WIF-1研究进展.pdf

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1、2 (X 招年 5 月 第 18卷第5 期 中国比较医学杂志 C H I N E S E O U R N A LO FC O MP A R A T I V EME D I C I N E M ay Vof . 1 2 0 0 8 No . 5 一一 ， -一 一一-， 巴二 二 二巴 巴二 二二 二， 二七 巴留 二二 二二 二二 二二 二二 二二 二 二二 昌二 二二 二二 二二 二 二二 二二 二二 二一一石.二二石二二二二 蒸蒸蒸蒸翼 WIF一 1 研究进展 周文君， 张连峰 ( 中国医学科学院医学实验动物研究所， 卫生部人类疾病比较医学重点实验室， 北京1 (X X) 2 1 ) 【

2、摘要】 w I F- l 是w nt信号通路上的拮抗物之一， 可以阻断w nt的经典通路和非经典通路。目 前在人类多种 肿瘤的研究发现w I F I 表达异常。 w l r- l ( W n t inhib it o 叮factor-l ) ， s F R p ( F ri 司e d re 城 e d p r o t e i n ) 和C E R ( C e 阮rus) 属于 W nt拮抗物家族， 通过直接与W nt蛋白相连从而阻止w nt与受体蛋白 复合物相连， 使细胞质中的卜 c ateni n 由于磷酸 化而不能积累， 进而阻断了经典通路和非经典通路。W I F-1 可能与中胚层的发生以

3、及肿瘤细胞的生长分化有关。 W nt家族其他成员已经被证实与早期冠心病、 11 型糖尿病、 肥胖症、 骨质疏松症等相关。因此了解W I F-1 在通路上 的更多信息， 解释W I F-1 调节W nt信号通路的机理和过程， 为疾病治疗和预防以及药物开发提供新的方法。 【 关键词】 w nt ; wIF- l;信号传导 1 中图分类号 R 一 3 3 2 文献标识码I At 文章编号1 1 671 一 7 5 5 6 2 005 ) 仍一 叨2 1 一 0 3 P r o g r e s s o nWIF一 I R e s e a r c h Z H O UW e n 一 j u n ， Z H

4、 A N GU an-fe 鸣 ( K e y 肠 场ra t o 叮OfH uman C h i n e s e D i se asesC o m P arat i ve M e di c i ne， M in i s try ofH e a l t h ; I nsti tU teofUbora t o ryAni m 习Sci e nce ， A c a d e 衅 ofM e d i c al阮 i e nc es ( C A M S ) 矶F- 1 ; 51 ， altl 妞 几 妇 u c t io n w ni 。 ( 袱 n gl es o t ” 神p rotei n)是一组

5、由半胧氨酸残 基组成的分泌型糖蛋白家族， 在信号通路中是重要 的分子群， 在动物界中W nt 。 对生长发育和造血过程 具 有很重要的 作用 。 w ni s 蛋白 信号通路可分为 经典通路和非经典通路两类， W ni受体蛋白复合物 包括F z ( r d zz l e d ) 和研巧/ 比%( 肠 w d e ns i tyl i F O p rote i n re c e p to r- re lat e d p o te in ) ， 一 4 ， 根 据 与w n t s 以 及与 其 受 体结合方式和作用， W I F 一 l(W nti nh ibi tO ryfact or-1 )

6、 ， s F R p ( 介zzledre lat e dp o t e i n ) 和C E R ( C e th e m s ) 属于 W nt拮抗物家族， 通过直接与W ni蛋白相连从而阻 止w nt与受体蛋白复合物相连， 使细胞质中的日 - c at e ni n 由于磷酸化而不能积累， 进而阻断了经典通 作 者 简介 周 文君， 研 究 实 习 员， 研 究方向: 基因 工程。 一 二1 : 而” 讹 呵 un l 999 y 曲 00. 二 . 。 n 通讯作者 张连峰。E- 口 1 ; 山 朋 目 询 血吨 c 址 玩. p . Ix . 目 . 。 万方数据 中国比 较医 学杂

7、志2 以 犯年5 月第18卷第5 期 c hi 。 J c omP M ed， M a y Z 以 玲 ， vol . 18N o . 5 路和非经典通路( 图 1 ) 。 留 延 必 噪遍 ;。、蒸 。、。cc 。;。 ;。 。;。;、;。嘿。 。 二 二 今 今 今 少 的二 二 0 二 二 今 地 二 今 今 二 的今 今 众 今 今 0 二 今 0 为今 李 今 今 今 二 今 今 二 的乃 0 公 今 0 二 今 二 二 6 今 今 乙 念 今 乙 今 亡 磷 酸 化 。 * SP notyl _ ， 少 I WI F 一分子生物学性质 圈I W IF-l 与W nt信号通路 Fig

