吸入米力农对实验性充血性心力衰竭大鼠血流动力学指标的影响.pdf

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1、第 1 6 卷第3 期 江 苏 大 学 学 报( 医学 版) J o u rn a l o f J i a n g s u U n i v e r s i t y ( m e d i c i n e ) Vo l . 1 6 No . 3 2 0 0 6年 6月 J u n . 2 0 0 6 吸入米力农对实验性充血性心力衰竭大鼠 血流动力学指标的影响 尹宁， 杨映红， 邵东华，吕德生， 王洪 ( 江苏大学附属人民医院麻醉科， 江苏镇江2 1 2 0 0 2 ) 摘要 目的: 研究心力衰竭( C H F ) 大鼠吸人磷酸二醋酶lu 抑制剂米力农后血流动力学指标变化。 方法: 设 充血性心力衰竭

2、( C H F ) 组: 雄性S D大鼠2 4 只( 1 0 0 t 8 ) g ， 在第二、 三肋间开胸， 用1 m m肤夹钳夹主动脉， 造成主动脉 缩窄, 8 一 1 0 周后， 造成C H F ， 大鼠至( 3 5 0 士 1 0 ) g ， 随机分为吸人N a C l 3 m i n , 吸人米力农( 1 m g / m l ) 3 m i n 后予第 二次开胸。 正常对照组: 雄性S D 大鼠2 4 只( 3 5 0 士 1 0 ) 9 ， ， 随机分为吸人N a C l 3 m i n , 吸人米力农( 1 m g / m l ) 3 m i n 。两组大鼠均予颈动、 静脉置管，

3、开胸后分别给予肺动脉和左房置管， 分别测量平均动脉压( M A P ) 、 肺动脉压 ( P A P ) 、 左房压( L A P )、 中心静脉压( C V P ) 和心排出量( C O ) ， 并计算肺血管阻力( P V R )、 外周血管阻力( S V R ) 、 总血 管阻力( T V R ) , P V R / S V R ， 测量血气和称量肺干湿重比( W / D ) 和心脏重量和体重比( H W / B W ) 。结果: C H F 大鼠 吸N a C l 前后P V R / S V R 无明显改变; C H F 大鼠吸米力农前后P V R / S V R明显下降尹 0 . 0

4、5 ; 对照组吸米力农前后 P V R / S V R无明显改变; .C H F 大鼠H W / B W明显高于正常对照组大鼠尸 0 . 0 5 ; C H F 大鼠肺W / D明显高于正常对 照组大鼠尹 0 . 0 5 。结论: 米力农吸人治疗明显降低C H F 大鼠P V R / S V R ， 吸人治疗不改变体循环血压而降低肺动 脉压， 这种方法可作为新的治疗C H F 的方法用于临床。 关键词 充血性心力衰竭; 米力农; 大鼠; 吸人治疗; 血流动力学指标 中圈分类号 R - 3 3 文献标识码I A 文章编号1 1 6 7 1 - 7 7 8 3 ( 2 0 0 6 ) 0 3 一

5、0 2 0 7 一 0 3 E f f e c t o f mi l r i n o n i n h a l a t i o n t r e a t me n t o n h e m o d y n a mi c s c h a n g e s o f C H F r a t s Y I N N i n g , Y A N G Y i n g - h o n g , S H A O D o n g - h u a ， L U D e - s h e n g , W A N G H o n g ( D e p a rt m e n t o f A n e s t h e s i a , t h

6、e A ff i l i a t e d P e o p l e s H o s p i t a l o f J i a n g s u U n i v e r s it y , Z h e n j i a n g J i a n g s u 2 1 2 0 0 2 , C h i n a ) A b s t r a c t O 讨 e c t i v e : T o s t u d y c h a n g e s i n h e m o d y n a m i c s o f m i l r i n o n i n h a l a t i o n t r e a t m e n t c o

7、n g e s t i v e h e a r t f a i l u r e ( C H F ) r a t s . Me t h o d s : C H F r a t s g r o u p : m a l e 2 4 S D r a t s ( 1 0 0 土 8 ) g , b w , i n t h e f i r s t o p e n c h e s t o p e r a t i o n f i r s t o p e n e h e s t o p e r a t i o n s u p r a c o r o n a ry a o rt i c b a n d i n g

8、 w i t h t i t a n i u m c l i p w a s g i v i n g , p ro g r e s - s i v e d e v e l o p m e n t o f C H F o v e r 8 一 1 0 w e e k s , t h e r a t s w e i g h t a r r i v e d ( 3 5 0 士 1 0 ) g ; I n t h e s e c o n d o p e r a t i o n ， p u t t h e c a t h e t e r i n p u l m o n a ry a r t e ry a

