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1、生理科学进展2 0 0 6 年第3 7 卷第2 期 丝氨酸/ 苏氨酸蛋白磷酸醋酶在 t a u蛋白 异常磷酸化中的作用* 胡志红 .2 田 青2 ,3 王建枝2 , A ( 河南科技大学医 学院生理学教研室， 河南洛阳4 7 1 0 0 3 ; 2 华中 科技大学同济医学院病理生理学系， 武汉4 3 0 0 3 0 ; ， 黄石理工学院医学院， 湖北黄石4 3 5 0 0 3 ) 摘要T a u 蛋白 过度磷酸化在阿尔采末病( A l z h e i m e r s d i s e a s e , A D ) 发病过程中发挥重要作用， 抑 制蛋白 磷酸醋酶活性， 可诱导t a u的过度磷酸化和
2、聚积。本文拟就近年来蛋白 磷酸醋酶在t a u 蛋白 异常磷酸化中的作用作一综述。 关键词蛋白 磷酸醋酶; 阿尔采末病; t a u 蛋白; 磷酸化 中图分类号R 7 4 5 . 7 ; Q 5 1 3 阿尔采末病( A l z h e i m e r s d i s e a s e , A D ) 是一种中 枢神经系统退行性疾病， 是老年性痴呆的最主要类 型。临床上主要表现为进行性记忆和认知功能障 碍。目 前， A D的病因和发病机制尚未明了。在A D 脑中， 位于神经元内由异常过度磷酸化的t a u 蛋白 构成的神经原纤维缠结( n e u r o fi b r i l l a ry t
3、a n g l e , N F T ) 是其特征性病理改变之一， 异常过度磷酸化的t a u 蛋白聚积在退变神经元的胞体， 并与A D患者临床 痴呆程度成正相关 ， 提示t a u 蛋白 过度磷酸化在 A D发病过程中发挥重要作用。受累神经元内蛋白 激酶和/ 或蛋白磷酸醋酶磷酸化系统失衡是导致 t a u 异常过度磷酸化的主要生化机制。以前对A D的研 究主要集中在蛋白激酶方面， 因其活性增高可导致 t a u 的过度磷酸化， 现已在细胞、 脑片、 动物水平证 实: 蛋白磷酸醋酶在 A D神经元纤维退化中同样起 到了重要的作用， 抑制蛋白磷酸醋酶活性， 可诱导 t a u 的 过度磷酸化和聚积
4、 。 本文就近年来蛋白 磷 酸醋酶在A D中的作用， 主要集中在对t a u 蛋白异常 磷酸化中的作用作一综述。 一 、 蛋白磷酸醋酶的分型及分子结构 目 前， 在 A D脑中发现的2 1 个 t a u的异常磷酸 化位点均为丝氨酸/ 苏氨酸位点， 因此， 在 A D t a u的 磷酸化调节中发挥重要作用的是丝氨酸/ 苏氨酸蛋 白磷酸醋酶。人脑中丝氨酸/ 苏氨酸蛋白磷酸A ll, 酶 主要分为4 型即P P - 1 , P P - 2 A , P P - 2 B和P P - 2 C . P P - 2 C在A D脑的活性未见改变， 所以P P - 2 C对异常过 度磷酸化的t a u 蛋白并
5、不起去磷酸化作用， 而P P - 2 A , P P - 2 B , P P - 1 在A D脑中的活性均比年龄匹配的 对照者低。P P - 2 A在神经元表达， 也可在小胶质细 胞表达。P P - 2 A是由调节亚单位 A , B和催化亚单 位 C构成的异三聚体。脑中 P P - 2 A的主要形式是 A B a C ， 集中分布于锥体细胞的胞浆， 并可与t a u , M T s 的不同位点结合， 是较重要的t a u 导向的磷酸 醋酶之一， 它具有对一些关键性 P H F 位点的位点特 异性去磷酸化作用。P P - 2 B ( C a l c i n e u r i n ) 是一个丝/ 苏
6、特异的C a t + 一 钙调素激活的蛋白磷酸醋酶， 从酵 母到人， 它都是恒定的。P P - 2 B 仅在神经元表达， 它 由6 1 k D催化亚单位和1 8 k D C a Z + 结合的调节亚单 位组成， 脑内 有2 种变异体A u和A R , 以A c t 为主。 P P - 2 B 受C a Z + 和C a M调节。P P - 2 B虽然是脑内重 要的磷酸醋酶， 但抑制该酶活性并不足以产生 t a u 蛋白的P H F 样改变。P P - 1 在锥体神经元胞膜、 胞浆 及亚细胞器均有表达， 是由催化亚单位 C和不同的 调节亚单位构成的寡聚体。T a u作为锚定蛋白， 将 P P -
7、 1 , M T s 联系起来， 三者发生协同作用， P P - 1 可由 此调节t a u 的磷酸化状态。 二、 T a u蛋白在 A D中的作用 神经元纤维缠结是 A D的主要病理特征之一， 神 经 元纤 维 缠 结以 成 对 螺 旋 丝 样( p a ir e d h e li c a l f il a - m e n t s , P H F ) 结构存在， P H F的主要成分是异常过 度磷酸化的t a u 蛋白。T a u 是含磷蛋白质， 是神经细 胞中含量最高的微管相关蛋白质， 其主要生物学功 能是促进微管组装并维持其稳定性， 从而保证细胞 国 家自 然科学基金资助课题( 3 0
