中药对TGF βSMAD信号通路的干预作用.pdf

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1、第四 军医 大学学报( J F o u rt h M i l M e d U n i v ) 2 0 0 5 ; 2 6 ( 1 4 ) h t t p : / / j o u r n a l . f m m u . e d u . e n 1 3 3 9 状细胞D N A合成， 但H S C 凋亡增加、 细胞数目 减少; 而I G F - I 能诱导肌成纤维细胞D N A合成和细胞增殖 5 I G F s 与其他生长因子的相互作用 P D G F 是肝星状细胞最强力的增殖因子. P i n z a n i 等 “ 体 外实验发现， P D G F明显增强大鼠肝星状细胞分泌和释放 I G F

2、- I 和I G F - I 结合蛋白， 并通过提高与I G F - I 的结合增强 I G F - I 的活性， I G F - I 和 P D G F共同刺激大鼠肝星状细胞 D N A的合成， 促进其分裂和增殖， 提示I G F - I 和其他细胞因 子如P D G F 相互作用， 有助于肝纤维化的形成. I G F - II 受体启动子对 P D G F - B B最主要的反应是通过远 端一 6 9 5 位C A C G T G E - b o x 元件， 也可能通过两个近端一和- 4 8 位C A C G T G E - b o x 元件. 说明P D G F 能通过I G F - I

3、I 受体远端 E - b o x 调节I G F - II 受体基因表达来激活H S C s l i . T a k a s h i m a 等 12 研究表明， 胃 酶抑素A ( P e p s t a t i n A ) 通过 诱导P D G F - (3 受体、 I G F - I R受体的恢复以及P 4 2 / 4 4 M A P K 磷酸化等削弱了N 一 乙FK- L 一 半胧氨酸( N - a c e t y l - L - c y s t e i n e ) 对 肝星状细胞增殖的抑制作用. 肝纤维化的过程是一个极其复杂过程， H S C s 增殖受许多 细 胞生长因 子及其他因

4、素的 影响， 如T G F - 田， I L - 1 , T N F - a , P D G F , E G F , b F G F , I G F 和H G F 等， 在肝纤维化的不同时期对 肝纤维化的发生和发展起促进或抑制作用， 只有充分认识各 影响因素间的相互作用， 才能更好地研究肝纤维化发生的机 制; 同时， 人体的各项生理活动受许多内部和外部因素的影 响， 研究体外培养的H S C特性的变化， 只能从某一方面研究 肝纤维化的机制， 与H S C 在体内受到的影响相差很远; 所以， 应从体外与体内两方面来研究肝纤维化发生和发展的机制. 【 参考文献】 1 K m i e c Z . C

5、 o o p e r a t i o n o f l i v e r c e l l s i n h e a l t h a n d d i s e a s e J . A d v A n a t E m b r y o l C e l l B i o l , 2 0 0 1 ; 1 6 1 : 1 11 - X R , 1 一 1 5 1 . 2 许光武， 俞茂华. 胰岛素样生长因子 J . 中华内分泌代谢杂志， 2 0 0 0 ; 1 6 ( 1 ) : 5 2一 5 5 . X U G W, Y u M H . I n s u l i n - l i k e g r o w t h f

6、a c t o r s J . C h i n J E n d o c r i n o l M e t a b , 2 0 0 0 ; 1 6 ( 1 ) : 5 2 一 5 5 . 3 S k rt i c S , W a ll e n i u s K , S j o g r e n K , e t a l . P o s s i b l e r o l e s o f i n s u l i n - l i k e g r o w th f a c t o r i n r e g u l a t i o n o f p h y s i o l o g i c a l a n d p a t

7、 h o p h y s i o l o g i c a l l i v - e r g r o w t h J . H o r m R e s , 2 0 0 1 ; 5 5 : 1 一 6 . 4 G e n t i l i n i A , M a r r a F , G e n t i l i n i P , e t a l . P h o s p h a t i d y l i n o s i t o l - 3 k i n a s e a n d e x t r a c e ll u l a r s i g n a l - r e g u l a t e d k i n a s e

