD3 的抗体，进而诱导人 T 细胞产生 CD40L 和 IFN-，增强了 T、B 细胞之间的作用， 促进 B 细胞的增殖, 调节体液免疫应答21，而 B 细胞则通过 BCR 途径增强 OPN 的表达，75形成正反馈调节作用22。这些结果说明，OPN 在 B1 细胞的活化、增殖过程中起到重要作用， 因而 OPN 也成为免疫系统体液免疫中的重要调节因子。2004 年 Higuchi 等报道，在过敏反应中，OPN 转基因鼠脾脏中的 CD4+T 细胞的增值数 量明显高于野生鼠，然而 CD8+T 细胞数量却没有明显变化；在二硝基氟苯（DNFB）诱导的 迟发型
13、超敏反应模型中，OPN 转基因鼠 CD8+T 细胞数量明显野生鼠，而此时 CD4+T 细胞数80量则没有差异，证明了 OPN 的确可以诱导 T 细胞的活化，增强机体的细胞免疫能力23。Morimoto 等利用 OPN 敲基因小鼠证明，在病毒感染过程中，OPN 可以促进病毒特异性记忆859095100105110115120CD8+T 细胞的产生24。2011 年，有文章称 OPN 可以调控 CEACAM1 和 CD44 分子的表达， 促进活化性 T 细胞的生存，有利于口腔扁平苔藓患者口腔黏膜角化细胞凋亡及清除25。Zhao 等证实封闭机体的 OPN 可以大大减少同种异型 CD8+T 细胞产生，
14、在器官移植中有重要作用 26，同样有研究证明 CD8+ T 细胞在抵抗糖尿病高糖环境是可以诱导机体产生 OPN 的27。 这些发现说明 OPN 在体液免疫应答和细胞免疫应答过程中同样发挥了调节作用。3OPN 对 Th 细胞分化和活化的作用辅助性 T 细胞（helper T cell)，简称 Th细胞，能分泌多种细胞因子。CD4+初始 T 细胞 在 IL- 12、IL- 18 作用下分化成为 Th1 细胞，这群细胞分泌包括 TNF- 、IL- 1、IL- 12、IFN- 等在内的促炎因子（pro-inflammatory），参与细胞免疫和迟发性超敏性炎症反应；而 CD4+ 初始 T 细胞在 IL
15、- 4 的作用下分化为 Th2 细胞，这群细胞分泌包括 IL- 4、IL- 5、IL- 6、IL- 10 等在内的抗炎因子（anti- inflammatory），可辅助 B 细胞分化为抗体分泌细胞，参与体液免 疫应答。机体正常时，Th1 和 Th2 细胞功能处于动态平衡状态，相互拮抗28。许多研究已证实 OPN 是 T 细胞介导的免疫反应的重要调节因子。在 Th1 应答早期，T 细胞合成分泌 OPN 增加，而 OPN 则反馈增强 T 细胞增殖分化，利于 T 淋巴细胞的黏附和 趋化。Shinohara 等证明转录因子 T-bet 与 T 细胞中 OPN 的表达调控密切相关，同时 T- bet
16、又控制 CD4+ T、CD8+ T 分别转化为 Th1、细胞毒性 T 细胞（CTL）29。 Regan 等证明 OPN 能够增强 CD3 抗体诱导 T 细胞表达 CD40L 和 IFN- 的能力，进而促进 IL- 12 的生成，因此 OPN 可以调节早期免疫应答过程 22。OPN 促进 Th1 型细胞因子如 IL- 12 和 IFN- 产生的同时，还抑制了 Th2 型细胞因子如 IL- 10 的产生11。在 OPN 敲基因小鼠中，IL- 12 和 IFN- 等促炎因子产生减少，而 IL- 10 等抑炎因子产生增加30。体外实验证明，在小鼠腹腔巨噬细胞中转染 OPN 48 h 后，发现 IL-1
17、2 的表达增强，而 IL-10 的表达则出现明显降低；同样有实验证明，利用乙烯聚合吡咯烷酮( PVP) 注射小鼠腹腔，OPN 敲基因小鼠产生的 IL-12 比野生型小鼠产生的 IL-12 低 95%，IFN- 低90%。进一步研究证实 OPN 与整合素受体 v3 结合可诱导 IL- 12 等 Th1 型细胞因子的表达， 与 CD44 的结合可抑制 IL- 10 等 Th2 型细胞因子的表达11。由此可见，对机体 Th1/Th2 细 胞分化的平衡调节起着重要作用32，33。近年的研究表明 OPN 在 Th17 的产生和活化中也发挥着重要功能。2008 年，Shinohara 等证实 DC 细胞中
18、内源性 iOPN 的高表达可抑制自身 IL-27 的表达，进而减少 Th17 的效应， 在防止 Th17 过度反应方面起到重要作用34。2010 年，研究发现在类风湿关节炎患者的滑膜 组织中，OPN 的表达量与 IL-17 的量成正相关，进一步研究发现内源性 OPN 通过影响 IL-17A 启动子区的 H3 的乙酰化，进而影响 IL-17 的表达和 Th17 的分化，最终影响到类风湿性关 节炎的治疗35。最近有报道称，在克氏锥虫感染 C57 小鼠模型中，内源性 OPN 一方面与整 合素受体 v3 结合促进 IL-12、IFN- 和 IL-17 的产生；另一方面，OPN 与 CD44 结合，抑