9、n d l e f t a t r i u m， r a n d o m l y d i v i d e d t w o g r o u p s w i t h e a c h g r o u p 1 2 r a t s ; g r o u p I i n h a l a t i o n N a C l , 3 m i n ， g r o u p 2 i n h a l a t i o n m i l r i n o n e ( 1 m g / m l ) , 3 m i n . C o n t r o l g r o u p : n o r m a l m a l e 2 4 S D r a

10、 t s ( 3 5 0 士 1 0 ) g , b w ， r a n d o m l y d i v i d e d tw o g r o u p s ， g r o u p 1 in h a l a t i o n N a C l , 3 m i n ， g r o u p 2 . i n h a - l a t i o n m i l r i n o n e ( 1 m g / m l ) , 3 m i n , a n d w e r e p u t t h e c a t h e t e r i n t o p u l m o n a ry a r t e ry a n d l e

11、 f t a t r i u m t o o . B o t h g r o u p s w e m e a s u r e d M A P , P A P , L A P , C V P C O a n d c a l c u l a t e d P V R 、 S V R 、 T V R 、 P V R / S V R . We m e a s - u r e d b l o o d g a s a n d c a l c u l a t e d t h e r a t i o o f w e t / d ry l u n g w e i g h t ( W / D ) , t h e r

12、 a t i o o f h e a r t/ b o d y w e i g h t ( H W / B W) . R e s u l t s : I n C H F r a t s b e f o r e a n d a f t e r i n h a l a t i o n N a C l t h e r a t i o P V R / S V R h a d n o s i g n i f i c a n t c h a n g e ; I n C H IT r a t s b e f o r e a n d a f t e r i n h a l a t i o n m i r i

13、n o n e t h e r a t i o P V R / S V R h a d s i g n i f i c a n t d e c r e a s e ， P 0 . 0 5 ; I n c o n t r o l g r o u p r a t s b e f o r e a n d a f t e r i n h a l a t i o n m i r i n o n e t h e r a t i o P V R / S V R h a d n o s i g n i f i c a n t c h a n g e ; I n C H F r a t s t h e r a

14、t i o o f H W / B W w a s s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d P 0 . 0 5 ， a n d t h e r a t i o o f l u n g W / D w a s s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d t o o ， P 0 . 0 5 . C o n c l u s i o n : M i l r i n o n i n h a l a t i o n t r e a t m e n t d e c r e a s e d t h e r a t i

15、o 苍金项目 江苏省科技厅社会发展计划基金( B S 2 0 0 6 0 3 5 ) 作者简介尹宁( 1 9 6 5 - ) ， 女， 江苏南京人， 博士， 副主任医师， 主要从事心血管麻醉的临床和研究工作。 江 苏 大 学 学 报( 医学版)第 1 6卷 P V R / S V R i n C H F . t h i s t r e a t m e n t w a s a n e w t r i a l s t o t r e a t i n g p u l m o n a ry v e n o u s h y p e r t e n s i o n . K e y w o r d s c

16、o n g e s t i v e h e a rt f a i l u r e ( C H F ) ; M i l r i n o n ; r a t ; i n h a l a t i o n t r e a t m e n t ; h e m o d y n a m i c s 充 血 性心 力 衰竭( c o n g e s ti v e h e a rt f a il u r e , C H F ) 是发达国家最流行的心血管病， C H F患者至恶性阶 段5 0 %病人仅有5 年 存活率 I ， 面对这种状态有效 的治疗方法至关重要， 临床常规治疗方法有利尿剂、 洋地黄、 血管扩张剂

17、和血管紧张素II 抑制剂、 R 受体 阻滞剂等。目 前的新药有前列腺素类， 磷酸二醋酶 ( p h o s p h o d i e s t e r a s e , P D E ) 抑制剂， 内 皮素抑制剂等。 米力农( m i l r i n o n ) 为 P D E 3抑制剂， 可通过抑制 C A M P的分解， 使细胞内C A M P水平升高， 达到舒张 血管作用， 目 前米力农静脉用药已广泛用于临床。 本研究用米力农吸人治疗 C H F 大鼠， 研究其疗效， 在国内尚未见报道。 1 材料和方法 1 . 1 实验动物 充血性心力衰竭( C H F ) 组: 雄性 S D大鼠2 4只 (