8、m e d i a t e t h e c h e m o t a c t ic a n d m it o g e n i c e ff e c t s o f i n s u l i n - l i k e g r o w t h f a c t o r - I i n h u m a n h e p a t i c s t e l - l a t e c e l l s J . J H ep a t o l , 2 0 0 0 ; 3 2 ( 2 ) : 2 2 7 一 2 3 4 . 5 S k rt i c S , W a ll e n i u s K , G r e s s n e

9、r A M, e t a l . I n s u l i n - l i k e g r o w t h f a c t o r s i g n a l i n g p a t h w a y s i n r a t h e p a t i c s t e l l a t e c e l l s : I m p o rt a n c e f o r d e o x y - r i b o n u c l e i c a c i d s y n t h e s i s a n d h e p a t o c y t e g r o w t h f a c t o r p r o d u c t

10、i o n J . E n d o c r i n o l o g y , 1 9 9 9 ; 1 4 0 ( 1 2 ) : 5 7 2 9 一 5 7 3 5 . 6 S v e g l i a t i B a r o n i G , R i d o lf i F , D i S a r i o A , e t a l . I n s u l i n a n d i n s u l i n - l i k e g r o w th f a c t o r - 1 s t i m u l a t e p r o l i f e r a t i o n a n d t y p e I c o

11、l l a g e n a c c u - m u l a ti o n b y h u m a n h e p a ti c s t e ll a t e c e ll s : D i f f e r e n t i a l e ff e c t s o n s i g - n a l t r a n s d u c t i o n p a t h w a y s J .H e p a t o l o g l ，1 9 9 9 ; 2 9( 6) : 1 7 4 3一1 7 5 1 . 7 D i S a r i o A , M a c a r r i G , B e n e d e t t

12、 i A . I n t r a c e l l u l a r p H r e 列a t i o n a n d N a / H e x c h a n g e a c t iv i t y i n h u m a n h e p a t i c s t e l l a t e c e l l s : E f f e c t o f p l a t e l e t - d e r i v e d g r o w th f a c t o r , i n s u l i n - l i k e g r o w t h f a c t o r 1 a n d i n s u l i n J .

13、J H e p a t o l , 2 0 0 1 ; 3 4 ( 3 ) : 3 7 8 一 3 8 5 . 8 I s s a R , W i l li a m s E , T r i m N , e t a l . A p o p t o s i s o f h e p a t i c s t e l l a t e c e l l s : I n v o l v e m e n t i n r e s o l u t i o n o f b i l i a ry fi b r o s i s a n d r e g u l a t i o n 协 s o l u b l e g r o

14、 w t h f a c t o r s J . G u t , 2 0 0 1 ; 4 8 ( 4 ) : 5 4 8 一 5 5 7 . 9 S a il e B , D i R o c c o P , D u d a s J , e t a l . I G F - 1 i n d u c e s D N A s y n t h e s i s a n d a p o p t o s i s i n r a t l i v e r h e p a t i c s t e ll a t e c e ll s ( H S C ) b u t D N A s y n t h e s i s a

15、n d p r o l if e r a t i o n i n r a t l iv e r m y o fi b r o b l a s t s ( r M F ) J . L a b I n v e s t , 2 0 0 4 ; 8 4 ( 8 ) : 1 0 3 7 一 1 0 4 9 . 1 0 P i n z a n i M , M a r r a F . C y to k i n e r e c e p t o r s a n d s i g n a l i n g i n h e p a t i c s t e l - l a t e c e l l s J . S e m

16、i n L i v e r D is , 2 0 0 1 ; 2 1 ( 3 ) : 3 9 7 一 4 1 6 . 1 1 W e i n e r J A , C h e n A , D a v i s B H . P l a t e l e t - d e r i v e d g r o w t h f a c t o r i s a p r i n - c i p a l in d u c t i v e f a c t o r m o d u l a t i n g m a n n o s e 6 - p h o s p h a t e / i n s u l i n - l i k

17、e g r o w t h f a c t o r - 1 1 r e c e p t o r g e n e e x p r e s s i o n v ia a d i s t a l E - b o x i n a c t i v a t e d h e p a t i c s t e l l a t e c e l l s J . B i o c h e m J , 2 0 0 0 ; 3 4 5 ( 2 ) : 2 2 5 一 2 3 1 . 1 2 T a k a s h i m a T , K a w a d a N , M a e d a N , e t a l . P e p

