DNA错配修复与癌症的发生及治疗.pdf

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1、生物物理 学报第二十二 卷第一期二 00六年二 月 A CTA B I OPHY S I CA S IN I C A W 1 1 N o . l Fe b . 2 0 0 6 D N A 错配修复与癌症的发生及治疗 毕利军，周亚凤，张先恩 ( 中 国科 学院 生物 物理研究 所 武汉病 毒研究 所分析 病原微 生物 学联合 研究 组。生 物大 分子国 家重 点实 验室 和 病 毒学国 家重点实 验室 ，北京 1 0 0 1 0 1 ) 摘要: D N A错配修复 是细胞复制后的一种修复机制， 具有维特D N A复制保真度，控制基因变异的作用口 D N A错配修复缺陷 使整个基因组不稳定。最终会

2、导致肿瘤和癌症的发生口D N A错配修复系统不仅通过矫正在 D N A重 组和复制过程中产生的 碱基错配而 保持基因 组的稳定，而且通过诱手D N A损伤细 胞的凋亡而消除由突变 细胞生长 形成的疾 变.错配修 复缺陷 细 胞 的杭药性也 引起 了 癌 症化疗研 究方面的 关注。 大多数情况 下，错配修 复 健全型细胞对肿瘤化疗药物敏感，而 错配修复缺陷细胞却有较高的杭性.D N A错配修复系统通过修复和诱导细 胞凋亡维护基因 组稳定的功能，显示了 错配修复途径在癌症生物学和分干医 学中的重要性. 关键 词: D N A错配修复 ; 基 因变异 ;癌拉;细胞 凋亡;杭 药 性 中图分类号: Q

3、 8 1 0 引言 大量研究表明，癌症是由基因突变引起的，基 因突变可由致癌剂引起，也可由】3 N A代谢过程中 产生的碱基错配引起m 。为了确保遗传物质的完整 和稳定，细胞有许多防止基因突变的系统，其中包 括切除修复、直接修复、重组修 复和错配修复 ( m is m a t c h r e p a ir , MM R ) . MM R系统不仅通过矫 正在 D N A重组和复制过程中产生的碱基错配而保 持基因组的稳定性，而且通过诱导 D N A损伤细胞 的凋亡而消除由突变细胞生长形成的癌变R 7 。目前 关于MMR系统的研究越来越受到学者的关注，对 人类MM R系统及其与癌症发生、发展的 相关

4、研究 也不断深入。本文将主要对 MMR与癌症发生、发 展及治疗相关的研究做一综述 1 MMR系统 目前研究较为透彻的MMR系统为大肠杆菌的 甲基定向错配修复 。这个系统主要包括 Mo t s . Mu t L , Mu t H等修复蛋白，D N A聚合酶I I I 和 D NA 连接酶等 1 1 种蛋白n 1 e Mo ts蛋白是MMR系统中 关键的点识别成分，它首先识别错配或未配对碱基 并与之结合 ，然后 Mu t L蛋白参与形成复合体 “ Mu t L - Mu t S - D NA“ ，从而可以增加 Mu t S - D N A复 合体 的稳定性，形成 的复合体并能进一步激活 Mu t

5、H的核酸 内切 酶活 性，在 错配 位点 附近 d ( G A T C ) 序列处将无甲基化的一股 D N A新链切割。 然后核酸外切酶在解螺旋酶 ( D N A h e l ic a s e l l , U w D )及单链结合蛋白 ( s in g l e - s t ra n d e d b in d in g p r o te i n , S S B )的协助下，将无甲基化的这一股 D N A链从d ( G A T C ) 位点至错配位点整段去除。最 后，DN A聚合酶II I 及 D NA连接酶根据模板链的 序列填补新链被切除的部分，包括错配或未配对的 碱基，从而完成整个错配修复过程