18、1 0 0 土 8 ) g ， 制作充血性心力衰竭动物模型， 分成两 组， 每组1 2只， A组吸人米力农( 1 m g / m l ) , B组吸 人生理盐水， 分别为3 m i n ; 正常对照组: 雄性S D大 鼠2 4 只( 3 5 0 t 1 0 ) g ， 分成两组， 每组1 2 只， C 组吸 人米力农( 1 m 岁m l ) , D组吸人生理盐水， 分别为 3 m i n , 1 . 2 实验方法 充血性心力衰竭动物模型制作: 在大鼠左侧第 二、 三肋间开胸， 用1 m m肤夹钳夹主动脉， 造成主 动脉缩窄， 8 一 1 0 周后， 造成C H F ， 大鼠至( 3 5 0 士

19、 1 0 ) g ， 予第二次开胸。正常对照组， 直接开胸。两组大 鼠都予颈动、 静脉置管， 开胸后分别给予肺动脉和左 房置管， 分别测量平均动脉压( M A P ) 、 肺动脉压 ( P A P ) 、 左房压( L A P )、 中心静脉压( C V P ) 和心排 出量( C O ) ， 并计算肺血管阻力( P V R )、 外周血管阻 力( S V R ) 、 总血管阻力( T V R ) 、 P V R / S V R ， 测量血气 和称量肺湿重和干重比( W / D ) 及心脏重量和体重 比( H W/ B W ) 。 1 . 3 实验仪器设备 血流动力学监测用德国H U G O

20、- 7 9 2 3 2 机器， 用 实验室数据软件分析系统， 米力农雾化吸人用德国 产O P T I N E B 2 0 0 3 0 1 4 5 的超声雾化吸人器。 米力农为德国S c h e r i n g 公司出品， 为1 m g / m l o 1 . 4 统计学处理 均在W i n d o w中用S P S S 软件进行统计学处理， 数据用均数 土 标准差表示。 2 结果 各组血流动力学检测结果见表t o 从表中可见C H F 大鼠吸人米力农前后P A P 明显 下降P 0 . 0 5 ， 吸人N a C l 前后P A P 无明显改变， 对照 组吸人米力农和吸人 N a C l 前后

21、 P A P 均无明显改变。 C H F 大鼠， 吸N a C l 前后P V R / S V R无明显改变( 吸前 0 . 1 9 ， 吸后0 . 1 9 ) ， 吸米力农前后P V R / S V R明显下降 ( 吸前0 . 1 8 ， 吸后0 . 1 5 少 0 . 0 5 ) ， 对照组吸米力农前 后P V R / S V R无明显改变( 吸前0 . 1 7 ， 吸后0 . 1 7 ) 0 C H F 大鼠H W / B W( 0 . 0 0 4 1 ) 明显高于正常对照组大 鼠( 0 . 0 0 3 6 , P 0 . 0 5 ) o C H F 大鼠 肺W / D ( 5 . 2

22、3 ) 明显 高于正常对照组大鼠( 4 . 8 5 , P 0 . 0 5 ) 。 3 讨论 在本实验中C H F 大鼠较对照组肺W / D和心脏 重量与体重比( H W / B W) 明显增加， 说明慢性心力 衰竭心肌代偿性肥厚， 肺静脉淤血， 肺水含量增高， 被动性形成肺动脉高压P A P 较正常对照组增高， 符 合慢性心力衰竭综合征的表现。 磷酸二醋酶( P D E ) 抑制剂， 作为一种非儿茶酚 胺、 非洋地黄的正性肌力药， 在治疗充血性心力衰竭 ( C H F ) 和扩血管等方面发挥了越来越重要的作 用 。 P D E 催化环核昔酸C A M P 和( 或) c G M P 的 水

23、解。目 前已 知哺 乳动物至 少有1 0 种基因 编码P D E , 目 前把P D E分为1 0 个家族， 不同家族的P D E的组 织分布、 对底物的特异性和亲和力， 对辅助因子的敏 感性以 及对不同抑制剂的敏感性表现有不同的特 征 “ 。 P D E 抑制剂通过抑制P D E的功能而提高细 胞内 环核 昔 酸的 浓度， 产生血流动力学效应 4 。 米 力农为P D E 3 的抑制剂， 通过与P D E 3的特定部位结 合而抑制此酶， 促使心肌C A M P 水解减慢， C A M P 浓 度提高， 继而激活蛋白激酶， 使更多钙通道开放， C a t 进 人 心 肌 细 胞内 增 多， 产