18、 s t a t i n A a t t e n u a t e s t h e i n h i b i t o ry e f f e c t o f N - a c e ty l - L - c y s t e in e o n p r o l i f e r a t i o n o f h e p a t i c m y o fi b r o b l a s t s ( s t e l l a t e c e l l s ) J . E u r J P h a r m a c o l , 2 0 0 2 ; 4 5 1 ( 3 ) : 2 6 5 一 2 7 0 . 编辑许福明 综述 文章

19、编号: 1 0 0 0 - 2 7 9 0 ( 2 0 0 5 ) 1 4 - 1 3 3 9 -0 3 中 药对T G F卜 S m a d 信号通路的干预作 用 吴晓玲 消化内科 曾维政2 ， 王王龙 ( 重庆医 科大 学第一医 院 重庆4 0 0 0 1 6 , 成都军区总医院消化内科， 四川 T G F 田是最重要的促肝纤维化因子之一， T G F (3 - S m a d 信号转 导通路是肝纤维化主要的信号转导通路. 本文综述T G F (3 - S m a d 信号通路与肝纤维化的关系， 以及中药制剂对该信号通 路的干预作用研究进展. 【 关键词】 转化生长因 子氏肝纤维化; 中药

20、 中图号 R 3 4 ; 8 5 7 5 . 2 文献标识码 B 成都 6 1 0 0 8 3 ) 摘 要I 转化生长因子(3 1 ( t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r b e t a , 收稿日 期: 2 0 0 4 - 0 6 - 2 4 ; 修回日期: 2 0 0 4 - 1 2 -2 0 基金项目: 成都军区“ 十五” 医药卫生科研基金课题( O l A O 0 9 ) 通讯作者: 曾维政. T e l . ( 0 2 8 ) 8 3 5 7 7 5 5 8 E m a i l . z e n g w e i z h e n

21、 g 1 6 3 . c o m 作者简介: 吴晓玲( 1 9 7 0 - ) ， 女( 汉族) ， 湖北省襄樊市人. 博士生( 导师 曾维政， 王王龙) . T e l . ( 0 2 8 ) 8 3 5 7 7 5 5 8 E m a i l . w x l l a d y 1 6 3 . c o m 0 引言 转化生长因子R 是一类调节细胞生长和分化的多 肤， 具有活化肝星状细胞( h e p a t i c s t e l l a t e c e l l s , H S C ) ， 促进肝 脏胶原基因表达， 促进细胞外基质( e x t r a c e l l u l a r m a

22、t r i x , E C M ) 合成等作用， 是最重要的促肝纤维化因子之一川. 近年针对 T G F (3 - S m a d 信号转导通路的 研究颇多， 其主 要分子组成， 信息 转导过程以及与肝纤维化的关系都进行了较深人的探讨， 为 进一步阐明肝纤维化发病机制， 筛选更有效的防治肝纤维化 药物提供了新途径. 1 3 4 0 第四军医大学学报( J F o u r t h M i l M e d U n i v ) 2 0 0 5 ; 2 6 ( 1 4 ) h t t p ; / / j o u r n a l . f m m u . e d u . e n 1 T G F p - S

23、 m a d 信号通路的组成脊椎动物T G F R 家族有 T G F p 、 活动素( a c t i v i n ) 和骨成型蛋白( b o n e m o r p h o g e n e t i c p r o - t e i n s , B M P s ) ; 哺乳动物T G F p 有三种: T G F p 1 ， 2 和3 , H S C 在 静止状态下表达T G F p 极少， 肝损伤后其三种T G F R 表达均明 显增加， 是T G F R 的主要细胞来源. T G F R的受体有I ，I ( 型两种， 均为受体丝氨酸/ 苏氨酸 ( S e r / T h r ) 激酶， I