6、Im 真核生物及人类细胞中也含有与大肠杆菌中类 似的MMR系统rn。与大肠杆菌甲基定向错配修复 功能相似，人类MMR系统也能有效地修复碱基和 碱基错配及碱基的插入或缺失。但是，人类 MMR 系统有更强的修复能力，它能有效修复 C C碱基错 配和7 - 1 6 碱基的插入或缺失。大肠杆菌与人类 MMR系统的底物特异性、组成成分的功能和修复 机制的相似使人们对人类错配修复途径的认识更加 深入。 人类细胞中的 D N A错配修复主要涉及6个修 复蛋白，即 h MS H 2 , h MS H3 , h MS H 6 , h ML H I , h ML H 3 , h P MS I 口与大肠杆菌Mu t

7、 s蛋白类似的二 聚体有h M u t S a和h M u t S p 两种，复合物成分分别 为h MS H 2 / b MS H 6和 h MS H 2 /h MS H 3 111 ，前者识别 单个碱基错配及一个碱基的缺失/ 插入错配，后者 识别2 - 4甚至更多个碱基的缺失 / 插入错配。可 收稿日 期: 2 0 0 5 -0 9 -1 6 基金 项 目 :国 家自 然科 学基金 项 目 (3 0 5 0 0 0 9 7 ) 通讯 作者: 张先 恩 . 电 话:(0 1 0 )6 4 8 8 8 4 6 4 . E -m a il : 6 1j u n 5 .ib p .e c .c n

8、2生 物物 理学 报2 加 年 见，与识别错配相关的i MS H2蛋白是必需的，而 h MS H 6和】 hMS H3的功能则有一定的互补性9l010 人类 MN M 系统的运行与大肠杆菌类似，不同之处 在于区分新生链和母链的信号仅仅是新生链中的单 链缺口，而不是未甲基化的腺嚓吟。h MS H 2蛋白 与 h MS H6蛋白结合形成的异源二聚体 h Mu t S u能 识别新合成核营酸链上的G- T等碱基错配，并与 之结合。h ML HI 和 h P MS I 蛋白结合形成一种称为 h Mu t L a的异源二聚体，可与结合到D NA链上的 h M u t S a形成一种暂时性的复合物，从而启

9、动错配 修复，切除含有错配的 D NA片段，并合成新的 D NA片段以代替被切除的部分，与有关的酶配合， 进而完成错配D NA链的修复过程p ) . 当大肠杆菌、真核生物或人类细胞中的MMR 基因由于某种原因发生突变而造成其错配修复蛋白 缺陷或丧失时，就会使细胞失去正常的错配修复功 能，从而使得许多突变累积在细胞内，最终导致细 胞发生异常病变n z n 2 错配修复功能缺陷与直肠癌易患 MMR基因突变会引起修复功能缺陷，从而产 生 遗传不稳 定性，导致肿瘤和癌症的易患.目 前研 究较为深入的是错配修复功能缺陷与直肠癌发生的 关系。已有研究报道人类 D N A错配修复h MS H 2 , h N

10、4L H和 h P MS 1 等基因突变与直肠癌的发生相 关Et )。尽管研究者很早就认为N M仅 系统能保持基 因组的稳定性，但直到 1 9 9 3 年才发现错配修复功 能缺陷与遗传性非息肉型直肠癌 ( h e r e d i t a ry n o n - p o l y p o s is c o lo r e c t a l c a n c e r H N P C C )和一系 列散发性直肠癌的发生相关。 2 . 1 H NP CC及散发性直肠癌的微卫星不稳定性 癌症微卫星不稳定性指的是与正常细胞相比， 癌症细胞中微卫星长度的改变。研究表明，癌症微 卫星不稳定性与 D N A错配修复功能缺

