TOLL样受体在先天性免疫反应中的作用.pdf

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1、免 疫 学 杂 志第22卷第3 期2 (X 万年6 月I M M U N O I 又 又 江 C A-L J O U R 入 A-L V o l .2 2N o .3 u ll eZ (X 沁5 3 7 文章编号 1 11 刃 一 8 8 6 1 ( Z I X 巧 ) 0 3 ( 5 ) 一 加3 7 一 0 5 T ol l 样受体在先天性免疫反应中的作用 朱学农， 谭玉文， 张玉 梅， 李春凤， 李福泉， 谢顺利， 黄 英， 史宪伟 ( 云南 农 业大 学 动 物 科 学 技术 学 院， 昆明6 5 0 2 0 1 ) 摘 要了先天性免疫识别侵袭的 微生物， 引起宿主防御反应。 然而，

2、先天性免 疫识别的 分子机制还不清楚: 星丘， 有人 发现了To n 样受体家族( 孔R s ) ， 并阐明了这些受体在微生物识别中的主要作用。 ” 丑基因家族包括11个成员， 也可能更多。 每种引起” 卫先天性免疫反应的微生物类型各不相同。先天性免疫的激活引起特定抗原获得性免疫的发展。因 此， T I 丑 5 控 制先天性免疫反应和获得性免疫反应。 关键词T O 1 样受体; 先天性免疫; 获得性免疫; 激活; 反应 中图分类号 B392. n 文献标识码 A R O 】 esofT b l l 一 li ke re c e P t o rsin如 口 a te妞 田 rn u n e re

3、 s lx )n Se s Z H UX u e 一 n ong ， TANY u 一 wen ， Z H A N GYu一 mei ， LIC h u n 一 fe n g ， llFu一 卿an， X I ES h u n 一 1 1 ， H U A N GY i n g ， S H I X i an - wei(Col l 聊 ofA n llnaZ Sc ic nce a ndTe c 几 no lo. 费 产 ， Yun nan 几 9 交 ul tu ra l 肠 1 1 遥 rs itr， 凡 逮刀 刀 l i ng650 2 0 1 ， Chi na) A b st ra c

4、t I nnat e ilnlnumtyre co gmze s invading而 cro一 0 rg an lsIns and tri gg e rs a ho st d efenc e re spons e . H owever， the molec ul armec 阮 - ni smfo r i nnatei nununere c o 加t io n was uncl e ar . Rec e ll ll y ， a 佃 1 五 ly of To l l一 l ikere c e Pt ors( 皿 卫 5 ) was i d e n t ifi e d ， an d c ru c

5、ialrol e s ofth e s e re - c e p lO rsinthe re co 邵 云 l ionof面c m b i alc O m l洲 n e nts ll a v e 比 eneluci d 川 e d . 叨 l e 叨 飞 众 圈 jlyc onsl stsofnm e n 公 犯 rsan d 访 U 玩e x p a n d l n g . Each r几 R di s t in 即 i s h e s lx 组 w e e n 卿c i fi c P a t te rns of而c ro bi alc o lll l刃 ne nts t o p r 0 V

6、 o keim la t e imxnunere 卿ns e s . 1 l l e ac ti v at io n ofl lu l a te immu 丛 tythen l e ads to th e de v e l o p lll e ntofantisen一 5 详 c 讯 c ad a p t l v e i mfnumty 厂 1 、 u s ， 皿 丑 s c o 咖 1 1 刃 t ll i n lla te 田 l d a d a p livei nununere 卿n s e s 4 K e y w o 找 七 乳 11 一 l ikere c e 详 or ; I nn

7、 at e i mmam钾 ; A 山 p l i v e i nunamty ; A c ti v ati o n ; Re卿nse 宿主对病原体的防御反应主要依靠免疫系统。 哺乳动物的免疫系统包括先天性和获得性免疫系 统。获得性免疫是高度保守的， 它以T 细胞和B 细 胞为媒介， 而且只存在于脊椎动物中。相反， 先天性 免疫从无脊椎动物到脊椎动物都存在。一些只有先 天性免疫的无脊椎动物却有有效的防御系统。现在 获得性免疫识别抗原的主要机制已经阐明， 然而先 天性免疫识别抗原的机制一直以来还不清楚。 果蝇宿主防御系统的研究得出了 先天性免疫识 别机制的首条规律。在果蝇中， Toll 样受体家