19、制 IL-10 的产生，最终结果是影响到 Th17 的产生及活化36。4OPN 对固有免疫的调节作用固有免疫是人体抵抗病原微生物感染的第一道防线37，主要由巨噬细胞、中性粒细胞 和树突状细胞等固有免疫细胞组成，OPN 对固有免疫细胞的调控作用也有很多研究。研究证明，OPN 可以通过 SLAYGLR 结构而非 RGD 结构与 (4) ，(9)整合素结合，调节巨噬细胞的趋化、黏附、浸润和吞噬38，39。早在 1998 年就有实验证明，用纯化的骨桥125130135140145150155蛋白注射大鼠真皮层，能诱导巨噬细胞聚集到皮下注射处；体外实验同样证明纯化的 OPN有 助 于 体外培 养的 巨噬
20、细 胞的 黏附和 迁移 。皮内 注射 巨噬细 胞趋 化肽 N- 甲酰 基-MET-LEU-PHE（FMLP）同样可以诱导巨噬细胞浸润到注射部位，而且这些积聚的细胞绝 大部分高表达 OPN，并且这种局部浸润作用可被抗 OPN 中和抗体明显抑制40。2004 年， Zhu 等证明，iOPN 通过 G 蛋白偶联受体影响外周血巨噬细胞 CD44 依赖性的趋化作用41。 树突状细胞（dendritic cells, DCs）在适应性免疫和固有免疫中同时发挥着重要作用，Renkl 等证明 OPN 可以促进人的 DCs 激活、迁移，有利于 DCs 从外周向次级淋巴器官迁移；另外 OPN 诱导 DCs 表达人
21、白细胞 DR 抗原（HLA-DR），使得 DC 共刺激能力得到增强。又有 研究发现，在混合淋巴反应中 OPN 促进 DCs 分泌 IL- 12、TNF-，并且诱导初始 T 细胞到 Th1 极化的方向成熟42。2006 年，Maeno 通过对 163 名疟疾患者追踪调查发现，OPN 可能 通过促进 Th1 细胞极化进而清除患者体内病原体43。OPN 还是中性粒细胞的的一种趋化因 子44，45，46，Kho 等通过体外实验证明了 OPN 在中性粒细胞的募集及侵润中起到重要作用46。 OPN 也可以通过与 CD44 和整合素受体的相互作用，调控 DC 细胞从表皮向淋巴结回流46。有文献报道，LPS
22、等模式识别受体的配体可以诱导 OPN 的高表达47，48，近年来随着胞 内形式 OPN（iOPN）的发现，OPN 在不同免疫细胞以及免疫反应的不同阶段中的不同调控 作用逐渐引起人们的重视18。巨噬细胞和树突状细胞（DC）高表达 iOPN18，49，50，而分泌 形式的 OPN（sOPN）则主要表达于 T、B 细胞29。在 pDC 中，iOPN 可通过与接头蛋白 MyD88 作用促进 TLR9 介导的 IFN- 的表达51；而在 cDC 中，iOPN 可以通过抑制 IL-27 的分泌促进 Th17 细胞的分化34；在巨噬细胞中，iOPN 与 IRAK1 相互作用促进 TLR2 介导 的 ERK
23、的活化及促炎性细胞因子的表达52。过度的炎症能引起组织细胞的损伤等有害作用，一氧化氮（NO）是诱导组织损伤的主 要因素之一。有报道称，OPN 可下调 LPS 所介导的 NO 诱导合成酶（iNOS）的表达，使血 管上皮细胞，肾小管上皮细胞及巨噬细胞 NO 合成减少53,54。相反，利用小鼠急性缺血模型 发现，OPN 敲基因小鼠的 NO 合成明显多于野生型小鼠，进而使肾小管上皮细胞发生炎症 而导致肾功能严重受损55。NO 可促进 OPN 的表达56，OPN 可反过来抑制 iNOS 的表达， 这样就形成一个负反馈调节，从而可控制炎症的发生与发展57。5展望总而言之，OPN 作为一种重要的细胞因子样蛋
24、白在免疫调控中的功能越来越受到重视。 比如 OPN 在 Th1、Th2 和 Th17 中的调控作用及机制，以及 OPN 在 B 细胞活化中的功能， 已经非常明确，但 OPN 在其它适应性免疫中的功能如 Treg 细胞分化中的功能，还有待进 一步研究。另外，随着研究的进一步深入，发现 OPN 的另一种重要的存在形式 iOPN 在固 有免疫等反应中同样存在重要的作用，iOPN 作为一种 OPN 的全新形式，其作用机制必将与 sOPN 有很大区别，因此之前人们笼统发现的 OPN 在免疫系统中的重要作用，还需要人们 重新审视，例如到底是哪一种形式的 OPN 在真正起作用？iOPN 在这些反应中会不会起
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