11、陷密切相 关。基因连锁分析发现导致HN P CC发生的分子基 础是在2号染色体的P I S - 1 6 上1“ ) , V o g e l s t e in 和 c h a p e l le l 领导的 研究组使用微卫星标记物研究了在 2号染色体的P 1 5 - 1 6位点上是否有等位基因的丧 失。结果表明，在 II N P C C 的P 1 5 - 1 6位点没有等 位基因的丢失，然而在被检测的1 4种肿瘤中发现 有 1 1 种的核昔酸重复序列中存在有插入或缺失突 变。另外，在一系列的散发性直肠癌中也发现有类 似现象，但发生率较低。总之，在 I L N P C C和散发 性直肠癌中的微卫星不

12、稳定性是遍布整个基因组的 现象，并且可能 是导 致癌症发生的普遍机制。 2 .2 错配修复功能缺陷是I II V P C C的遗传基础 由于HN P C C细胞的突变足迹与错配修复功能 缺陷细胞类似，癌症研究者、MMR系统研究领域 的遗传学家和生物化学家都非常关注直肠癌中 微卫 星不稳定性的鉴定。P e te s 等Re)检查了被敲除单个 或两个错配修复基因M S H 2 , M L H I 或P M S I 的 酵 母中多个G T 区域的稳定性， 发现所有突变体 惮 突变或双突变)的2 - 4个重复插入或缺失的不稳 定性提高了 1 0 07 0 0 倍，此结果也表明了】 INP C C 与错

13、配修复缺陷的关系。K o lo d n e c 和V o g e l s t e in 等 o .7 发现人类M MR基因同 源物并确定了它们与 H NP C C家族的关系。他们利用细菌 Mu t s和酵母 MS H蛋 白的高度保守区的简并引物扩增克隆了 h MS H2基因，并定位其在二号染色体的 P臂上。 U ma r 等119 发现 H N P C C和散发性直肠癌细胞提取 物的错配修复能力是完全缺陷的，同时也证明了错 配修复功能缺陷是 H N P C C的遗传基础 2 .3 MMR基因产物能恢复直肠癌细胞的错配修 复功能 HN P C和散发性肿瘤细胞系提取物的生化分 析表明这些细胞是错配

14、修复功能缺陷的，经进一步 体外鉴定是h Mu t L a或b Mu t S .缺陷的。实验证明 纯 化 的 h Mu t S . 或h Mu tL . 分 别 能 够 使 h MS H2 / h MS H 6或h M 工 Hl / h P MS 2 缺陷的直肠癌细 胞核提取物恢复错配修复功能M I B o l a n d 等a s 报道，携带有 h ML HI 野生基因的 人类 3 号染色休转移到h ML HI基因缺陷的直肠癌 细胞系能使其恢复错配修复功能。同样 ，含有 h MS H2 / h MS H6基 因 的人 类 2号 染 色 体也 使 h M S H 2 或h M S H 6 缺陷的

15、肿瘤细胞系恢复了错配 修复功能。通过引入相应的 Mw基因也实现了 h P MS 2 , h ML HI或 h MS H6缺陷细胞系错配修复 功能的恢复，并月被转染的基因或染色体也能够使 宿主细胞的单一重复序列稳定。这些研究进一步证 实了MMR系统在保持基因组稳定中的重要性，也 显示了对HN P C C基因治疗的潜力 2 . 4 表观遗传变化导致错配修复功能缺陷 MMR基因突变与 H NP C C及一系列散发性直 肠癌的发生相关。然而，大部分散发性直肠癌中并 没有鉴定出MMR基因突变，暗示了在这些病例中 可能存在不同的致病机制。 Ka n e 等!a l发现 h ML HI 基因启动子的超甲基化

16、 第 1 期 D N A 错配修 复与癌症 的发生及治疗 与几种散发性直肠肿瘤中的h ML HI基因表达缺乏 有关。因此，超甲基化可能是散发性直肠癌中 MMR基因失活的普遍模式。据报道，超过9 5 %的 微卫星不稳定肿瘤是由于h ML H】 基因的表达损失 引起的。除了h ML HI 基因突变引起微 P 星不稳定 性肿瘤外，几乎所有此类肿瘤都是h M L H I 基因启 动 子 超甲 基 化导 致的。 M a r k o w it z 和H e r m a n 等1- i 利用去甲基化试剂处理了由十h ML H1基因启动子 超甲基化导致其表达缺陷的肿瘤细胞系，而使这些 肿瘤细胞成功恢复b ML