8、族在 抵抗病原体的侵袭方面起重要作用。随后， 果蝇 Ton 同族体在哺乳动物中也被发现， 现在称之为Toll 样受体( T L R s ) 。 T L R s 是包括至少11个成员的一个 大家族。n 于 比 在识别病原体物质与先天性免疫激 活中的重要作用正在研究， 这些将促进获得性免疫 收稿日 期 2 (X 5 一 1 2 一 1 6 ; 修回日 期 2 仪 万一 0 3 一 1 3 基金项目1 国家自 然科学 基金( 3 仅 旧 刀 5 5 ， 30 27 07 20) 和云南省自 然科 学基金( 么 刃 2 :0 汉 讲 M ) 资助项目 【 作者简介 朱学 农( 1 9 81一 ) ，

9、女， 湖南邵阳市 人， 硕士生， 主要从事动 物分子生物学方面的研究。( Tel) 08 71一 5 2 2 90 2 1 ; ( E 一 二1) yu wen dZy ah oo c om cn * 通讯作者 的 发展川 。 在这篇综述中， 我们主 要集中 讨论To n 样受体先天性免疫识别的最近的研究进展。 1 果蝇的宿主防御反应 果蝇虽然没有获得性免疫， 但是通过合成抗微 生物的缩氨酸而对微生物的侵袭表现出有 效的宿主 防御反应。 抗真菌的缩氨酸由Ton 受体激活信号途 径诱导产生。这种受伏最早是在胚胎发育背腹模式 中 作为受体发现的。后来发现To n家族蛋白18 - 矶ee le r

10、调节抗真菌的缩氨酸的产生。Toll 和 1 8 ， 矶ee le : 发生突变的成体果蝇分别容易感染真菌和 细菌。因此， 在果蝇中至少有两种T o l l 家族蛋白能 区分病原体并引起有效的宿主防御反应。 现在在果 蝇中To n 家族已经发现了10个成员。但这些新发 现的成员功能还不清楚。 2 哺乳动物中T 国 1 样受 体的先 天性免 疫识别 Ton 是果蝇先天性免疫识别的必要受体， 后来 一个类似的研究发现人类也有To n 同族体。 人类的 Ton 同族体， 现在认为T l f t4涉及炎症细胞生长抑制 素和协同促进分子的基因表达。后来的研究还发现 5 3 8 免 疫 学 杂 志第 2 2

11、 卷 了几种与T L R 4 结构有关的蛋白质厂T L R家族现在 包括至少 11个成员( 皿 丑1 T L R l l)而且可能更多。 Ton 样受体胞质部分与I Ll(白细胞介素一 1)受 体家族有高度的相似性， 现在被称为Toll/ I L 一 l(TI R) 区域。尽管很相似， 但这两种受体的胞外蛋白质结 构 没 有什么 联系， I L 一 1 受体主 要 存在于1 9 样区 域， 而 Ton 样受体在胞外区有富集亮氨酸的重复。因此 rT L R S 识别微生物的重要作用将很快得到阐明。 Ton 样受体识别一种特殊的微生物， 在 n个已 知的哺乳动物 T L R家族成员中厂 r L R

12、 Z 、 刀JR 4 、 T L R S 、 T L R 6 、 T L R g 含有识别细菌的成分， T IJ u识别胃 蛋白 酶和脂蛋白而 T L R 4 识别脂多糖( I J S ) 。n 丑 9 是 C p GD N A的 受体， 最近发现T L R S 是鞭毛蛋白的受 体。T L R 6 的功能与 n 丑 2 有关但与 T I卫2 的配基不 同。因此 T l 丑家族可根据不同的细菌物质来区 别， 。 2 . I T L R 月 在识别脂多糖中的作用11 5是革兰氏 阴性菌外膜的主要成分。众所周知的两种老鼠品系 C 3 H / H eJ和C 5 7 B L 1 0 / Sc C : 有

13、L I S刺激反应。有人分 别分析了U 弓的刺激反应的基因， 发现在这些品种 中 存在T L R 4 基因的突变。C3H/H eJ老鼠品系， ”丑 4 胞质区域的一个点突变导致一个氨基酸从脯氨酸变 为组氨酸， 这单个氨基酸的转变是由缺乏T L R 4 信号 调节引 起的川。 另一个L l 、刺激反应品系c 57B L10/ ScC r 表现出皿JR 4 基因的无义突变。对缺乏 T L R 4 基因的后代的研究确认了T ll 科是一个长期存在的 受体且对识别L PS是必要的川。 们 JR 4 已经确定为免疫细胞诱导 日 5激活的一 个必需的受体， 另外还有几个分子也涉及到】 污的 识别。C D1

