机体对HPV L1免疫应答的研究进展.pdf

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1、免 疫 学 杂 志第22卷第3 期2 ( X 巧年6 月I M M U N ( j L G I C A-L JOU R N A IV o l .2 2No.3Ju ne Z (X 拓5 5 1 文章编号 1 X 幻 一 8 8 6 1 ( 2 (X 拓 ) 0 3 ( 5 ) 一 田5 1 一 0 5 机体对H P VL I 免疫应答的研究进展 王丽芳综述， 肖 长义 审校( 三 峡大 学医 学 院2 以 科 级 研究 生 班， 湖 北宜 昌科 3 00 2) 摘 要IHPv LI相关的免疫应答是天然免疫和 适应性免疫协同作用的结果， 目 前相关的研究已 经渗人了 免疫应答的 全过程。 天然免

2、疫参与H p vLI诱导的免疫应答， 但人们对它的认识仍然很有限。 适应性免疫研究的进展主要体现在3 方面: 识别阶段。H p V的相关抗原主要由D C 和LC摄取、 加工、 处理， 经胞质溶胶、 交叉提呈两种提呈途径提呈给C DS+ 细胞并使 其致敏。 增殖分化阶 段。 Thl 和n 企细胞都有出 现， 表明H P VL I 不仅介导体液免疫， 也介导细胞免疫。 效应阶 段。u介 导产生的够 、 妙 、 I g M 类抗体都有其特殊性。 关键词 H p 、 7 L I ; 天然免疫; 适应性免疫 中图分类号 B373 文献标识码 A L 切 m u 刀 le r e s P O 侧 犯 s

3、tom aj orc a P si d p r o te inLl ofhl 田 叮 a n P api 】 1 0 m a 讨 rus W A N GLi 血11 9 ( MedicalCol le 群ofChinaTh ree肠飞 羚 s un沁rs itx， 衣 一产破 ng443 002 ， Chi na) A b st ra c t The assoc iated inununere s 因 ns e s t o 卿 L l areth e 卿rsetic re s ul t ofinnate immam钾 a ndad 叩 tiv e inunam ty ， and n ow th

4、e re se 故h ofthis fi el d h asex tend e d i nt o e v 卿 p aItofi mmtme re s 户 ” l sep r oc e s sl nnat e i nun 画tyc o n 币 but e s t o the i mm une l s pe l 巧 e s t o H P V L l ， but now it s kn owle d 罗i s s ti ll v e 巧11 而 t e d . O n th e c o ll t r aJ 、 1 ， t h e re s e arch o f ad 叩 t iveh asgot

5、缈atac 肠 e v e meni . l t h asbe e n c o nfi价 d th at in re c o gnizati onp h ase， 1丑 Was soci at e danti 罗 n s are m a inly uPta k e n an d 脚c e ， s e d b y D Can d LC， an d then nrese ni s t o n a iv e C D S + c e ll s through c yt o sala n d c ro s s 衅s e nt at io n p a t llw a y s forp ri 而嗯t hen

6、a iv e C D S 十 c e l l s ， D t 创 n g th e followi雌p h a s e s ofp r o l iferatio n an d di ffe喇ia - t i on， 腼h Thl a ll d 叨 企c ells are d j 玉re ntiat e d ， su ggest i 飞t ll a t H P VL l c ani n d u c e no t o 吻 h umo ral i mmtuutyb u t al s o c e llulari nunmty . I n e ffect orP ll a se， the fe a t

7、切 re s ofl 多， 妙 ， a n d l 咖 medi ated 厉Llll a v e be enfu rt h e r i nv esti g a t e d . 旋y w o 找 如 H 卫 VL I ; I nnat e i nunu ty ; A d sptiv e immumty H PV 感染是宫颈癌及其前期损害的一个重要因 素， 但感染H P V的妇女不一定都发生宫颈癌或相关 损害。 研究显示， 约%的宫颈H P V 感染者的病情 具有自限性， 仅5 %左右的人发展为持续感染， 而且 感染H P V的患者清除病毒的能力与症状恢复的进 度也不一样川。 这说明只有H p

8、V 感染加上宿主免 疫状态的异常， 才可能导致机体发生H PV 相关的肿 瘤或感染性疾病。因而， 探讨机体对H P V的免疫应 答是非常有必要的。 H PV 衣壳的主要构成蛋白LI， 不仅可以自 我组 装形成具有良好抗原性和免疫原性的病毒样颗 粒( v iru s 一 l ik e p art i c l e ， V LP) ， 而且具有T 细胞和B 细 胞免疫识别表位， 是研制H PV 预防性疫苗的重要靶 抗原之一。过去， 人们对H PV LI 的认识局限于LI 刺激机体产生特异性的中和抗体及有效的 局部免疫 反应， 而忽略了 其它因素。近年来的相关研究表明， H Pv LI相关的免疫应答是