17、 H 1 基因表达。这些研究表 明除基因缺陷外，MMR基因的表观遗传变化也导 致错配修复功能缺陷，从而引起肿瘤的发生。 卫星不稳定性肿瘤细胞生长的其它儿个关键基因中 也有发现，其中包括凋亡基因B a x .胰岛素样生长 因子2受体I G F 2 - R 、转录因子E 2 F -4 、肿瘤抑制 基 因 A P C和 P 丁 E N， 以及 MMR基因 h MS H3 , h MS H 6 . Mr e l I和 MB D 4 1 ME D1 。这些基 因对细 胞生长控制或基因组稳定性都是非常关键的，其中 任何一个失活都是微卫星不稳定性肿瘤发生的关键 机制。因而，错配修复功能丧失不但与 -I NP

18、 C C的 发生有关，事实上和所有类型的癌症都相关 3 错配修复功能缺陷与非直肠癌易患 1 9 9 3 年H N P C C患者中微卫星不稳定的鉴定 阐明了此疾病的分子机理。此后，微卫星不稳定与 许多非 H N P C C及散发性非直肠癌相关的研究土作 被发表tp i散发性非直肠癌中错配修复功能缺陷 的主要机制是遗传外沉默.如MMR基因，特别是 h ML HI 基因的启动子超甲基化。生化分析也显示 来自散发性子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌和膀脱 癌的细胞系都是错配修复功能缺陷的。这些研究表 明，尽管其它的机制也导致微卫星不稳定性，但是 错配修复功能缺陷确是散发性非直肠癌的可能原因 之 一 。 4

19、 错配修复功能缺陷与关键基因失活 错配修复功能丧失会影响关键看门基因 如肿 瘤抑制基因)和看守基因 ( 如D NA修复基因)等 很多基因的稳定性。目前还不能准确估计错配修复 功能缺陷对整个基因组的影响和错配修复缺陷累积 的所有突变。Ma r k o w i t z 等W报道转化生长因子 p 1 1 型受体 ( T G F - p R1 1 ) 基因的突变与错配修复缺 陷导致的散发性直肠癌相关。研究发现此基因是移 码突变，或者发生在 6个重复碱基 G T G T G7 ，或 者是在单个核昔酸 A重复序列。进一步研究证明， 在丁 G F - p R 1 1 基因中的单个重复移码突变在微卫星 不稳定

20、性直肠癌中 是很常见的。类似的T G F - (3 R 1 1 基因突变在很多微卫星不稳定性癌症中也被发现 其中包括胃癌、神经胶质瘤、子宫颈癌、头和颈的 鳞状癌和散发性盲肠癌等 除了T G F - (3 R 1 1 外，单个核普酸移码突变在微 5 MMR与细胞凋亡 5 . 1 错配修复缺陷与抗药性 经 D N A损伤试剂处理过的细胞死亡数目有所 增加，因此，细胞毒性试剂常被用于化疗来摧毁快 速生长的肿瘤细胞。研究发现，大多数情况下错配 修复健全型细胞对这些试剂敏感，而错配修复缺陷 细胞对这些试剂常会产生较高的抗性。1 9 8 0年首 先在大肠杆菌突变体中发现此现象，随后证实人类 细胞也是如此网

21、。第一个人类错配修复突变体细胞 系 MT I 来源于用高剂量的MN N G挑选的T K 6淋 巴样干细胞系，而且发现 MT I 细胞系在h MS H6 签 因中有一个突变，且是错配修复缺陷的t$ 1。尽管可 以通过烷化剂MN NG处理使细胞产生错配修复缺 陷，但是来源于HN P C C细胞的错配修复缺陷细胞 系对烷化剂又有抗性。 一 种h ML HI 基因缺陷直肠 癌细胞系对烷化剂 MNN G有抗性，但通过转移 3号染色体而获得野生型的h NfL HI基因后又恢复 了对此试剂敏感性。 进一步的研究发现细胞抗药性与 MMR基因表 达水平变化相关。例如，一种癌症常用的化疗药物 甲氨蝶吟 (MT X