8、4 7 2 0 3 0 ) 通讯作者 1 7 4 骨架的完整性。当t a u蛋白异常磷酸化时， 其与微 管的亲和力降低。在A D中， 异常磷酸化的t a u 使微 管失去正常的功能， 导致微管稳定性丧失， 神经元纤 维缠结形成和神经变性， 因此， 异常磷酸化被认为是 t a u 失去功能的主要原因。而受损的神经元内的蛋 白 磷酸醋酶活性降低可能是一种主要机制。 三、 蛋白磷酸醋酶在 t a u蛋白异常磷酸化中的 作用 A D 脑中P P - 2 A , P P - 2 B , P P - 1 的活性均比年龄 匹配的对照者低。用 P P - 2 A或 P P - 2 B抑制剂处理 培养神经母细胞
9、瘤可导致 t a u 蛋白的异常磷酸化。 W a n g 等在体外将A D异常修饰并聚集为P H F 的t a u 蛋白( P - t a u ) 分别与不同蛋白磷酸醋酶保温再定量 检测其磷酸释放量， 发现P P - 2 A , P P - 2 B和P P - 1 可使 异常t a u 蛋白水解释放的磷酸量分别为5 7 %, 3 6 % 和 3 0 %。 研究 显示: 在S Y 5 Y细胞 , N 2 a 细胞 4 1 、 大鼠 基底核 和 海马 “ ， 用冈田 酸( o k a d a i c a c i d , O A ) 或 花警诱癌素( c a l y c u l i n , C A)
10、 抑制蛋白 磷酸醋酶P P - 2 A或P P - 2 A和P P - 1 的活性， 可导致t a u 蛋白 或神经 细丝过度磷酸化并向胞体聚集。W a n g 等( 1 9 9 5 ) 研 究表明， P P - 2 A在体外可催化A D异常修饰的t a u 蛋 白S e r -4 6 , S e r - 1 9 9 / 2 0 2 , S e r - 3 9 6 / 4 0 4和T h r - 2 3 1 多个 位点去磷酸化。G o n g 等( 2 0 0 0 ) 用O A处理有代谢 活性的脑组织活片使P P - 2 A 抑制7 0 %时， 可观察 到t a u 的多个位点的A D 样磷酸
11、化， 分布也类似于 A Do L i u 新近 研究进一步表明: P P - 2 A , P P - 2 B , P P - 1 可催化人脑 t a u蛋白S e r 1 9 9 / 2 0 2 , T h r 2 0 5 , T h r 2 1 2 , S e r 2 1 4 , S e r 2 3 5 , S e r 2 6 2 , S e r 3 9 6 / 4 0 4 和S e r 4 0 9 多个位 点去磷酸化， 但对不同位点的催化效率不同。P P _ 2 A , P P - 1 , P P - 2 B 分别占人脑总t a u 蛋白磷酸醋酶活 ,t的7 1 %, 1 1 %, 7 %
12、， 提示P P - 2 A是可使A D异常磷 酸化的t a u 去磷酸化活性最强的磷酸醋酶。 P P - 2 A受抑制后， 除了由于 t a u的去磷酸化过 程减慢而使之处于高磷酸化状态以外， 还可能通过 某些激酶的激活间接发挥作用， 如 C a - C a M依赖性 蛋白 激酶I I ( C a M K I I ) a , c A M P 依赖性蛋白激酶 ( P K A ) 9 、 丝裂原激活的蛋白 激酶( M A P K ) E 0 等， 在体外可催化t a u 的某些位点发生A D样磷酸化， 激 活的激酶使t a u 发生并维持高磷酸化状态。因此恢 复或上调P P - 2 A的活性， 阻
13、止t a u 蛋白的过度磷酸 化是防治A D等神经退行性疾病的有效途径。 参考文献 1 I g b a l K , A l o n s o A d e l C , E l - A K K a d E , e t a l . A l z h e i m e r n e u r o - f i b r i l l a r y d e g e n e r a t i o n ; t h e r a p e u t i c t a r g e t s a n d h i g h - t h r o u g h - p u t a s s a y s . J M o t N e u r o s c i
14、， 2 0 0 3 ， 2 0: 4 2 5 一 4 2 9 2 T i a n Q , W a n g J Z . R o l e o f p r o t e i n p h o s p h a t a s e s o n A l z h e i m e r d i s e a s e . N e u r o s i g a l s , 2 0 0 2 , 1 1: 2 6 2 一 2 6 9 . 3 L i S P , D e n g Y Q , W a n g X C ， e t a l . M e l a t o n i n p r o t e c t s S H - S Y 5 Y
