冠状动脉粥样硬化性心脏病与炎症及免疫系统关系的研究.pdf

《冠状动脉粥样硬化性心脏病与炎症及免疫系统关系的研究.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《冠状动脉粥样硬化性心脏病与炎症及免疫系统关系的研究.pdf（2页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、1 1 3 8 1 3 1 4 J，.J工JlJ 咤6，fX r.JLesjr月L 1 5 1 6 1 7 ，.JlJ 0矛0 r.111.1 rL ，月JlweJ 吕OJ 钾.lj.1 月.resJ 1 1 1 2 M a c K e n n a D , S u r n m e r o u r S R , V i ll a rr e a l F J . R o l e o f m e c h a n i c a l f a c t o r s 加mod u l a t i n g c a r d ia c fi b r o b l a s t f u n c t i o n a n d e

2、x t r a c e ll u l a r m a t r ix s y n t h e s i s J 1 . C a r d io v a s c R e s , 2 0 0 0 , 4 6 ( 2 ) : 2 5 7 - 2 6 3 . Z h a o Y Y , L i u Y , S t a n R V , e t a l . D e f e c t s i n c a v e o li n - 1 c a u s e d i l a t e d c a r d i o m y o p a t h y a n d p u l m o n a ry h y p e r t e n s

3、 i o n i n k n o c k o u t m i c e J . P r o c N a t l A c a d S c i , 2 0 0 2 , 9 9 ( 1 7 ) : 1 1 3 7 5 - 1 1 3 8 0 . L i u P , R u d i c k M, A n d e rs o n R G . M u l t i p l e f u n c t i o n s o f c a v e o l i n - 1 J . J B i o l C h e m , 2 0 0 2 , 2 7 7 ( 4 4 ) : 4 1 2 9 5 - 4 1 2 9 8 . R i

4、 z z o V , M o r t o n C , D e P a o l a N , a l . R e c ru i t m e n t o f e n d o t h e li a l c a v e o l a e i n t o m e c h a n o t r a n s d u c t i o n p a t h w a y s 师 fl o w c o n d i t i o n i n g i n v i t r o J 1 . A m J P h y s i o l H e a rt C i r e P h y s i o l , 2 0 0 3 , 2 8 5 ( 4

5、 ) : 1 7 2 0 - 1 7 2 9 . R a z a n i B , E n g e l m a n J A , Wa n g X B , e t a l . C a v e o l i n - 1 n u ll m i c e a r e v ia b l e b u t s h o w e v i d e n c e o f h y p e r p ro l i f e r a t i v e a n d v a s c u l a r a b n o r - m a l i t i e s J . J B i o l C h e m , 2 0 0 1 , 2 7 6 ( 4

6、 1 ) : 3 8 1 2 1 - 3 8 1 3 8 . L e e H , P a r k D S , R a z a n i B , e t a l . C a v e o l in - 1 m u ta t i o n s ( P I 3 2 L a n d n u ll ) a n d t h e p a t h o g e n e s i s o f b r e a s t c a n c e r : c a v e o l i n - 1( P 1 3 2 L ) b e h a v e s i n a d o m i n a n t - n e g a t i v e ，a

7、n d c a v e o h n - 1 ( 一) n u ll m i c e s h o w m a m m a ry e p i t h e li a l c e ll h y p e r p l a s i a J . A m J P a th o l , 2 0 0 2 , 1 6 1 ( 4 ) : 1 3 5 7 - 1 3 6 9 . A r a v a m u d a n B , V o l o n t e D , R a m a n i R . T r a n s g e n i c o v e r e x p r e s s i o n o f c a v e o l

8、i n - 3 i n t h e h e a r t i n d u c e s 。 c a r d i o m y o p a t h ic p h e n o t y p e J . H u m M o l G e n e t , 2 0 0 3 , 1 2 ( 2 1 ) : 2 7 7 7 - 2 7 8 8 . S a w a G , P y p a e rt M , S e s s a W C . D i s t i n c t io n b e t w e e n s i g n a li n g m e c h - a n i s m s in li p i d r a f