22、)处理过的H L 6 0白血病细胞系能 诱导h MS H 3基因的过量表达Il l . MT X的主要目标 是二氢叶酸还原酶(DH F R) ，它是在核昔酸代谢 反应中催化二氢叶酸还原成四氢叶酸的关键酶。据 报道，由于DH F R基因的过量表达而使人类肿瘤 细胞获得对MT X的抗性。事实上，D H F R基因和 另一个反方向转录的基因 ( h MS H3 )共用一个启 动子。h MS H 3的过量表达并没有增加错配修复活 性，而是使 MT X处理过的细胞错配修复功能缺 陷，并且被认为是 H L 6 0白血病细胞系和其它肿瘤 细胞造成 MTX抗性的原因。h MS H3的过量表达 导致错配修复功能

23、缺陷是因为 h MS H3和h MS H6 分别与h MS H 2 相互作用形成h M u t s p和】 imu t s a . 生物物理学报2 0 0 6 年 h M S H 3 的过量表达使此蛋白捕获了细胞中几乎所 有h M S H 2导致少量h Mu t S 。 形成，而未形成复合 物的h MS H 6被降解。正常状态下，细胞中 】t Mu t - S a 和h M u t S (3 的比 率是1 0 : 1 ，无h M u t S 。生成或 者比率较低的细胞是超突变的。这些研究表明抗药 性与MMR基因表达水平改变所导致的错配修复缺 陷相关性很大。 近期研究发现，错配修复缺陷的微卫星不

24、稳定 直肠癌晚期患者对5 一 氟尿啼咙基础上的化学治疗 有抗性。体外实验证明人类的D N A错配修复蛋白 h Mu t S a能特异识别、结合 5 - 氟尿啼吮修饰的 D N A。因为D NA错配修复成分对于许多DN A损 伤试剂诱导的细胞凋亡是必须的，5 一 氟尿嗜咙对 晚期直肠癌患者的化学敏感性可能是由于错配修复 蛋白识别了掺入到 D N A中的5 - 氟尿咭陡n m 5 . 2 MMR促使 D N A损伤诱导的细胞凋亡 MMR系统除了能娇正生物合成错误外，还有 其它重要功能，如调节细胞的程序性死亡 ( 细胞凋 亡) 。错配修复健全细胞和缺陷细胞对DN A损伤 试剂的不同响应激励 了人们研

25、究细胞是如何对 D NA损伤做出应答。经过 MNN G处理的错配修复 健全细胞在细胞周期 G 2期出现生长停滞现象，而 经同样处理的错配修复缺陷细胞却无G 2期的生长 停滞。B r o w n “ 的研究结果表明MMR系统是 D N A 损伤响应中 细胞 S 期检查点激活所必需的。M M R 蛋白 ( h mu t s 。或h Mu tL a)与 D N A损伤信号传导 蛋白 ( A T M和p 7 3 )之间的相互作用也表明M M R 参与D NA损伤诱导的细胞凋亡信号传递过程. 5 .3 M MR介导的细胞凋亡能消除潜在的肿瘤 细胞 越来越多的证据表明细胞凋亡信号是由错配修 复蛋白发起的。

26、关于 MMR介导的细胞调亡有两个 模式，其一是 MA O 多次试图去除在模板D NA链 上的 D N A加合物而导致细胞死亡。模板链上的 D NA加合物能与合适的碱基配对或导致 D NA复 制中的错配。在 h Mu t L a存在时，h Mu tS a能识别 类似错配的异常碱基对，并引起链特异错配修复反 应。然而，错配修复的目标是新合成子链，在模板 链上的D N A加合物不能去除，但是异常碱基对在 修复过程中仍然需要D NA的重新合成。因此，修 复周期或许是永久的进行。这种无效的修复周期传 递信号给细胞并开启细胞凋亡机制。另一个模式是 死亡信号来 自h Mu t S o AMu tl 。与 D