8、 . I W I F-l and w ntsi 卯al钾t h w a y W IF一1 W IF 一 1 首先在人的视网膜中发现， 在鱼类、 两栖 类和哺乳类中均有表达并且在各类中保持有高度的 进化同源性， w if- 1 在W nt / p 一 c at en in信号通路上起到 负反馈调节作用。WI F-1 是一种保守进化型蛋白， 位于1 2 q l4， 包含一个N 一 末端信号序列， 一个w D区 域( w l r 一 ID o mai n ) 和5个类似于 E 凡 ( E p i d e rma l G ro wt h F ac t or ) 的连续结构5。核磁共震图像研究 wiF

9、一 1 三维结构是由8 个p 片层形成的 免疫球蛋白 样折叠体6 。与Fz和5 皿P 不同的是w I F 一 1 不含有 与 W n t相连接的 c R n 区域 ( c ” te i n eR i c h Dolnain)7， 而是通过特有的w D区域与w ni相结 合。 在R Y K 家族( R e l at e d t 。 Ty ro s in e K i n as e ) 胞外间 质受体酪氨酸激酶中也发现了w D区域， 推测R Y K 家族参与w ni信号传导阁。最近发现果蝇w n ts在 遗传和生物化学方面都与果蝇 R Y K家族成员相互 作用来调节轴突导向， 从而推断在果蝇中R Y

10、 K对 w ni信号传导有协同作用( 图2)，J。 图Z W I F 一 1 结构区域( W D : 叭F-l 区域， C R D : 半胧氨 酸区域) F 啥 . Z w l F l do 耐ns ( w D : w l F-I Dom a in ， C R D : C yc te ine 凡c hD O 幻 以 a in 肿瘤发生中的WI F . 1 变化及发生机理 w I R I 活性异常已 经在很多人类肿瘤中得到证 ， 其中 包括肺癌， 非小细胞肺癌， 前列腺癌， 乳腺 ， 膀胧癌， 鼻咽癌等。免疫组化分析表明在前列 实癌 Z WIF一与Wnt信号通路 Hi es 护1 在非洲爪蟾早期

11、胚胎中注射w I F- l 编 码的R N A 后出现了次级轴和体质发生异常， 这一结 果表明W I F- l 在 W nt信号通路中起十分重要的作 用， 实验结果还显示 W I F 一 1 过量表达能影响躯干中 胚层的发生。在体外实验中， W I F 一 1能与果蝇 win gles 。 和爪蟾w nt s 相连， 与分泌型Fz相关蛋白 综 合分析结果显示w IF 一 1 蛋白能与一系列结构多样性 的细胞间抑制物相互作用， 可以改变W ni的活性。 Huni e r 等 0 研究胞外基质中对视网膜组织发 生起作用的附加成分时发现W I F-1 在小鼠杆细胞光 感器形态发生前后均有表达。同时W

12、 n t4在杆细胞 光感器发生区表达， 推断W I F 一 1 和W nt4 在小鼠视网 膜发生过程中协同表达相互结合， 在哺乳动物光感 器发生中都起到调节作用。 万方数据 中国比 较医 学杂志2 侧 招年5 月第18卷第5 期 chinJ Co m p M 闭， M a y Z oo s ， v ol . 18. N o . 5 2 3 腺、 乳腺、 肺和膀胧的正常表皮细胞的细胞核周围 WI F-1 有很强的表达， 但在23%前列腺癌、 60%乳腺 癌、 75%非小细胞肺癌和26%膀胧癌中W I F 一 1 表达 量急剧减少。前列腺癌、 乳腺癌、 非小细胞肺癌中在 肿瘤发展期和W I F 一

13、 1 表达下降之间没有重要联系， 表明W I F 一 1 表达下降在这些肿瘤组织中是早期发生 的， 但在膀胧癌中 WI F 一 1表达下降则在后期发 生ll 。 80%食道癌、 74. 2 %胃癌、 82%直肠癌和 75% 胰腺癌中WI F 一 1 在 m R N A和蛋白水平表达下 降 2 。 将w IF 一 1 基因转染到兀一 1 食道癌细胞或 S W 4 8 克隆癌细胞中形成的W I F 一 1 表达缺失抑制了 克隆形成、 细胞增殖和在琼脂培养基上的生长， To团as h 分析结果显示在这些癌症细胞中W I F 一 1 抑 制了经典通路。 Noe 耐” 研究w IF 一 1 在肺癌中的作