9、t s v s c a v e o l a e J . P r o c N a t l A c a d S c i , 2 0 0 1 , 9 8 ( 2 4 ) ; 1 4 0 7 2 - 1 4 0 7 7 . C o h e n A W, P a r k D S , Wo o d m a n S E , e t a l . C a v e o l i n - 1 n u ll m i c e d e - v e l o p c a r d i a c h y p e r t r o p h y w i t h h y p e r a c t i v a t i o n o f p 4 2

10、 / 4 4 M a p k i - ， i n c a r d i a c fi b ro b l a s t s J . A m J P h y s i o l .C e ll P h y s i o l , 2 0 0 3 , 2 8 4 ( 2 ) ; 4 5 7 - 4 7 4 . P e l a t M , D e s s y C , M a s s i o n P , e t a l . R o s u v a s ta t i n d e c r e a s e s c a v e o- l in - 1 a n d i m p ro v e s n i t r i c o x

11、 i d e - d e p e n d e n t r a t e a n d b l o o d p r e s s u r e v a ri a b i li ty i n s p o l i p o p r o t e i n E一) m i c e i n v i v o J . C ir c u la t i o n , 2 0 0 3 , 1 0 7 ( 9 ) : 2 4 8 0 - 2 4 8 6 . A r m b r u s te r B N , R O T H B L . M in in g th e r e c e p to ro m e J . J B io l C

12、 h e m , 2 0 0 5 , 2 8 0 ( 7 ) : 5 1 2 9 - 5 1 3 2 . S t e i n b e r g S F , B r m t o n L L . C o m p a r t m e n t a t i o n o f G p ro t e i n - c o u p l e d s i g r na l i n g p a t h w a y s i n c a r d i a c y a c h t s J . A n n u R e v P h a r m a c o l T o x - i c o l , 2 0 0 1 , 4 1 : 7 5

13、 1 - 7 7 3 . H e a d B P , P a t e l H H , R o t h D M , e t a l . G - p ro t e i n - c o u p l e d r e c e p t o r s i g n a li n g c o m p o n e n t s l o c a li z e i n b o t h s a r c o l e m m a l a n d i n t r a c e ll u l a r c a v e o l i n - 3 a s s o c i a t e d m i c r o d o m a i n s i n

14、 a d u lt c a r d i a c m y o c y t e s J . J B i o l C h e m, 2 0 0 5 , 2 8 0 ( 3 5 ) : 3 1 0 3 6 - 3 1 0 4 4 . S w a n e y J S , P a t e l H H , Y o k o y a m a l U , a l . F o c a l a d h e s i o n s i n ( 脚。 )f i b ro b l a s t s s c a f f o l d a d e n y l y l c y c l a s e w i t h p h o s p h

15、o ry l a t e d c a v e i l i n J . J B i o l C h e m , 2 0 0 6 , 2 8 1 ( 2 5 ) : 1 7 1 7 3 - 1 7 1 7 9 . K a w a m u r a S , M i y a m o t o S , B r o w n H . I n it i a t io n a n d t r a n s d u c t i o n o f s t re t c h - i n d u c e d R h o A a n d R a c l a c t i v a t i o n t h ro u g h c a v

16、 e o l a e J . J B i o l C h e m , 2 0 0 3 , 2 7 8 ( 3 3 ) : 3 1 1 1 1 - 3 1 1 1 7 . 收稿日 期: 2 0 0 7 - 0 9 - 1 4 修回日 期: 2 0 0 7 - 1 1 - 2 0 冠状动脉粥样硬化性心脏病与炎症及免疫系统关系的研究 刘丹( 综 述 ) ， 郭晓玲( 审 校 ) ( 内 蒙古科技大学包头医学院第一附属医院心内 科， 内蒙古包头0 1 4 0 1 0 ) 中图分类号: R 5 4 1 . 1 4文献标识码: A文章编号: 1 0 0 6 - 2 0 8 4 ( 2 0 0 8 ) 0