27、 N A加合物在 复制叉或松散 D N A螺旋的结合 。这些蛋白质 - D NA加合物复合体阻止D NA复制、转录和修复 等事务，可能导致细胞凋 亡 错配修复通过校正错配阻止在基因组中增加的 突变。另外，这种MMR诱导细胞凋亡的功能也通 过促使严重损伤 D NA的细胞凋亡而保持基因组的 稳定。通常，碱基切割修复和核酸切割修复途径也 修复物理或化学试剂诱导的D N A损伤。然而，当 这些途径不可利用或有太多的D N A损伤需要修复 时，基因组将面临着累计大量突变的危险，肿瘤和 癌症即将发生。因而，损伤细胞从机体的去除是有 益的。MMR系统能够激活调亡机制，并通过促使 细胞凋亡去除这些预肿瘤细胞，

28、所以MMR系统促 使损伤细胞凋亡能力的失活也被认为是癌症发生的 分 子 基 础 。 6 MMR与癌症的治疗 MMR介导的细胞凋亡对于抑制的肿瘤发生非 常重要，同时错配修复缺陷细胞的抗药性也引起了 癌症化疗研究方面的关注。首先，广泛应用的诊断 药物如甲基节脐和顺式铂氨等被认为对由于错配修 复缺陷导致的肿瘤患者是有害的。因而，化疗应被 谨慎用于错配修复缺陷的肿瘤患者。另外，既然一 些肿瘤细胞是由于暴露于某些药物而导致的错配修 复缺陷，所以这些药物在诊断中的使用或许会导致 由于错配修复缺陷而发生的另一种癌症发生。如何 改善癌症化疗呢?既然错配修复缺陷肿瘤细胞可以 通过基因转移获得错配修复功能而恢复对

29、药物的灵 敏性，错配修复缺陷癌症的改善治疗应该包括恢复 肿瘤细胞错配修复功能的处理，如通过基因或染色 体转移，然后再使用药物治疗。另外，特异杀死错 配修复缺陷细胞的药物开发将推动末来癌症化疗的 发展。 MMR系统通过错配修复和诱导细胞凋亡维护 基因组稳定性的功能，显示了错配修复途径在癌症 生物学和分子医学中的重要性。尽管错配修复领域 的研究取得了一些进展，但是错配修复途径完成错 配修复和调节 D N A损伤诱导细胞凋亡的分子机制 还不太明确。例如，真核错配修复是如何确定链特 异性的、错配修复蛋白是如何与信号传递蛋白相互 作用而激活细胞凋亡机制的等等，这些问题都不明 确。毫无疑问，解决这些问题对

30、发展新的癌症药物 是至关重要的。 第 1 期D N A 错配修 复与癌症 的发生及治疗 参考文献: 1 R a d m n n M , W a g n e r R . C a rc i n o g e n e s is . M is s in g n n s m a t c h 爬 p a t 刀 己o r e , 1 9 9 3 , 3 6 6 : 7 2 2 2 F is h el R . T h e se le ct io n f o r m is m a tc h r e p a i r d e fe c t s in h e r e d i - 切 乃 n o n p o ly p

31、o si s c o lm e c a l c a n ce r : r e v is in g th e m o m m a, h y p o th e s is . C a n c e r R e s , 2 0 0 1 , 15 ( 2 0 ): 7 3 6 9 - 7 3 7 4 3 lo w s M, Wa g n e r R , R a d m a o M . M is m a tc h re p a ir a n d re c o m b in a t io n in E . c o l i. C e Y , 1 9 8 7 .5 0 ( 4 ) :6 2 1 - 6 2 6 4