24、I 型受体( T R R II ) 的胞外端首先与T G F p 结 合， 其胞内的丝氨酸/ 苏氨酸激酶被活化， 进而使 I 型受体 ( T R R I ) 磷酸化而活化， 将信息向细胞内 传导， 关键的信息分 子 为S m a d s I ， 通 过 与 胞 膜 受 体 结 合 将T G F p 的 信 号 传 人 胞 核 内， 是受体激酶介导的信号途径. S m a d s 有8 个成员， 因功能 不同而分为三类: 第一类是膜受体激活的S m a d ( R - S m a d s ) ， 有 S m a d 1 , 2 , 3 , 5 和8 ， 可与T G F p 受体结合并磷酸化， 再

25、与 S m a d 4 结合为二聚体易位人核.第二类为通用 S m a d ( C o - S m a d ) ， 目 前发现的只有S m a d 4 ， 与R - S m a d s 形成多聚体转位 人核后调节靶基因转录. 第三类为抑制性 S m a d ( I - S m a d s ) ， 有 S m a d 6 , 7 ， 为T G F R - S m a d 信号通路的抑制分子， 可与R - S m a d s 竞争性结合受体， 阻止R - S m a d s 磷酸化而阻断T G F R 的信号. T G F R - S m a d 通路中各型S m a d s 分子之间精密协调，

26、共同完成 生 理 及病 理 状态 下T G F R 的 生 物 学效 应川. 因 此， T G F R 对急、 慢性肝损伤的效应因H S C 活化状态不 同而有显著差别， 慢性肝损伤病程迁延不愈并进展为肝纤维 化与T G F P 的 促纤维化效应密切相关. 2 T G F 卜 S m a d 与其他信号通路的信息交流T G F (3 - S m a d 通 路与其他信号通路之间存在广泛的信息“ 交谈” ( c r o s s t a l k ) . 应激信号可通过户8 和J N K 途径分别激活A T F 一和c - J u n 促 进T G F P 信号的转导; 蛋白 激酶C ( p r o

27、 t e i n k i n a s e C , P K C ) 则可 直接刺激R - S m a d 活化而加强T G F P 的信号转导. 肝细胞生长 因子( h e p a t i c g r o w t h f a c t o r , H G F ) 和表皮生长因子( e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r , E G F ) 能通过r a s 途径活化E R K ， 使S m a d s 分子的 负调 控位点 磷酸化失活， 抑制T G F p 的 信号转导; T N F - a , I L - I 可活化 N F - K B ， 进而刺激内

28、源性 S m a d 7基因表达， 增加的 S m a d 7 能有效抑制T G F P 信号的传导. T G F (3 - S m a d 通路与其 他信号通路的广泛交流是T G F P 发挥多种生物效应以及维持 机体内环境稳态的重要分子生物学基础. 4 T G F p - S m a d信号通路与肝纤维化防治正I N 为 T G F 日 - S m a d 通路在肝纤维化时起着举足重轻的作用， 干预该信号通 路就成为肝纤维化防治研究的理想选择， 主要的干预途径为 T G F 日 受体水平和受体后信息转导分子的调控. 受体水平的 调控: 可溶性T (3 II R 与胞膜T p I I R竞

29、争性结合T G F P 抑制其信息传递; 转染截短的T (3 II R 基因 该T R II R 缺少大部分胞内 段而失去酶活性， 不能活化T (3 I R ， 因而信号传导中断; 重组T p II R 将人I g G 与T p I I R 胞 外部分拼接， 形成的 嵌合分子可阻止T G F P 信号; T G F p 中 和抗体 中 和循环中的T G F p 而阻止其效应; 反义T G F p 利用逆转录病毒载体P L A T S N 将反义T G F p 基因导人H S C细 胞株L 1 9 0 ， 使L 1 9 0自 分泌T G F p 及产生E C M均减少. 受体后信息转导分子的调控

30、如前所述， R - S m a d s 与S m a d 7 表达失衡是肝纤维化进展的分子基础之一， 增加 S m a d 7 或 降低R - S m a d s 表达水平是理论上可行的治疗策略. 使用小分 子h a l o f u g i n o n e 抑制S m a d 3 的功能， 或应用S m a d 2 , 3 , 4 反义 寡核昔酸或c D N A均可有效抑制T G F 田的效应; 转染外源性 S m a d 7 可使H S C 保持在静止状态， 用于胆管结扎肝纤维化模 型动物则其S m a d 2 / 3 磷酸化及S m a d s 复合物核转位受到明显 抑制， 肝脏1 型胶原