14、4 是一种糖基磷脂酞肌醇( C P) 锚定分 子， 在单核细胞/ 巨噬细胞和嗜中性颗粒细胞中优先 表达， 在L PS 周围需要 L P S结合蛋白( LBP ) 来结合 I J 污 。 缺乏C m4 的老鼠 对L PS的反应降低， 这证明 c D14 对H s 识别起关键作用川。 有报道说c Dll b/ C D 1 8 ( 也被称为M ac 一 1 ) 参与 L PS识别， 缺乏 C D l l b / C D 1 8 的老鼠日 污诱导产物环氧酶2 ( C O X 一 2 ) 和I L 一 1 2 部分 消 失。 Mi y ak e 和同 事 证明了M D 一 2 分子与叨 丑 4 胞外部分

15、有关而且能增强 日 5反应。 他们利用没有 L PS反应的B a/ 邢细胞链， 发现T I R 4 和M D 一 2 都有 表 达， 而不是只 有们 丑 4 单独协助H 弓 反应困 。 Mi- y ak e 和同事还进一步发现了RP1 05， 它有与T L R S 胞 外部分结构上相关的富集亮氨酸的重复。RP1 05在 B 细胞中而不在巨噬细胞中表达， 因此缺乏 RP1 05 老鼠的B 细胞 I J S反应显著降低。rr l 丑 4 和RP1 05 功能上的联系说明RPro s 在I J S 识别时与B 细胞中 的T L R 4紧密相关。因此几种其他成分也涉及到 L l 名的识别， 说明L 咫

16、的功能受体是一个包含几个 分子的大联合体。另外， 虽然RP1 05的表达是在B 细胞而不是在巨噬细胞中， 但是T L R 4 一 M D 一 2 复合体 在老鼠 腹膜的巨噬细胞中大量表达， 而在B 细胞中 很难发现困。 从RP1 05和M D 一 2 的 不同表 达 方式， 我 们猜测L 咫受体的复合体类型在B 细胞和巨噬细胞 中 各不相同。 2 . Z T L R Z 在识别脂蛋白和肤聚糖中的作用在研 究人类胚胎中肾2 93细胞的1 1 “ B Z的超表达时首次 发现了T L R Z 能识别L PS困 。 然而， 后来的 缺 乏叨 浏 咫 的老鼠或遗传上缺乏功能性尸几 R Z 的中国仓鼠卵巢

17、 ( C H o)纤维原细胞的研究证明rf LI U不参与 1 正 5的 识别。T L R Z配基对 U 名的制备有影响。实际上， 1 名的重复利用证实T ll 科而不是皿丑 2是L PS 的受 体川。 然而， T LI u是否涉及到所有的L l s 还依然令 人很感兴趣。两个最近的报道指出有两种细菌的 I J S 反应是以T LI U为媒介的。因此不能排除很少 量的T ll U配基可能影响L l 污制备的可能性， 这需要 更多的实验来解决这个问题。 rr l 丑 2 能识别来源于各种细菌性病原体的物质， 这些包括来自病原体如革兰氏阴性菌、 革兰氏阳性 菌、 分支杆菌和螺旋菌的脂蛋白， 来自

18、革兰氏阳性菌 中的肤聚糖和脂磷壁酸和来自 分枝杆菌的甘露糖和 来自 真菌类的酶圈。对缺乏rIL R 2 的老鼠的分析表 明T LI 弓 2 在识别肤聚糖和脂蛋白时起先决条件的作 用。因此， 缺乏n 丑 2 的老鼠容易感染葡萄 球菌。 2 . 3 T L P 石在识别脂蛋白中的作用最近发现 n 卫1 和T L R 6的作用具有高度的同源性。H e h 细 胞中T L B I 和 T L R Z的寄生表达研究发现T L R I 和 n 丑 2 在对脑膜炎菌物质反应时有功能上的协同作 用叫。 A de rem 和同 事通过在R A 场 2 64巨噬细胞链中 的 负表达分析了们 丑 6 的作用， 证明