32、 K u n k e l T A , E ric D A . D N A m i s m a tc h r e p a ir . A n n a R e v . B io c h e m , 2 0 0 5 ,7 4 :6 8 1 -0 1 0 5 G r il l“ M , H o l m e s 1 , Y a sh a r B , M o d d c h P . M e c h a n is m s o f D N A -m is m a tc h c o r re c ti o n . M w o t R e s , 1 9 9 0 ,2 3 6 ( 2 - 3 ) :2 5 3 -

33、2 6 7 6 C l e a v e r J E . I t a v e ry g o o d y e a r f o r D N A re p a ir C e ll , 19 9 4 , 7 6 ( 1 ) :1 - 4 口 F a n g、 们 1 , M o d r ic h工H 皿叨s t ra n d - s p e c i n c m is m a tc h却a ir o c c u rs b y a b i d ir e c t i o n a l m e c h a n i s m s i mi l a r t o t in t o f t h e p o m s c o

34、lo n c a n c e r . C O, 1 9 9 3 , 7 5 : 1 0 2 7 - 1 0 3 8 1 9 U m m ， B o y a r 1 C , T h o m a s D C . D e fe c ti v e m e x t rac t s o f c o l o r e c t a l a n d e n d m n e t r i a l e x h i b it in g tru c m s a te l lit e in s ta b i li t y . B i o l 1 4 36 7 -1 4 17 0 mi s m a t c h ; n e 盯n

35、 e l l C h m re paylines 1 9 9 4 , 2 6 9 夕 明 U C M ， M o d el 比 卫 R e s to ra t io n o f m is m a t c h t 即 e n t o n u c le a r e x tr a c ts o f H 6 c o lo re c ta l tu m o r c e ll s勿 a h e te m d im c r o f h u m a n M u tL h o m o lo gb八 v a cl A a a d S c i U S A , 1 9 9 5 9 2 ( 6 ) : 1 9 5 0

36、1 9 5 4 口 1 K a i M , U m . 人C h - h - D P . H u m a n c b m m o s m n e 3 c o v e r ts m is m a t c h r ep a ir d e fi c ie n c y a n d m rc m s e m l lim in s ta - b il ity a n d re d u c e s N -m e th y l-N -v it r o -N -n i tm a o g u an id i n e ta l e , n e e to c o lo n t u m o r c e lls w i

37、th h o m o zy g o u s h M L H I m u ta - 2 2 . e 了R a e , MF L o 血 1 9 9 4 , 5 4 : 4 3 0 9 - 4 3 MMe t h y l a t i o n 】 2 o f也e h W 月 1 p romo s 改 h a c t e r i 创r e a ct i o n 8 1 G m d i s n i t i o n J R w l C h - S , F i s h e l R 1 9 9 3 , 2 6 8 : 1 1 8 3 8 - 1 1 8 4 4 5 ，人 比 a 巧 叨 了h , h ur n

38、 日r c o mp l e x h MS H2 - h MS 场 h m c t i o m 昭 mt s ma t c h g - ， . -I m n l e ca - la r -itc h . C e U , 1 9 9 7 ,9 1 ( 7 ) :9 9 5 - 1 0 0 5 9 1 刘泽军. 新发现 的人类D N A 错配修复 蛋白 h M L H 3 生命的 化 学 ， 2 0 0 1 ,2 1 (2 ): 1 0 6 - 1 0 7 1 0 L ip ld n S M , W a n g V , l a c o b y R , B a n e p ee -B e su S

39、, B.-ms A D , L y n c h H T , E lli o tt R M , C o ll m s F S . M L H 3 : a D N A m s m n tc h re p a ir g e n e a s so c ia te d w ith m a tm m il i n n m i c m s at e l- Li re in sta b ili ty . N a C e n e n, 2 0 0 0 ,2 4 ( ! )2 7 - 3 5 1 1 1 S - 4 n A , S ca ry A . H u m a n c a n c e r a n d D N