15、n e u r o b l a s t o m a c e l l s f r o m c a l y c u l i n A - i n d u c e d n e u - r o fi l a m e n t i m p a i r m e n t a n d n e u r o t o x i c i t y . J P i n e a l R e s , 2 0 0 4 ， 3 6: 1 8 6一1 9 1 . 4 L i X C , W a n g Z F , Z h a n g J X , e t a l . E f f e c t o f m e l a t i o n o n
16、c a l y - c u l i n A - i n d u c e d t a u h y p e r p h o s p h o ry l a t i o n . E u r J P h a r m a c o l , 2 0 0 5 , 5 1 0 ( 1 一): 2 5 一 3 0 . 5 T i a n Q , L i n g Z Q , Wa n g J Z , e t a l . I n j e c t i o n o f o k a d a i c a c i d i n t o t h e m e y n e r t n u c l e u s b as a l i s o
17、 f r a t b r a i n i n d u c e s d e - c r e a s e d a c e t y l c h o l i n e l e v e l a n d s p a t i a l m e m o ry d e f i c i t . N e u - r o s c i , 2 0 0 4 ， 1 2 6: 2 7 7一 2 8 4 . 6 S u n L , L iu S Y， Z h o u X W, e t a l . I n h ib i t io n o f p r o t e i n p h o s - p h a t a s e 2 A - a
18、 n d p ro t e i n p h o s p h a t a s e 1 - i n d u c e d t a u h y p e r - p h o s p h o ry l a t i o n a n d i m p a i r m e n t o f s p a t i a l m e m o ry r e t e n t i o n i n r a t s . N e u r o s c i e n c e , 2 0 0 3 , 1 1 8: 1 1 7 5一1 1 8 2 . 7 L i u F , G r u n d k e - I g b a l I , I g b
19、 a l K , e t a l . C o n t r i b u t i o n o f p r o t e i n p h o s p h a t a s e s P P 1 , P P 2 A , P P 2 B a n d P P 5 t o t h e r e g u l a t i o n o f t a u p h o s p h o ry l a t i o n . E u r J N e u ro s c i , 2 0 0 5 ， 2 2:1 9 4 2- 1 9 5 0 . 8 B e n n e c i b M, G o n g C X, G r u n d k e
20、- I g b a l I , e t a l . I n h i b i t i o n o f P P - 2 A u p - r e g u l a t e s C a M K I I i n r a t f o r e b r a i n a n d i n d u c e s h y p e r p h o s p h o ry l a t i o n o f t a u a t S e r 2 6 2 / 3 5 6 . F E B S L e t t , 2 0 0 1 , 4 9 0: 1 5 一 2 2 . 9 L i L , S e n g u p t a A , H a
21、q u e N , e t a l . M e m a n t i n e i n h i b i t s a n d r e v e r s e s t h e A l z h e i m e r t y p e a b n o r m a l h y p e r p h o s p h o ry l a t i o n o f t a u a n d a s s o c i a t e d n e u r o d e g e n e r a t i o n . F E B S L e t t , 2 0 0 4 ， 5 6 6: 2 6 1 2 6 9 . 1 0 I g b a l K , G r u n d k e - I g b a l 1 . P h a r m a c o l o g i c a l a p p r o a c h e s o f n e u r o f i b r i l l a ry d e g e n e r a t i o n . C u r r A l z h e i r m e r R e s , 2 0 0 5 ， 2: 3 3 53 4 1 .