14、用时证实完 整的W I F 一 1 启动子对WI F 一 1 活性具有至关重要的作 用， 同 时 发现在癌症细胞中卜 c at en in活性与W I F 一 1 启动子活性相关， 由此推断 WI F 一 1 启动子可能由 W ni 甲 一 caten in 通 路调控并起到负反馈作用， 结果还 表明在肺癌中位于W I F 一 1 启动子区域的C p G岛的 甲基化水平对于 w nt通路活性起重要调节作用。 在哺乳类中通过C p G的甲基化来调节基因的表达， 当肿瘤发生时抑癌基因C p G岛序列非甲基化程度 增加， 而C p G岛中的C p G 则呈高度甲基化状态， 以 至于染色体螺旋程度增加

15、及抑癌基因表达的失 活 41 。 Tanigu ch i 2 分析食道癌、 胃 癌、 直肠癌和 胰 腺癌组织中WI F 一 1 表达， M SP 研究结果显示 WI F 一 1 启动子区域c p G岛的超甲基化与W I F 一 1 表达下降 有重要关系， 用 5 一 aza一 d c去甲基化处理后恢复了 W I F-1 活性， 证实了胞嚓陡甲基化和组蛋白脱乙酞 作用在W I F 一 1 表达沉默中的作用。 . 由于W I F 一 1 抑制 W nt通路， 对于调节Wni通路， 通过去甲基化试剂逆 转w IF 一 1 的沉默， 这将会对癌症的潜在治疗和预防 措施起到积极作用。直肠癌， 慢性白 血

16、病、 胸膜间皮 瘤中W I F- 1 表达下降或沉默， 这些都是由于w I F 一 1 启动 子区 域c p G 岛 的 超甲 基 化 所 致 ， 一 5 。 uelnatsul， 指出在胸膜间皮瘤w ni通路是由于 卜 c ateni n 过量表达而激活的， 抗w nt l 单克隆抗体或 w nt 一 l si R N A能加强w ni信号表达并导致处理后胸 膜间皮细胞凋亡， 由此推断在胸膜间皮瘤中W nt通 路是陆续激活的， 可以通过阻断这条通路为治疗肿 瘤疾病提供新方法。 4 WIF一研究前景 W IF 一 1 是近十年发现的W ni信号通路上的拮抗 物之一， 已有的研究证实w I F

17、一 1 参与了肿瘤发生， 但 是我们目 前对W IF 一 1 了解仍然很少。W ni家族其他 成员已经被证实与早期冠心病、 n型糖尿病、 肥胖 症、 骨质疏松症和真皮、 牙齿发育不全相关。已有的 研究结果表明W nt 甲 一 c at en in是一个庞大的通路系 统， 通路中的一系列组分、 受体以及与他们相互作用 的组分有着相对复杂的交叉作用。因此了解 W I F 一 1 在通路上的更多信息， 解释w I F 一 1 调节W nt信号通 路的机理和过程， 为疾病治疗和预防以及药物开发 提供新的方法。 参考文献 : 1 M i ll erJ R . 升e w nts J . C 七 加 脱 B

18、 IOI， 2 的1 ， 3 : 1 一 1 5 . 【 2 巧 nsonKI， B rennanJ ， M o n k le yS ， et日 . An LD卜 概e 功 。 r . 比 la t 司 p 门 t ei n m 司 iat esw nt抓 ， 目 ， i ngin面 ce 【 J. N at 。， 2 仪 犯 ， 如7 : 53 5 一5 3 8. 【 3 T a m K ， 曳 毗n o v M ， K a t o Y ， et日 . 功L 双 兑 e p tor-此 la t 曰p 拍 t e ins i n w nts 匆 过t 拍 翻 刃 u c ti o n J .

19、 N atare ， 2 以 刃 ， 4 0 7 : 5 刃一 5 3 5 . 【 4 w e h rl i M ， D 认 1矛 川灯， 伽d 侧 e l l K ， d日 . A ， e ” c 记 朋anLD卜 概e p t or 现 .公 司p ro te ine 以 此 n t 过forwi叼e88 ai ， 园 l i ng 【 J. N at ， 2 (X X)， 叨7 : 5 27 一5 30. 5 1 Hsie h j c ， K 司 目 刀 c 坛 ，L ， Reb 悦 rtM L ， et目 . A， 花 t 记 p ro ei n 公 旧 t bi nds tow nt

20、p m t ei nsand in hi bi t ， th ei r 咖vi ti es J . N 成 叽 ， 1 9 99， 3 9 8 : 4 3 1 一4 36. 6 u ePins b E ， B 白 lyai L ， Patthy L ， etd . N M R咖c 姗 试此 W I F 山 m n of此 h u w nt 一 i n b i b it ory 阮tor- 1 J . M olB iol， 2 仪 拓 ， 11 ( 3): 942 一 950 . 7 li n K ， w 缨 5 ， JuliusM A ， etal . 仆 e 叮 st d ne-对 c h