40、 A re p a y -d e fi c ie n t d is e a s e s . C a n o e . D . - 乃 1 刀 ， 1 9 9 7 ,2 1 (5 ) :4 0 6 -4 1 1 1 2 L i u H X, Z h o u X I ， L i t, T , We rel i u s B , L i n d ma r k G , D a h l N, L i n d b l o m A T h e r o l e o f h ML H3 i n f a m i l i a l c o l o rec t a l c a n c e r . C a n c e r R

41、 e , , 2 0 0 3 , 6 3 ( 8 ) : 1 8 9 4 - 1 8 9 9 1 3 C a l v e d P M , F m ch t H . T h e g e n e tic s o f c o lo re c ta l w o o e r. A ,- I - - 脸 成 2 0 眨， 拍火 7 ) : 6 0 3 - 61 2 1 4 L iu B , P a rs o n s R E , H a m ii to n S 民 P et e rs e n G M, L y n c h H T Wa ls o n P , M a rk o w i2 S , W讯 s o

42、n 1 长 G m e n l . h M S H 2 mum- 如璐 in h e re d ita ry mn p o ly p o s is co l o re ct a l c an c e r k in d re d s . C a n c e r R e s , 1 9 9 4 , 5 4 : 4 5 9 0 1 5 1 P al o m b o F , Ia c c a r in o I , N a k aj im a E . h M m S , a h e t e m d im e r o f h M S H 2 a n d h M S H 3 , b in d s to in

43、sertion/deletion t o 叩 in D N A C a r B ir d , 1 9 9 6 ,6 : 1 1 8 1- 1 1 8 4 1 6 1 S tm n d M, P r o ll a T A , L is k a y R M, P e t e s T D . D e s ta b i lim fi o n 证 tr a c t s o f s im p le呷 et i6 v e D N A in y e a s t 妙 m a ta a o n s a ff e c t in g D N A n u s m a t ch r e p a ir . N -, 1 9

44、 9 3 ,3 6 5 :2 7 4 - 2 7 6 P 刀 R e e n a n R A K n lo d n e r R D . I s o la ti o n a n d c h am c te r iz a fi o n o f t w o S a c c h a ro m y c e s ce r e A s in e g e n e s - d i n g h - l o g s o f t h e b a c te ri a l H e x A a n d M u t S m is m a t c h re p a ir p ro te in s . G e n e otc a

45、 , 1 9 9 2 ,1 3 2 :9 6 3 - 9 7 3 1 8 1 F ish e l 民 I-e s c o e MK , R a o M R . T h e h u m a n m u t t . , g e n e h o m o lo g MS I-I2 a n d its a s s o ci a t io n w ith h e re d i ta r y n o n p o ly - c o rr e h te s w it h la c k o f e x p re s s io n o f h M L H in s p o ra d ic c o lo n t u

46、m o rs a n d m is m a t c h re p a ir-d e f e c tiv e h u m a n tu m o r ce l l l i n e s . C mm e r Re, 1 9 9 7 , 5 7 : 8 0 8 - 8 1 1 2 3 H e rm a n 1 G , U m a r A , P o l y a k K . In c i d e n c e a n d fi m c t io n a l c o n s e q u e n c e s o f h M L H l p ro m o te r h y p er m e th y l a t

47、io n in c o l o r e c t a l c a r c i n o m a . P ro, Na t A r a d C anc e r ; A p o p t o s i s ; D rug r e s i s t a n c e T h i s w o rk w a s s u p p o rt e d b y a g r a n t fr o m T h e N a tio n a l N a a n a I S ci e n c e s F o u n d a ti o n o f C h in a (3 0 5 0 0 0 9 7 ) R e c e i v e d : S e p 16 , 2 0 0 5 C o r re sp o n d in g a u th o r ; Z R A N G X ia n - e n , T e l: + 8 6 ( 1 0 )6 4 8 8 8 4 6 4 , W m a il : b lj s u o 5 .ib p - m