19、T L R 6 与 T U U 协同发现缩氨酸的具体形式或葡萄球菌分泌的调节 蛋白。他们在缺乏 T L R 6 的老鼠的后代中发现了 们丑 6 在功能上与叨J U有关， 且识别微生物的脂缩 氨酸等， 这证实了T L R 6 与T L R Z 有关。在这个研究 中， 缺乏叨 二 R 6 的巨噬细胞不会对来自 甘油二棕桐酸 醋脂缩氨酸的支原体表现任何的炎症反应， 然而这 些细胞对来自 于其他细菌的三棕桐酸甘油醋脂缩氨 酸反应正常。相反， 缺乏皿丑 2 的巨噬细胞对这两种 脂缩氨酸中的任何一种都没有反应。这也说明了在 识别三棕搁酸甘油醋脂缩氨酸时有其他与T L R Z 功 能上有关的T L R S

20、存在。因此在识别微生物细微的 差别时， 一些，T L R S 可能与其他的叨丑 5 有关。 2. 4 TLRg在识 别 细菌C PG D N A中的作 用 除 病 原体细胞壁物质外， 已经知道细菌D N A也有刺激免 第 3 期朱学农， 等 . Ton 样受体在先天性免疫反应中的作用5 3 9 疫细胞的活性。由 于未甲基化C p G 基序的存在， 细 菌D NA 才具有免疫刺激活性。脊椎动物基因组 D N A 中c p G 基序的出 现率降 低且高度甲 基化， 导致 没有免疫刺激活性。合成的包含未甲基化c p G 基 序的 少数脱氧核昔( o D N S ) 也能刺激免疫细胞。c p G D

21、N A的调节诱导有效的Thl 样免疫反应， 从而保护 几种动物模式中的易感染性和免疫紊乱。因此现在 预 计c p G D N A 能 作为 各种抵 抗易传染疾病、 癌 症和 敏感症的疫苗而在临床上具有辅助作用。 缺乏T L R g 的老鼠 后代证实了T L R g 在识别C p G D N A 中 起 关 键 作 用 。 。 C p G D N A 的 细 胞 反 应 包 括 B 细胞增殖、 炎症细胞生长抑制素的巨噬细胞产生 和 树突细胞成熟都在缺乏 叨 丑 9的老鼠中消失。 C p GD NA 诱导的胞内 信号传递分子包括N F 一 K B 、 JNK 和1 取K的活化作用， 也在缺乏T L

22、 R g 的老鼠中降 低。因 此， 缺乏rr l 丑 9 的老鼠对c p GD N A 诱导的致 死休克综合症有抵抗力。 c p G D N A 是 非 特 异吸 收 到 细 胞 后 在内 涵 体内 被 识别的。T L R g 是否在细胞表面或内涵体内表达还 不是很清楚。T L R I 、 T ll U或T L R 4 的单克隆抗体流 动血细胞计数分析明显地证实了这些 T L R S 都在细 胞表面表达阁。 这些发现预测叨 一丑 9 和 其他n 丑 5 一 样在细胞表面表达， 然而与正常的巨噬细胞诱导 L PS激活相比较， 信号串联如TNK和I RAK的C p G D NA 诱导激活伴随着延缓

23、的动力学 0 。 这说明 c p G D N A 和H s的 识别机制 不一 样， 在吸 收 后 激活 细胞说明T L R g 可能存在于内涵体。皿 JR g 识别之 前， 在吞噬一 内涵体中的细菌消化后细菌D N A才暴 露在外部。因此， T L R g 在内涵体内的存在似乎很合 理。已经发现通常在细胞表面表达的叨 二 R Z 在酵母 聚糖刺激后会吸收到吞噬体。因此叨 二 R Z 可以识别 细胞表面细菌自 然分泌或分离的配基和吞噬内涵体 消化后暴露出来的配基。 2.S T L F S在识别鞭毛蛋白中的作用老鼠的 叨 月 R S 基因位于染色体1 的末端区域， 这个区域是易 感 沙门氏 菌的

24、位置 “ 。 在易 感沙门氏 菌的M O 廿/ Ei 老鼠中， n 丑 s ll lR N A的表达降低说明T L R S 涉及到 沙 门 氏 菌 物 质的 识 别 “ 。 H ay as hi 等 发现 革兰氏 阳 性菌和革兰氏阴性菌的培养上清液可以刺激C H O 细胞表达人类的T L R S 基因; 他们提纯李氏 杆菌单核 细胞基因培养上清液， 发现鞭毛蛋白 是尸几 丑 5 刺激的 配 基 ， 。 鞭毛 蛋白 是细菌鞭毛单体的 组分， 细菌外 膜上聚合的杆状附属物， 且有免疫刺激特性。H a - yashi等 也 证实了 有 鞭毛的 细 菌而 不是 没 有 鞭毛的 细 菌激活孔R S ，