24、 生 正 性 变 力 作 用 。 血管平滑肌的P D E 3 受抑制后引起 c A M P 积聚， 平 滑肌细胞C a 十 外流增加， 引起动静脉血管松弛扩 张， 同时激活蛋白 激酶， 使肌浆蛋白I 磷酸化， 从而 具有加强心肌收缩力、 扩张周围血管、 改善心室舒张 和心肌血流灌注、 降低心脏前后负荷的作用 6 。 静 脉注射米力农已广泛用于改善心力衰竭病人的心脏 第3期尹宁， 等. 吸人米力农对实验性充血性心力衰竭大鼠血流动力学指标的影响 2 0 9 表 1 各组血流动力学检测结果 x 士 s 组别 对照组 ( 吸人 N a C l ) C H F组 ( 吸人米力农) 1210巧270103

25、060334914567 平均动脉压( m m H g )吸前 吸后 吸前 吸后 吸前 吸后 吸前 吸后 吸前 吸后 吸前 吸后 吸前 吸后 吸前 吸后 吸前 吸后 7 8 . 5 6士1 . 2 2 7 8 . 3 9士2 . 1 0 1 2 . 8 1士0 . 1 5 1 0 . 2 3士0 . 2 4 1 . 5 3土0 . 0 1 1 . 3 4 10 . 0 2 3 . 9 5士0 . 0 3 3 . 5 1土0 . 0 2 5 5 . 4 6 1 2 . 5 6 5 8 . 7 4 12 . 7 8 1 6 . 7 1土0 . 1 7 1 2 . 1 4土0 . 3 9 1 1 1

26、 . 0 4 11 2 . 6 5 1 0 6 . 0 8士1 3 . 7 6 1 1 . 2 8士 0 . 5 6 9 . 8 8 1 0 . 4 8 0 . 1 6 10 . 0 2 0 . 1 5士0 . 0 5 4 . 7 3土0 . 1 3 0 . 0 0 3 1士0 . 拓 C H F 组吸入 ( N a C I ) 7 5 . 9 2士2 . 5 6 7 5 . 5 0土3 . 1 2 1 3 . 6 7 10 . 2 1 1 3 . 9 2土0 . 2 3 2 . 2 5士0 . 0 2 2 . 犯 士0 . 0 5 7 . 41 10. 0 1 对照组 ( 吸人米力农) 6

27、4 . 8 9土1 . 6 5 6 3 . 6 7土2 . 3 7 1 2 . 科 1 0 . 2 5 1 0 . 7 8士0 . 3 0 2 . 3 3士0 . 0 3 1 . 7 8士0 . 以 3 . 0 0土0 . 0 2 3 . 7 8土0 . 0 5 4 8 . 0 0土4 . 1 2 4 3 . 4 4 12 . 1 0 1 8 . 1 5土0 . 1 6 1 8 . 6 6土0 . 2 9 1 1 0 . 8 1土1 7 . 8 6 1 1 2 . 5 7土1 3 . 2 4 1 0 . 1 1土0 . 5 1 9 . 0 ( ) 土0 . 9 4 0 . 1 7 10 . 0

28、 5 0 . 1 7士0 . 0 6 4. 8 5 1 0 . 2 1 0 . 0 0 3 6 10 . 01 6 9 . 8 5 13 . 6 4 . 6 9 12 . 1 4 . 0 8 10 . 1 0 . 4 6 10 . 2 . 6 2土 0 . 1 . 7 7 t 0 . 1 . 6 9土0 . 2 . 7 7士0 . 5 3 . 9 2士2 . 4 7 . 6 9 14 . 1 8 . 4 7 t 0 . 、产、，少 口卜9 HH 肺动脉压( m m 左心房压( m m 中心静脉压( c m H 2 0 ) 心排出量( m l / m i n ) 肺血管阻力( k P a m i

29、 n 一 m l 一 ) 0少，二 6泊且 外周血管阻力( k P a m i n 一 m l 一 ) ，1飞，1傀、，了 R600飞 总血管阻 力( k P a m i n 一 m l 一 ) 7 . 6 7土0 . 以 4 5 . 2 5土 3 . 1 6 5 0 . 3 3 t 2 . 5 7 2 6 . 6 5 10 . 3 6 2 1 . 4 4土 0 . 2 5 1 4 5 . 0 6土1 5 . 8 7 1 1 9 . 4 8士1 4 . 3 9 1 1 . 4 2士0 . 6 7 1 1 . 9 2 t O . 5 9 0 . 1 9 10 . 0 7 0 . 1 9士 D.