17、8 - 1 1 3 8 - 0 2 摘要: 动脉粥样硬化是一种慢性疾病， 其病因复杂， 病变发展缓慢， 且发病率逐年增高。近年来 研究表明， 局部或全身性炎症和免疫反应在动脉粥样硬化的发生、 发展以致斑块破裂、 血栓形成 的 所有阶段均发挥重要作用， 贯穿动脉粥样硬化发展的全过程。抗炎和免疫治疗有望成为预防和治疗 动脉粥样硬化及其并发症的重要手段。 关链词: 动脉粥样硬化; 心脏病; 炎症; 免疫反应; 靶向治疗 S t u d y a b o u t R e l a t i o n s h i p o f C o ron a r y A t h e r o s cl e rot ic H e

18、 a r t D i s e a s e w i t h I n fl a m m a t i o n a n d I m m u n e S y s t e m L I U D a n , G U O Ma o - l in g . ( D e p a r t m e n t o f C a r d io o a s c u l a r D is e a s e s , F i r s t A f f i l i a t e d H o s p it a l of B a o- to u M e d ic a l C o l l e g e , B a o to u 0 1 4 0 1 0

19、, C h i n a ) A b s t r a c t : A t h e r o s c l e ro s i s ( A S ) i s a k i n d o f c h ro n i c d i s e a s e . I t h a s a c o m p li c a t e d c a u s e s , s l o w p r o c e e d - i n g o f p a t h o l o g i c a l c h a n g e s , a n d i n c r e a s i n g c a s e f a t a l it y . R e c e n t

20、r e s e a r c h e s s h o w e d t h a t l o c a l o r s y s t e m i n - f l a m m a t i o n a n d i m m u n e re a c t i o n p l a y e d a n i m p o r t a n t ro l e i n t h e a ll s t a g e s o f c o ro n a ry a t h e r o s c le r o s i s a b o u t i t s g e n e s i s , d e v e l o p m e n t , p l

21、a q u e r u p t u r e , a n d t h ro m b o g e n e s i s a n d t a k e p a rt i n i t s a ll p r o c e s s e s . A n t i 一 in f l a m m a - t o ry a n d a n t i - i m m u n i t y t h e a r a p y w i ll e x p e c te d t o b e t h e i m p o r ta n t m e t h o d s i n p r e v e n t i n g a n d t r e a

22、t i n g a r t e ry a t h e ro s c l e r o s i s . K e y w o r d s : A t h e r o s c l e r o s i s ; H e a r t d i s e a s e ; I n fl a m m a t i o n ; I m m u n e r e s p o n s e ; T a r g e te d tr e a t m e n t 的发生、 发展以至斑块表面破裂 并发血栓形成的所有阶段均发挥 T 作 用4 1 。 1 炎症与A S的发生 大量研究表明， A S 是一种慢 性炎性疾病， 免疫反应在 A S

23、中 可 能 发 挥 着 重 要 作 用 阁， 而 感 染 则可能是炎症和免疫的激发因子 之一。感染、 免疫和炎症三者共 同作用， 可明显增加A S 的危险 性 6 1 。 有 文 献 报 道 肺 炎 衣 原 体 、 疙疹病毒、 巨细胞病毒、 E B 病毒、 甲型肝炎病毒、 人类免疫缺陷病 动脉粥样硬化( a t h e r o s c l e r o s i s , A S ) 和冠状动脉粥样硬化 性心脏病是一个多因素参与的缓慢发展的疾病。随着对A S 深人系统的 研究， 人们逐渐达成共识: A S 是一个可以 干预的 过 程， 是一个由多种遗传因素和环境因素共同作用的结 果川。 近 年 来