25、这说明鞭毛蛋白是T l 丑 5 特异的配 基 t， 丁 。 2 . 6 T L F 污 其他的配基1 1 R s 似乎识别除细菌性 侵袭外的 病毒性感染， 病毒与T L R S 的联系在一次研 究痘病毒免疫机制的报道中第一次被证实。两种类 型的牛痘病毒和n L区域共用一种氨基酸类似物， 这导致T L R 调节的细胞内 信号传递受到干扰。从这 个发现， 我们可以 推测孔R 调节的途径涉及到宿主 感染牛痘病毒的防御反应， 且这种病毒能逐渐通过 抑制T L R 信号传递而产生一种防御系统。 后来发现 皿月 4 也涉及到病毒的识别。在T L R 4 突变的C3H/ H 日和 c 5 7 B L 1 0

26、 / S c C : 老鼠中， 抑制呼吸病毒蛋白 ( R SV) 的炎症反应显著降低。因此， 叨 丑 4 突变的老 鼠 不 能 有 效 的 清 除Rsv圈 。 3 T O l l 样受体的信号传递途径 3 . 1依赖于入 好 。 胭的途径对炎症反应的作用 皿 丑 家族的信号传递途径与I L 一 1 受体( I L 一 I R ) 家族有高 度的同源性。n 丑和 I LIR都与一个 TI R区域内的 结合蛋白M y D88 相互作用。 受刺激时， M y D88 使 IL 一 1 相关蛋白激酶( I RAK ) 转化为受体。I R A K通过 磷酸化被激活然后与肿瘤坏死因子受体活化因子 一 6

27、( T R A F6) 结合， 引出两条不同的信号传递途径JN K 和N F 一 K B 激活。 缺乏M y D88 的老鼠对I L I 家族的 细 胞生 长 抑 制素 没 有 任 何反 应， 证明M y D8 8 在I L 一 1 调 节 信 号传递途径中是必要的结合物。 缺乏M y D 88 的 老鼠 的 研究也证明了听D 88在n 曰 R 调节的信 号 传递 途 径中的 关键作用。 缺乏M y D 88的 老鼠 不 对 L 邢表现炎症反应， 包括炎症调节的巨噬细胞产生、 B 细胞增殖和内毒素休克。肤聚糖和脂蛋白的细胞 反应在缺乏 M y D 88 的老鼠中消失。此外， 缺乏 M y D8

28、8 的 细胞对C p GD N A 没有任何反应。最后， 缺 乏场D 88的老鼠 对鞭毛蛋白诱导休克综合征具有 抵抗力。 这些发现说明M y D 88对所有T L R家族 调 节的 炎 症反应是必需的 。的确， 缺乏M y D88 的老鼠 非常容易感染葡萄球菌。很有趣的是， 在特定病原 体多的 条 件下 家 养的 缺乏M y D88 的老鼠 是健康的 。 然而在普通的有几种病原体存在的条件下家养的 缺 乏M y D 88的 老鼠， 许多在幼年时会有出 现传染性 紊 乱如脓肿， 并在断奶前死去。 这说明依赖于M y D 88 的先天性免疫激活对阻止传染性紊乱是很重要的。 3 . 2 依赖于M y

29、 D 8 8 的途径的 作用 依 赖于M y D 88 的 途径在炎症反应中的主要作用在缺乏M y D88 的 老鼠中 得到了证明。但是在缺乏M 夕88的巨噬 细 胞、 脂蛋白 及JN K 和N F 一 B 的C p GD N A 诱导激活 中 并没有发现， 这与对微生物缺乏炎症反应保持一致。 然而， 在缺乏 M 声88 的巨噬细胞中发现 JNK和 N F 一 沼的I J S 诱导激活水平与在野生型细 胞中一样。 5 4 0免 疫 学 杂 志第2 2 卷 当然， J N K和N F 一 K B 的L I S诱导激活在缺乏T 】 又 4 的 巨 噬细胞中 没有 发现 “ 二 。 这些发现说明 在