31、合成显著减少 A ,5 . 3 T G F p - S m a d 通路与 肝纤 维 化的 关系 在肝 损伤的 不同 时 期， T G F p 的 效 应 不同; 急 性肝 损伤时， H S C 释 放T G F 日 增 加， 胞内S m a d 2 以自 分泌方式活化， 随后诱导S m a d 7 基因表 达， 增加的 S m a d 7与 S m a d 2结合阻止其继续活化， 抑制 T G F 日 信号的过度表达， 是机体的负反馈调节机制. 当H S C 转 化为肌样成纤维细胞( m y o fi b r o b l a s t , M F B ) 后则S m a d 2 持续磷 酸化，

32、 S m a d 7 表达水平低下， 不足以抑制T G F R 的信息传递， S m a d 2 持续活化及S m a d 7 水平低下可能是肝纤维化进展的 原因之一 T G F p 对H S C 与M F B 也表现不同的转化增殖效 应， 当培养液中加人T G F R , H S C 合成胶原增加， S m a d 7 基因 表达增强， M F B则无此现象. 对动物模型的研究显示， 肝纤维 化进展往往伴随血清及组织T G F p 增加， H S C 数量进行性增 多， S m a d 3 m R N A 表达显著增强， S m a d 7 在肝纤维化初期升 高， 中晚期进行性下降， 这也许

33、是肝纤维化进展的另一个分子 基础 5 中 药制剂对T G F p - S m a d 信号通路的干预作用尽管针 对T G F (3 - S m a d 信号通路采取了上述种种理论可行的干预方 法， 但在整体动物水平其防治肝纤维化的疗效仍不确定， 且基 因水平的干预措施安全性不明， 难以开展临床防治研究. 相 比之下， 我国的传统中药在防治肝纤维化的细胞、 动物和初步 临床研究中取得了较为乐观的研究结果， 许多制剂已经深人 分子水平进行了抗肝纤维化机制的探索， 尤其是中药对 T G F p - S m a d 信号通路的影响， 近年报道层出不穷， 主要的有如 下进展: 抑制H S C活化， 减少

34、T G F 甲 的产生既然H S C 是T G F 田的主要来源， 抑制H S C 活化、 减少其合成T G F 田， 无 疑是有效的抗肝纤维化措施. 王海南等 “ 采用丹参酚酸B 盐 ( s a l v i a n o l i c - a c i d B , S A - B ) 作用于传代的H S C , E L I S A法检测表 明， 7 0 t g / m L 的S A - B 能有效地减少H S C 活性T G F 甲的含量 ( 5 3 9 v s 3 4 5 1 n 酬m L , P 0 . 0 1 ) ， 其T (3 R I , T (3 R II 表达无显著 变化， 同时， H

35、 S C的 M A P K活性减弱， 表明 S A - B能够减少 T G F 田表 达 而 抑制 肝纤维 化 . 卢清等 分离正常 及损伤肝 K u p f f e r 细胞( K C ) ， 收集损伤肝 K C条件培养液( I K C M) 及氧 化苦参碱( O x y m a r i n e , O x y ) 干预后的条件培养液( O x y I K C M ) ， 分别添加于原代H S C培养体系， 结果急性损伤肝K C 对H S C 的 增殖有促进作用， 增殖率明显增加( 0 . 4 6 5 v s 0 . 3 8 1 ， P 0 . 0 5 ) , O x y 可抑制K C 对H

36、 S C 的增殖促进作用， H S C 增殖 率下降( 0 . 3 6 8 v s 0 . 4 6 5 , P 0 . 0 1 ) ， 并抑制活化 K C分泌的 T G F 田， 表现为对M v - 1 - L U细胞的 增殖抑制率由3 4 . 4 9 %下降 为3 . 9 1 %( P 0 . 0 5 ) ， 说明O x y 可通过抑制旁分泌途径抑制 第四 军医大学学报( J F o u r t h M i l M e d U n i v ) 2 0 0 5 ; 2 6 ( 1 4 ) h t t p : / / j o u r n a l . f m m u . e d u . c n 1