24、越 来越多的 研究表明， 炎性及免疫反应在A S 的 发 生 和 发 展中 起 着 不 可 忽 视的 作 用 2 1 o R o s s 3 1 以 新的 论 据在他的损伤反应学说的基础上， 明确提出了“ A S 是一种炎 症性疾病” 。炎症不仅仅局限于感染和创伤的病理过程， 其 与心血管病之间亦存在着复杂的网络联系: 炎性反应在A S 毒以及幽门螺杆菌等均与A S 有关: 在冠状动脉和其他病变 器官的粥样斑块中 证实有病原微生物存在， 同时体内对该病 原微生物的 抗体滴度亦升高。目 前的研究认为， 病原微生物 可以通过释放内毒素和热休克蛋白 作用于血管内 皮细胞和血 管平滑肌细胞产生前炎性反

25、应， 并可以影响血液的凝集状态 及脂质代谢的改变， 引起各类促炎因子和急性时相蛋白的升 高 ， 从 而 促 发 炎 性 反 应 川 。 2 A S 过程中的细胞免疫和体液免疫 A S 形成过程中免疫系统被活化， 免疫系统的各个成员在 万方数据 1 1 3 9 A S 中 起 着同 样重 要的 作用1 9 1 。 研究显示， A S 病灶内 存在着 大量的免疫活性细胞一一淋巴细胞和巨噬细胞。巨噬细胞能 够产生氧自由基、 蛋白酶， 并通过清道夫受体摄取脂蛋白介导 非特异性免疫反应。另外， 巨噬细胞还能够将外源性抗原提 呈给T 淋巴 细 胞， 启动特 异 性免 疫 应 答; o A S 斑 块中 存

26、在的 C 玩 , C D , T 细胞表明在斑块处存在抗原递呈和免疫激活。 有研究表明， 在A S 早期脂质条纹中， C D , T 细胞占 大多数并 且免疫反应也主要是 I 型人类白细胞抗原决定的， 主要的 抗原来自 疙疹病毒、 巨细胞病毒及衣原体感染; 成熟的A S 纤维斑块中含有大量的C D , - T 细胞， 主要对来自 巨噬细胞、 内皮细胞和其他抗原递呈细胞的n 型人类白细胞抗原产生 免 疫应答 9 1 。 体液免疫也参与了A S 形成的 机制。在正常 动脉壁中没有发现免疫球蛋白， 而A S 区域却发现有免疫球 蛋白的沉积， 说明免疫球蛋白参与了A S 的发生。补体是固 有免疫的重要

27、组成部分， 补体活化产物是特异性免疫和非 特异性免疫共有的效应分子， 在机体抗感染、 免疫调节、 免 疫监视中发挥重要作用， 特定情况下也可以导致组织损 伤 1 0 1 . A S 病灶中 不但有补体沉积而且有补体活化以及由 此造成的 组织损伤。补体活化终末产物C , 。 沉积是A S 病 灶的一大特点。 3 炎症与不稳定粥样硬化斑块 A S 是冠状动脉粥样硬化性心脏病的病理基础， 而A S 不 稳定斑块的破裂、 血小板的聚集及血栓形成造成的冠状动脉 急性狭窄和闭塞是导致急性冠状动脉综合征( a c u t e c o ro n a ry s y n d r o m e , A C S ) 的

28、 重要 原因 ” 。 研 究表明， 不稳 定 斑块具有 以下特征: 薄的纤维帽; 较大的脂核; 较多的巨噬细胞 浸 润 12 1 o A C S 是一个局部和系统的炎性反应: 通过对A C S 患者的尸检发现， 冠状动脉破裂斑块中的主要细胞成分是巨 噬细胞和淋巴细胞。巨噬细胞及激活的T 淋巴细胞参与炎症 的发生及不稳定A S 斑块的形成。巨噬细胞进人动脉壁后可 分泌基质金属蛋白 酶降解细胞外基质和斑块纤维组织的胶原 蛋白， 使纤维帽变薄， 斑块不稳定。在斑块破裂过程中， 巨噬 细胞、 血管平滑肌细胞及内皮细胞通过多种炎性因子的作用 加速纤维帽胶原降解并激活凝血过程， 促使斑块破裂， 血栓形 成