30、T L R 4 调 节的 信号传递中 依赖于M y D 88的途径的 存在， 同时 也 提出 了 几 个问 题: 为 什么 依赖于M y D88 的 途径 是 必要的?它扮演什么样的角色?为什么它对L PS信 号传递具有特异性?它依赖于什么分子?最近的研 究提供了一些答案。树突细胞( D C s ) 的L PS诱导成 熟由于被协同刺激的分子表达和T 细胞不同的刺激 活 性增强决定， 所以在缺乏M y D 8 8 老鼠中正常发 现， 但不是在缺乏叨丑 4 的老鼠中。这说明D C S 的 1 J 5 诱导成熟依赖于依赖 M y D 88的途径。在缺乏 M y D 88的巨 噬细胞中的I J s 诱

31、导基因 分析引起I FN 调节基因的识别， 如编码 I P 一 10和GAR G16 。缺乏 M y D 88的巨 噬细胞的H s 刺激也导致IR F 一 3 的 激活。 因此， 依赖于M y D 88的途径的生理功能现在已经很 清楚了。 免 疫细胞诱导的C p GI ) N A 激活完全决定于依 赖M y D 88的途径， 因为诱导C p GD NA 反应在缺乏 M y D 88的 老鼠中 完全消失。 然而， 最近的 一个报道 指出依赖于D NA 蛋白激酶( D N A 一 PKc S ) 的催化亚基 参 与 诱导C p G D N A 的 免疫细胞激活 5 。 D N A - P K c

32、s 是磷酸盐肌醇3 激酶( PI 3 K ) 家族的一员， 最初涉及 到双重严重断裂的D N A 修复过程。这种断裂是在T 细胞和B 细胞发育过程中， 由电离辐射引起的诱导 性的压力损伤和D N A重排( V DJ重组) 引起的。R az 和同事证实了来源于缺乏D N A 一 P K c S 的老鼠的巨噬 细 胞在C p GD N A 反应中 炎症细胞生长抑制素因子 的量明显降低。他们还更进一步发现D NA一 P K C s 的 诱导C p GD N A 激活导致N F 一 虑的激活。目 前依赖 于皿 丑 9 一 M y D 88的 途径和D N A 一 PKc。 的 联系 很难想 象， 可能

33、存在一些分子负责皿 丑 9 和D NA一 P K c s 在调 节c p G DNA 的 信 号 传 递 途 径中 的 信 号 干 扰。 在T L B Z信号传递过程中， N F 一 虑 的依赖于 M y D 88的激活的发生最近在人类单核细胞链mP 一 1 或2 93细胞表达几甩时被证实。 T L R Z 的刺激和热 致死葡萄球菌使 有活性的Pacl 和PI 3 K 恢复到n 丑 2 的细胞质上的分配。这诱导了独立于Lc Ba降解的 N F 一 沼的第颐 5 亚基激活后的A kt的激活， n 丑 1 、 T L R Z 和几R 6 在它们的细胞质分配中都经历一个基 本的PI 3 K 约束模式

34、。这结果表明在” 丑 2 的信号传 递中 存在一种独有的信号传递途径。 在于末梢周围的未成熟的D C S 对适用于抗原吸收的 内 吞作用有较高的能力。未成熟的D C S 在微生物物 质反应时激活并成熟， 成熟的D C S 逐渐失去内吞作 用的能力， 迁移到淋巴结并和未成熟的T 细胞相互 作 用开始获得性免 疫反应 t6 。 孔 R l 扩 1 1 丑 2 、 T L R 4 、 刀 丑 5 的表达在未成熟的D C S 中被发现， 但随着 D Cs 的成熟表达减少。” “ R 3只在成熟的D C S 中表达。 另外几种细菌物质如L 那、 C p GD N A 、 脂蛋白 和真菌 的细胞壁骨架，

35、发现能通过”丑诱导D C 。 的成熟。 从这些发现， 我们可以推测: 皿 训R S 主要涉及到 D Cs 的成熟并开始获得性免疫的 激活 6 飞 。 T L R 的涉人把先天性免疫和获得性免疫连接起 来。在先天性免疫细胞中， 未成熟的D Cs能通过吞 _ 噬作用获得病原体， 表达几种T L R s 、 未成熟的D Cs 在T L R S 识别微生物后成熟。成熟的D C s 依次产生 来自 病原体的抗原， 表达协同 促进分子， 分泌几种炎 症细胞生长抑制素包括 I L 12， 且与未成熟的T 细胞 相互作用。 含有特异抗原的T 细胞受体的未成熟的 T 细胞被发展成为Thl 细胞， 进而表现出有效