37、 3 41 H S C 活化 在整体动物实验， 复方中药制剂大黄蛰虫丸、 软肝 冲剂、 鳖甲煎丸、 肝心康、 祛湿软肝方、 复方红景天等， 以及单 方中 药如银杏叶提取物( G i n k g o b i b l o b a e x t r a c t , E g b ) 、 苦参素 ( m a t r i n e ) 均能够减少血清或肝组织T G F 团 蛋白含量或其 m R N A表达水平， 进而抑制H S C 增殖， 抑制肝纤维化的进程 调 节T O R I , T P R 11 表 达 宋仕玲等1 8 1 采用郁金、 三 棱、 羲 术制备成金三我组方， 以6 g ( k g “ d )

38、 剂量灌胃 法对四氯化碳 诱导的肝纤维化模型大鼠进行干预性治疗， R T - P C R检测显示 该组方对大鼠T O R I , T P R 1 1 m R N A表达有较强抑制作用， 其 表达量分别由模型组的0 . 9 0 6 , 1 . 2 1 5 减少为0 . 4 6 1 , 0 . 4 6 2 ( P 0 . 0 5 ) , T G F 田表达则由1 . 4 1 下降为0 . 5 9 ( P 0 . 0 5 ) , ， 同 时， S m a d 3 表达明显降低( 0 . 7 8 5 v s 0 . 2 1 8 , P 0 . 0 1 ) ， 而S m a d 7 表达增加( 2 .

39、1 3 7 v s 0 . 4 1 4 , P 0 . 0 1 ) . 表明金三羲能有效 地抗肝纤维化， 其机制与抑制肝脏T G F 田， T p RI ， T p R II 及 S m a d 3 表达， 并促进S m a d 7 表达有关. 针对T p R 表达的 研究 也有相反的 结果， 王伟等 g J 采用由田 三七、 桃仁、 著仁和卵磷 脂等制备成的复方制剂迪康胶囊 1 0 0 m g / ( k g d ) ， 共3 w k 对二甲 基亚硝胺( D M N ) 诱导的肝纤维化大鼠进行干预性治 疗， 流式细胞术检测显示大鼠H S C T (3 R II 表达阳性率增加 ( D M N

40、 1 0 R g / k g 和5 W k g 剂量组分别为4 5 . 2 v s 2 3 . 6 , 2 7 . 2 v s 2 1 . 5 , P 0 . 0 5 ) . 我们认为， T G F 甲通过 I 型受体促进 E C M合成， 通过11型受体抑制细胞增殖; 活化的 H S C表达 T O R I 增加， T O R 11 减少， 有利于产生E C M . 迪康胶囊增加 T R R II 的表达使T G F 田的增殖抑制作用得到增强， H S C 增殖 得到抑制， 从而使T G F 田不再刺激细胞生长、 分化和E C M合 成， 表现出 抗肝纤维化作用. 调控S m a d s 表

41、达 张国等 “ 采用和络舒肝含药血清作用于H S C - T 6 细胞株， R T - P C R法检 测显示和络舒肝可下调 H S C - T 6 细胞 S m a d 3 rn R N A ( 0 . 4 6 。 0 . 9 4 ， P 0 . 0 1 ) ， 故( I ) rn R N A ( 0 . 4 7 v s 0 . 7 1 ， P 0 . 0 1 ) 表 达以及S m a d 3 蛋白表达水平， a 2 ( I ) 表达变化与S m a d 3 表 达变化趋势一致， S m a d 7 表达无明显变化， 表明和络舒肝抗肝 纤维化机制可能是抑制T G F p 通路中关键的信息转导

42、分子 S m a d 3 rn R N A转录， 进而抑制0 ( I ) 前胶原m R N A转录， 减 少E C M生成. 金三获组方则同时表现抑制S m a d 3 、 促进S m a d 7 表达的抗肝纤维化效应. 小柴胡汤是我国传统组方， 主要成分有柴胡、 黄琴、 半夏、 人参、 甘草等， 具有显著的抗肝纤维化效应， 在日 本己正式用 于慢性肝病防治 研究发现小柴胡汤能明显抑制H S C 细胞周 期转化及增殖， 抑制其p 3 8 活性并促进I F N - ， 表达， 而p 3 8 和 I F N - y 能对T G F - S m a d 信号通路分别起促进和抑制作用， 其净 效应表现