29、， 导致A C S 的 发生。研究表明， 斑块的破裂主要在于其组 成和 有 无炎 性 反应而 不 在 其大 小 12 1 。 4 炎症的血液指标 血清炎性标志物的检测， 可用于A C S 的早期识别、 诊断 及治疗。主要的炎性标志物包括: 血浆C 反应蛋白: C反应 蛋白 对于C H D患者急性冠状动脉事件以及介人治疗术后再 狭窄发生的预测价值， 已被越来越多的研究证实。C 反应蛋 白 3 m 了L 不仅是不稳定型心纹痛患者近期危险性的预测指 标， 同时也是其发生心血管事件的长期危险性指标。可溶 性细胞间赫附分子: 包括可溶性细胞间猫附分子、 可溶性血管 细胞间猫附分子、 a P 一 选择素,

30、 s E 一 选择素等。已有研究显示戮 附分子在A C S 时明显升高， 可预测A C S 的发生及评价预后。 基质金属蛋白 酶: 主 要有基质金属蛋白 酶 - 1 , 2 , 3 , 9 ， 其与急 性 冠 状 动 脉 事 件的 发 生 有 关。 杨 跃 进 13 3 的 研 究 显 示， A C S 患 者冠状动脉循环前后血浆基质金属蛋白酶一、 9和白细胞介 素( i n t e r l e u k i n , I L 卜 1 8 均明显升高， 提示易损斑块在冠状动脉 内的“ 犯罪血管” 上。核转录因子: 可作为斑块破裂标志 物， 调节I L -2 , I L -6 , I L - 8 、

31、 组 织因 子、 单核细 胞趋 化蛋白 等 基因 的 转录而在斑块的破裂中发挥重要作用。其他: 血浆肌钙 蛋白I 、 淀粉样蛋白A 、 纤维蛋白 原及I L - 1 , 2 , 6 , 8 , 1 0 , 1 2 水平 升高可预测C H D 患者急性冠状动脉事件发生的危险性。肿 瘤 坏死因 子、 可溶性C D , 和C D , L 、 热休克蛋白 抗体等在A C S 时亦明显升高， 对A C S 有预测作用。总之， A C S 过程中可以 有众多炎性因子参与， 炎性标志物应当是心血管病过程中的 关键分子， 作为检测指标对疾病的发生与预测具有重要 价 值汇 14 。 5 A S的抗炎与免疫调节治

32、疗 感染， 免疫和炎症促进A S 的发生和发展这一观点的提 出为A S 的防治提供了新思路。一部分心血管药物已经被证 实能够调节炎性细胞或细胞因子网络， 包括临床上常用的血 管紧张素转换酶抑制剂 / 血管紧张素n 受体阻滞剂、 p 受体阻 滞剂、 他 汀 类、 钙 拮抗剂等 ” 。 免疫调节疗法对延缓心力衰 竭进程有着肯定的疗效。免疫调节剂、 抗生素在防治A S 中 的作用也已 逐渐受到关注， 他汀类及阿司匹林抗炎、 调节免疫 的作用正在得到验证。随着现代分子生物学、 细胞生物学、 免 疫学等相关学科的迅猛发展， 心血管病治疗学研究已转向针 对病理生理环节中的关键分子， 使心血管病治疗学进人分

33、子 靶向治疗时代。 炎症过程可能会成为预防和治疗A S 及其并 发症的潜在靶点， 因而抗炎和免疫调节治疗将有望成为防治 A S 及其并发症的重要手段之一。 参考文献: 1 张庆 军， 刘德培， 梁植权 动脉粥样硬化的基础研究【 1 l . 中华 医学杂志， 2 0 0 5 , 8 5 ( 6 ) ; 4 2 8 - 4 3 1 . 2 1 W i c k G , K n o tl a c h M , X u Q . A u t o i m m u n e a n d i n fl a m m a t o ry m e c h a - n i s m s i n a th e r o s c l