36、的获 得性免疫反应。然而对 一几 丑 5 在获得性免疫中的作 用完全理解之前还有几个问题需要回答: 第一， 所有 能激活叨 卫 5 的微生物能通过D C S 催化 IL 一 12的产 生， 导致Thl 细胞的发育。然而， 获得性免疫表现出 和Thl 反应一样的皿 企反应。先天性免疫是如何调 整Thl 和T 卜 2 细胞发育平衡的还不得而知。第二， 值得指出的是， 尽管皿 丑1 、 T Lf U、 叨 丑 4 江 1 卫 5 在未成 熟的D c s 中 表达， 只有T l 丑 3 在成熟的D c s 中 表达。 这说明了 1 丑 3 有独特的功能， 皿 丑 3 在D C功能中的作 用的说明将揭示

37、尸n 丑 5 的一个新功能。最后， 吞噬作 用在抵抗微生物侵袭方面很重要。 是否吞噬作用发 生在先天性免疫细胞的1 1 丑调节之前依然不为人所 知。 在皿 于 ， 的情况中， 诱导C 沁 D N A激活 发生在 吞噬 作用 之 后， 因 为C p G D N A 是在内 涵体内 被识别 的。然而几种 n j b至少包括 飞 飞 R l 、 T L 刀 巳和 叨 卫4 在细胞表面表达， 表明病原体自 然分泌的产物都是 在吞噬作用之前被识别。n 丑 5 与吞噬作用之间的 关系的阐明将为启动先天性免疫激活的机制提供 思路。 4 T L F 污 在指导获得性免疫激活中的作用 在哺乳动物中， 局部的特异

38、抗原T 和B 细胞的 增殖说明获得性免疫激活发生在先天性免疫激活之 后。获得性免疫激活的指令大多数由D C s 提供。存 S T ol l 样受体研究的前景 Toll 样受体的发现给我们研究长期以来一直未 知的先天性免疫机制提供重要线索。就像我们叙述 的一样， T L R s 在识别微生物时起关键作用。 我们有 希望阐明先天性免疫激活的机制以 及先天性和获得 性免疫的联系。因此， 着重研究护n 丑 5 及先天性免疫 可以为新型疫苗和免疫调节剂的研发提供新的重要 第 3 期朱学农， 等 . Ton 样受体在先天性免疫反应中的作用5 4 1 理论依据。 T a k e da K k ai Kai

39、s hi S andor F ， andt h e i r 1 4 8一1 5 7 参考文献 T 0 11 一 l ik e re c e Pt o r J . N ih on凡 n s h 。 M e n e kiG ak - ， 2 以 )5， B u cM 2 8 ( 5 ) : 3 伪一 3 1 7 . Toll 一 l i k e re c ePtors. 1 . S t n lc t ur e ， 丘 眼ti o n F一一esl，esesJ 11勺 resesLLesesJ li g an d s J . Fo l i a B iol( P r a ll a ) ， 2 田 5

40、， 5 1 ( 5 ) : 【 3 H o s hi noK ， T ak e uc hio ， K 五 w 由 T ， et 以 . C u tt i 嗯ed 罗: Tol l- l ikere c e p to r 4( T L R 4 ) 一 d c i e n t 而 c e are hy 卯 r e 卿ns i v e t o 1 1即 pe l y s ac c h 面de: e vi d e nc e fo r T I月 4 asth e 环s h e n e Produc t J . 玩 即 u n o l ， 1 999 ， 1 6 2 ( 4 ) : 3 7 4 9 一 3

41、 7 5 2 . 【 4 M oore 心， 加d e so n LP， i n galls RR， 。 t 以 . D i v e 飞 e nire - s pe 朋 e to1 J SaJ l d b ac t e ri a inC D 1 4 d e fi c ie ntm urin e ma- c ro p h a g e s J j . 玩 曲 朋 。 1 ， 2 以 X) ， 1 “( 1 0 ) : 4 刀 2 一 4 2 5 0 。 5 M iy ak e K ， shimazuR ， O gt a H ， et以 . C utt i n g E d 罗 : C e ll su