43、为对T G F - S m a d 信号通路的抑制， 可能是其抗肝纤维 化的分子机制之一 维化作用的主要成分及作用靶点都有待进一步研究阐明， 在 整体实验中往往是对多个环节、 多条通路共同作用的结果 如何设计课题深人细致地研究中药抗肝纤维化的分子机制， 对于最终筛选开发出安全可靠、 经济实用、 临床认可的抗肝纤 维化中药， 具有重要的现实意义. 6 结语中药抗肝纤维化的研究在我国方兴未艾， 很多中药 显示了良 好的抗肝纤维化疗效， 但其确切的分子机制不明， 不 利于中 药制剂的临床开发研究. T G F R - S m a d 信号通路在肝纤 维化发生发展中起着举足重轻的作用， 因此， 探讨中

44、药抗肝纤 维化的分子机制离不开对该信号通路的深人研究. 但是， 中 药成分复杂多变， 对机体的作用缺乏器官特异性， 发挥抗肝纤 【 参考文献】 1 G r e s s n e r A M, We i s k i r c h e n R , B r e i t k o p f K , e t a l . R o l e s o f T G F - b e - t o i n h e p a t i c f i b r o s i s J . F r o n t B i o s c i , 2 0 0 2 ; 7 ; d 7 9 3 一 d 8 0 7 . 2 F l a n d e r s K

45、C . S m a d 3 a s a m e d i a t o r o f t h e f i b r o t i c r e s p o n s e J . f n t J E x p P a t h o l , 2 0 0 4 ; 8 5 ( 2 ) ; 4 7 一 6 4 . 3 T a h a s h i Y , M a t s u z a k i K , D a t e M , e t a l . D i f f e r e n t i a l r e g u l a t i o n o f T G F - b e t a s i g n a l i n h e p a t i

46、c s t e l l a t e c e ll s b e t w e e n a c u t e a n d c h r o n i c r a t l iv e r i n j u r y J . H e p a t o l o g ? ， 2 0 0 2 ; 3 5 ( 1 ) ; 4 9 一 6 1 . 4 D o o l e y S , H a m z a v i J , B r e i t k o p f K , e t a l . S m a d 7 p r e v e n t s a c t i v a t i o n o f h e p a t ic s t e l l a

47、 t e c e l l s a n d li v e r fi b r o s i s i n r a t s J . G a s t r o e n t e r o l o - g y , 2 0 0 3 ; 1 2 5 ( 1 ) : 1 7 8 一 1 9 1 . 5 K i t a m u r a Y , N i n o m i y a H . S m a d e x p r e s s i o n o f h e p a t i c s t e l l a t e c e ll s i n l i v e r c i r r h o s i s i n : 、 a n d h e

48、p a t i c s t e ll a t e c e l l l i n e i n v i t r o J . P a t h o l l n t , 2 0 0 3 ; 5 3 ( l ) , 1 8 一 2 6 . 6 王海南， 胡义扬， 洪嘉禾， 等. 丹参酚酸B盐对肝星状细胞增殖 与T G F (3 1 信号转导的 影响 J . 中 华肝脏病杂志， 2 0 0 2 ; 1 0 ( 5 ) : 3 8 2一3 8 3 . Wa n g H N , H u Y Y , H o n g J H , e t a l . E ff e c t s o f S a l v i a n o l

49、 i c - a c i d B o n p r o l i f e r a t i o n a n d T G F 日 1 s i g n a l t r a n s d u c t i o n o f h e p a t i c s t e l l a t e c e ll s 仁 J . C h i n J H e p a t o l , 2 0 0 2 ; 1 0 ( 5 ) : 3 8 2 一 3 8 3 . 7 卢清， 张清波， 张继明， 等. 氧化苦参碱对大鼠肝星状细胞旁 分泌活 化途径的 抑制作用【 J . 肝脏， 2 0 0 4 ; 9 ( 1 ) : 3 1 一 3 3 . L u Q , Z h a n g Q B , Z h a n g J M, e t a l . T h e i n h i b i t i o n