21、翻 司 记d o m n 试F 比 卜 1 15卿u in 刃朗 ds 川 玉 ci ent for . 记 司 at i o 口ofw 址幼 目 l al i 嗯 J. P 卜 x ， N a t 】 A c ad阮 i U sA， 1 卯7 ， 94: 1 11 96一n Z (X). 8 几曲y L ， 仆e wiF . 司 u l e J . Trends B i佣 he m反 1 ， 2 ( 兀 。 ， 25: 1 2 - 1 3. 【 9 Y 加 hi k a ， a s ， M c 苟 R D ， K o k e 1 M ， et习 .w ntm ediat ed axon ，

22、油 姗e via n m 阳 p hi hD e ra i ledrece p t o r J . N a t u 医 吧 ， 2 00 3 ， 4 2 2 二 5 8 3 一5 8 8 . 10 H u n t erD D ， 刀 . 邓 M ， F e r 幼 即 n JW， etd . 肠ee 川 山 加 e l l ul aZmatri x 加 . 即 n e ntw IF 一 1肠e x p re ss 闭d 州ng， 田 记can . 记 d a 协 ， 耐阔 翻日 叩 此n t J. M o l C e ll N ，1 ， 2 仪 ” ， 27(4) : 4 7 7 一 4 8

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24、 o g e ne， 2 (X)5 ， 1 1 ( 5 3 ) : 7 9 46 : 2 以 一2 1 2. 目 F r 仪 IU e nt 咖g e n e 石 c h u man脚t m in l o t i 耐 一7 95 2. 1 3 N 此 面R ， B i ，H ， 服d o 叱x ， d 公 . C loni咫and c 甘 aC t e ri 画onof ( 下转第36页) 万方数据 3 6 中国比 较医 学杂志2 00 8 年5 月第18卷第5 期 c h 讯J co 帅 ” 记， M a 萝 2 00 8 ， v ol . 18. N 。 . 5 c h o l e s t

25、 e 口 1砂 uc 俪俪朋 d川 卜 e rli 户 ds in H elic o 肠 蛇 ter 可 10 “ 司 e 电 o ing咖呐0 1哈司c ha 叱 e fl 习 m 咖司to 一d fo tm Jl . FEM s M ic ro b i0 I创 戮肠t t 。， 2 以 只， 2 3 7 ( 2 ) : 叨， 一 4 1 3 . 5 玩 山 山 n 时M ， A la v i M ， W atto J E ， et日 . D ev d 叩 .讹 川试two PCR J 拍 朋 d 媲h ni qu“for dstec t i ng Mic 公. 闭 oid fo 砂 ofH

26、eh c o 比 c t er pyl诫 J J . J c li n M i ob iol ， 2 以 鸿 ， 妮( 5 ) : 361 3 一 拓1 9 . 曾浩， 邹全明， 郭刚， 等. 有氧胁迫幽门螺杆菌球形变异的实 验研究【 J. 解放军医学杂志， 2 (X 拓 ， 3 1 ( 3): 1 卯一 2 0 2 . 肠。 m ， 犯 n 日， M e 成1 1 DS， N ei 协 B A ， etd . C 七 朋叮 p r 糊i onp 丽li ng 茵H d c o 肠 加 ter Pylori 花 w 川 。a醉川b 一 p 抽 胳d e pe ude nt 丽tc hin vi

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31、 画onmet h 记 修回日期 2 以 打 一 1 2 一 1 2 ( 上接第31页) 7 流 J M ， Y .p ， M ic 卜 舰 1 牡， et目 . P 盯 k i， 。 d i seasea- 日 y n u c ld n 加 切 绍 e 址 。 面Ceds v e l 叩讹u 功 n 目而奴抽 n 面日d e g e o e 叫1 ，即d c ell deat h Jj. J N e 1 ， 2 以 场 ， 26( 1 ) : 41二 50. S Jv ander 细， H ， w ied e rh o ld K H ， 乃 阎 肠 A ， et日 . N e 明钾 d lo

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34、 inthe 修回日期 2 侧 犯 一 以刁 8 ( 上接第27 页) 1 6 w e ， le n 的 日 刀拟 ，c oo pe r ， B lack e ter D ，M ash A ，改al .” 犯 闹涌叨吕 枯 p 阮. 钾 ee n A 玩Ia翻d 双 姆 叮 幻 ryint 阮飞2 5 76 ，u 长 妇 elof 川山 e i ， ， . 击 se ， J . J N 一， 2 (X 龙， 2 2 ( 5 ) : 1 8 5 8 一 1 8 6 7 . 【 17 Wirt 抽0 ， M ultha u p G ， B a y e r TA. 以d . An 加 d 谊 ed玩

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