42、r- fa c e e x p re s s i o n an d l i印 户 l y s a c c h 面des i 邵 l al i飞v i a th e T o l l- h keo ce Ptor 牛 M P . 2 co mP1 exonmou sepe ri to ne al Inac ro p h ag - e s J . I n 坦 lu n o l ， 2 (X 刃 ， 1 仅( 7 ) : 3 471 一 3 475 . 仁 6 Y 缨 RB， M axk MR， c ra y A ， et以 . To ll- l i k e re c e Pt or-2 medi a

43、t e s l i即 即 卜 sacc h 颐 d e i n d u c e dc e ll ul ars i罗 al i n g J . N a n ir e ， 1 998 ， 3 95( 9 ) : 2 84一 288 . 7 H irschfeld M ， M a Y ， W e i s JH， 以心. C ut ti ngE dg e : Repu- rific ati on ofli pe pe ly sacc h 面de eli 而 natessi 邵 lal i ng t l让 o t lg h bo thh UInanan d mun neTo ll 一 l i kere

44、c e p t o r Z【 J . 1 浏 1 1u n o l ， 2 (X 刃， 1 65( 7 ) : 6 1 8 一 6 2 2 . 【 8 U n d e r h ill D M ， o z ins kyA ， H ajj arAM. Th e To ll- l i k e re c e Ptor 215，而ted tolnac r o p h 卿 p h 昭 o some s 田 l ddi sc ri 而nates be twee n p a t ll osens J . N a t u r e ， 1 卿 ， 401 ( 1 0 ) : 5 1 1 - 8 1 5. 9 W

45、y ll ie D H ， 瓦 5 5 肠 thE ， v is intin A ， et 以. E v i由 nc e fo r an ac c e s so 叮vrote i n fu n c ti o n forTOll 一 l i k e re c e Pt o r l i n a n l l 一 h ac- t e 五 己re s 即 n se s 【 J . 1 1几 11u n o l ， 2 仪 刃 ， 1 砧( 1 2 ) : 71 25- 71 3 2 . 1 0 H e mnu H ， Take u c 场。 ， K a w a i T ， et 以. C u tt i嗯

46、e dge : p re - fe re n t ial l y th e R-s t e re o i s o m e r ofth e 哪c o Pl as lnal l ipo pe Pt id e mac ro p ll a se-ac t iv atin gl i即 pe Pt id e Za c t i v at e sinunu n ec e ll s t h ro u gha t oll 一 l ik e re c e Pt o r Z a n d M y D 8 8 一 ds pe nd e nts i 即 al i呢 p a t h w a y 【 J . I mmunol

47、 ， 2 仪 刃 ， 1 翻( 1 ) : 5 5 4 一 5 5 7 . 1 1 Se b asti G ， 此 v e 明 e G ， 压 v i e r e L ， e t 以 . C l o ni 飞an d c h ar a c t e ri Zati o n ofth emun ne t o l l一 li ke ， c e Pt ors( 助 ) g e n e : s e qUe n c e andlnf 水Aex 附s s i o ns tu di e s i n s 山1 1 o nell a - s u s c e Pt i bl e M O LF/E i 而 c e J

48、 . Geno 而 c s ， 2 (X X) ， 麟( 3 ) : 2 3 0一 2 4( . 1 2 jH a y as h i E ， 骊th叨， o z i n s k y A ， et 以. 仆e inn ate i mxnun e 二 sPOn set o b a c terialn 昭 e ll l ni s m e di at ed 场Tol卜 l i k e re c e P - t or-5 J . 、t 。， 2 (X)1 ， 4 1 0 ( 4 ) : 1 四9 一 1 1 03. 【 川 K UItJo ne s EA， Po po vaL ， KwinnL ， 以

49、al . Patte mre co 加 - t i o n re c e Pt ors TI 丑 4 a n d C D l 4mei date re spons e t o re s P i rat卿 5 卿yt i alv iru s J . N at o I mmtino 1 ， 2 以 洲 ， 1 ( 1 1 ) : 3 9 8 - 4D I . l W u n g HY， QuP ， LuS ， et 酩. Th e effectof T I丑 4 / N F- kav- p a Ba c ti v atio n a nd LOX-l o nm o nocyt ea 山 l e si o n t oe ll d o t h e - li um J . Zh o n g h t la 刀 n XueGuanB i n g z a z hi ， 2 田 5 ， 3 3 ( 9 ) : 8 27一 8 3 1 . 【 巧