30、0 3 5 . 1土0 . 2 5 0 . 0 0 4 1士0 . 0 2. 1 5 . 1 2士0 . 1 1 4 . 9 2土1 3 1 0 9 1 1 P V R / S VR * 2 5土1 8 4 6土0 . 6 9土0 . 1 8士0 . 1 5士0 . 只00 肺W / D ( g / g ) H W / B W 留g ) 5 . 2 3土0 . 0 . 0 0 4 1 10 . 0 3. 组内吸后和吸前比 较， p; P 0 . 0 5 ; C H F 组与对照组比 较， * ; P 0 . 0 5 ，.JFwel 飞4 厂Lresest 功能。但临床证实静脉给米力农常会降低P

31、 A P 时 降低M A P ， 且心律失常发生率较高， 少数发生严重 的 室 性心 率 失常 。 我们用米力农吸人， 降 低P A P 时， M A P 下降不明显， 因此吸入后P V R / S V R较吸人 前明显下降， 说明在降低 P A P时， 对 M A P影响较 小。其主要机制可能为: 肺组织中含有丰富 P D E 3 ， 特别是肺动脉中 8 1 ， 米力农吸人直接与肺组 织P D E 3的特定部位结合而抑制此酶， 促使肺组织 C A M P 水解减慢， C A M P 浓度提高， 从而发挥扩张肺 血管作用， 降低了 肺血管阻力， 间接地增加了心肌收 缩力。 肺循环的c A M

32、P 和c G M P 含量与体循环有 区别， 米力农吸入增加肺循环的。 A M P含量而不增 加体循环的C A M P 含量， 体循环平滑肌细胞C a z 十 外 流不增加， 不会导致动静脉血管松弛扩张。因此体 循环阻力不下降， 动脉血压无明显改变， 而米力农 对心脏的正性肌力作用不变。 参考文献 1 H O K K , A n d e r s o n K M , K a n n e l W B , e t a l . S u r v i v a l a f t e r t h e o n s e t o f c o n g e s t i v e h e a rt f a i l u r e

33、 i n F r a m i n g h a m H e a rt S t u d y s u b j e c t J . C i r c u l a t i o n , 1 9 9 3 , 8 8 ( l ) : 1 0 7 一 1 1 5 . 2 N a n i m a t a u H ， S a i k a w a J , M a e d a T , e t a l . H e m o d y n a m i c e f f e c t o f m i l r i n o n e i n p a t i e n t w i t h c o n g e s t i v e h e a rt

34、 f a i l u r e - 仁 5 6 7 8 s h o r t a n d l o n g - t e r m f o l l o w u p s t u d ie s J . C i r c J , 1 9 9 3 ， 5 7 ( 1 ) ; 9 1 . 郝顺祖， 黄治森. 磷酸二醋酶研究进展【 J . 生命的化 学， 2 0 0 0 , 2 0 ( 1 ) , 5 一 7 . B ro w n J H . P h o s p h o in o s t i d e - g e n e r a t e d s e c o n d m e s s a n g e r s i n c a

35、 r d i a c s i g n a l t r a n s d u c t i o n J . T re n d s C a r d i a c v a s M e d , 1 9 9 2 , 4 ( 3 ) ; 2 0 9 一 2 1 7 . S h i p l e y J B , T o l m a n D , H a o t i l l s A , e t a l . M i l r i n o n e : b a s i c a n d c l i n i c a l p h a r m a c o l o g y a n d a c u t e a n d a c u t e

36、a n d c h r o n - i c m a n a g e m e n t J . A m J M e d S c i ， 1 9 9 6 , 3 1 1 ( 6 ) ; 2 8 6 - 2 9 1 . H o n e r j a g e r P . P h a r m a c o l o g y o f b i p y r i d i n e p h o s p h o d i e s t e r - a s e I I I i n h i b i t o r J . A m H e a rt J , 1 9 9 1 ， 1 2 1 ( 6 ) : 1 9 3 9 - 1 9 科 .

37、 F e r r i c k K J , F e i n S A , F e mc k A M, e t a l . E ff e c t o f m i l r i n o n e o n v e n t r ic u l a r a r r h y t h m ia s i n c o n g e s t iv e h e a r t f a i l u r e J . A m J C a r d i o l , 1 9 9 0 , 6 6 ( 4 ) ; 4 3 1 一 4 3 4 R a b e K F , T e n o r H, D e n t G , e t a l . I d e n t i f i c a t i o n o f P D E i s o z y m e s i n h u m a n p u l m o n a ry a rt e ry a n d e f f e c t o f s e l e c - t i v e P D E i n h i b i t o r s J . A m J P h y s i o l , 1 9 9 4 , 2 6 6 ( 5 ) : 5 3 6一5 4 3 . 收稿日 期 2 0 0 6 - 0 4 一 1 9 本文编辑 汪玉芳