34、 e r o s is J . A n n u R e v I m m u n o l , 2 0 0 4 , 2 2 : 3 6 1 一 4 0 3 . 3 1 R o s s R . A h h e m s c l e r o s i s - a n i n fl a m m a t o ry d i s e a s e J 1 . N E n g l J M e d , 1 9 9 9 , 3 4 0 ( 1 1 ) : 5 1 一 6 1 . 4 S h a h P K . P l a q u e d i s r u p t io n a n d t h ro m b o s i s

35、: p o t e n t i a l ro l e o f i n - fl a m m a t i o n a n d i n f e c t i o n J . C a r d i o l C l i n , 1 9 9 9 , 1 7 ( 4 ) : 2 7 0 - 2 8 1 . 5 G e o r g e J , G r e e n b e r g S , B a r s h a c k 1 , e t a l . I m m u n ity to h e a t s h o c k p ro t e i n 6 5 - a n a d d i t i o n a l d e t

36、e r m i n a n t i n i n t i m a l t h i c k e n i n g 【 J . A t h r o s c l e ro s i s , 2 0 0 3 , l 6 ( 8 ) : 3 3 - 3 8 . 6 H u i t t i n e n T , L e i n o n e n M , T e n k a n e n L , e t a l . S y n e r g i s t i c e ff e c t o f p e r s i s t e n t c h l a m y d i a p n e u m o n i a e i n f e

37、c t io n , a u t o i m m u n i ty a n d i n - fl a m m a t i o n o n c o ro n a ry r i s k J . C i r c u l a t i o n , 2 0 0 3 ， 1 0 7 ( 2 0 ) : 2 5 6 6 2 5 7 1 . 7 1 程翔， 廖玉华. 炎症与动脉粥样硬化 J . 中华心血管病杂志， 2 0 0 4 , 3 2 ( 5 ) : 4 7 5 - 4 7 7 . 8 吴宗贵. 动脉粥样硬化: 新发现、 新策略 J l . 上海医学， 2 0 0 6 , 2 9 ( 9 ) : 6 0

38、1 -6 0 2 . 9 陈文娜， 李曦明. 动脉粥样硬化发生的免疫学机制 J l . 免疫学 杂志, 2 0 0 4 , 2 0 ( 3 ) : 1 0 9 - 1 1 1 . 1 0 刘永铭， 严祥， 刘艳英. 补体与动脉粥样硬化【 J l . 中华心血管 病杂志， 2 0 0 5 , 3 3 ( 9 ) : 8 6 6 - 8 6 9 . 1 1 庞霞， 李平. 炎症与不稳定动脉粥样硬化斑块【 J . 医学综述， 2 0 0 5 , 1 1 ( 2 ) : 1 0 7 - 1 0 9 . 1 2 D a v i e s N J . P a t h o p h y s i o l o g

39、y o f a c u t e c o r o n a ry s y n d r o m e s 【 J . H e a rt , 2 0 0 0 , 8 3 ( 4 ) : 3 6 1 - 3 6 6 . 1 3 杨跃进 A C S 患者冠状动脉循环中M M P - 9和白细胞介素- 1 8 的变化及其意义【 J . 中国循环杂志， 2 0 0 3 , 1 8 ( 4 ) : 4 7 0 - 4 7 2 . 1 4 汪朝晖， 廖玉华. 如何评价心血管病中的炎症因子与炎症标志 物 J . 临床心血管病杂志， 2 0 0 7 , 2 3 ( 1 ) : 1 一 1 5 廖玉华， 程翔. 心肌梗死后炎症的 免疫调节治疗 J . 临床心血 管病杂 志， 2 0 0 6 , 2 2 ( 1 ) : 1 一 收稿日 期: 2 0 0 7 - 0 7 - 2 4 修回日 期: 2 0 0 8 -0 3 - 1 6 万方数据