9、天然免疫和适应性免疫 协同作用的结果。 收稿日 期 2 仪 万一 以一 3 0 ; 修回日 期 2 (X 万一 05一 17 基金项目 湖北省教育厅重大课题( 992 (X 拍 ) 和湖北省卫生厅项目 ( 2 (XJ2 JXl B l l l ) 资助。 【 作者简介 王丽芳( 1 9 82一 ) ， 女， 山西临县人， 硕士生， 主要从事 病毒感染与免疫方面的研究。( Tel)071 7 一 63 973 68; ( E - 。 1 ) 姓 zx l 9 8 2 1 26. c om 二通讯作者 1 天然免疫 过去人们认为， H PV 复制周期病毒仅限于上皮 细胞内， 复制过程中仅编码极少量

10、的非分泌蛋白， 而 且病毒复制完成后表层细胞随即脱落， 病毒并不裂 解受感染细胞、 不伴随强烈炎症反应， 因而没有“ 危 险信号” 触发天然免疫。 但目 前的 研究显示， 天然免 疫参与机体对H PV LI的 免疫应答。 病 原 相 关分子 识别 模 式( Pa th ogen as s oc iat edmo - l e c u l arp a t t e m ， PAM p ) 和模式识别受体( p a t t e rn 一 re c 吧 - n i t io n re c e p t o rs ， 皿R ) 是天然免疫的 特征性 标志。 乳 11 样受 体( t o 1 1 一 l ik

11、 e re c e p t o r ， T L R ) 是其中一种 重要的 模 式识别受体。许多微生物的产物由T L F 识别， 经主 要衔接蛋白M y D 88信号 转导， 激活N F 一 沼， 活化T 细 胞的核因 子( N F 一 AT) 和活化蛋白1 ( A P 一 1 ) ， 介导感染 前反 应的 产生。 Y ang 等 人通过 对研究受 体 分析， 发 现在 RAW 2 64. 7 巨噬细胞系中， 有 H PV16V 廿 激活 5 5 2免 疫 学 杂 志第2 2 卷 了N F 一 Ic B 一 、 N F 一 AT一 、 A P 一 1 一 依赖的 转录; 在M y D 88受体

12、 缺陷的小鼠中， H PV16V 廿 产生的有效免疫反应显 著减弱。这些实验结果表明， 高度有序、 紧密组装的 H 即16v 印结构代表了由刀 丑 / M y D 88途径识别的 病原体相关分子模式一2 一 。近期， B on t ke S 等人在巧例 宫颈癌标本中( 83%， 共 18例) 检测到了浆细胞样树 突 状细胞( p las m ac y to id d e n d rt it i 。 C e l l ， PDC ) ， 即淋巴 系D C ( 1卿p h o id d e n d rt iti。 。 e ll ， D c Z ) 的 前体细胞; 同 时发现P D C 还表达了H P

13、v v LP 的受体C D49f， P D c 与H P VV LP共同孵育能够产生 IF N 一 Q 。这一研究表 明V LP可以在H PV 感染早期介导PDC的激活， 由此 该研究者推断， 宫颈部的PDC 在H PV 的天然免疫反 应中 发挥重要作用， 并建议将PDc 确定为H PV V LP 疫苗 侯 选的靶细胞 ; 二 。 通过对多次接种H Pv16LI v LP疫苗的 受试者进行全血检查， 研究者发现炎性 细胞因 子I L 一 1 俘 、 I L 一 8 显著增加， 表明由Llv 印疫苗 诱导的天然免疫有记忆反应参与。该实验的研究者 进一步推测， LI V LP 天然免疫反应的形成可

14、能是活 化的T 细胞与抗原提呈细胞， 在可溶性介质与共刺 激信号( 如C D40 L和C D40)参与下相互作用的结 果匡 。 然而， 天 然免疫是否还参与 适应 性免疫的 启 动， 是否影响其应答的强度、 类型、 免疫记忆形成及 维持等相关方面的研究， 目 前尚无更多的文献报道。 2 适应性免疫 2 . 1 识别阶段( 感应阶段) 病毒的持续感染与机 体的免疫细胞如果不能正确地识别、 加工和处理抗 原， 就不能激活有效的免疫效应细胞。因此， 对识别 阶段的研究具有非常重要的意义。这一阶段是H PV LI免疫应答研究较为迅速和全面的一 个阶段。 H PV与上皮基底细胞的结合是其侵人机体的首 要

15、步骤。在上皮细胞摄取 V LP 人胞的过程中， 有包 涵素包被的小窝( C l a th 五 n C o a t e d p i t ， ) 、 硫酸乙酚肝 素( h e p a r a n s u l fate， H s ) 与蛋白多糖( p ro te O g ly c a n ， P G)的参与 题， 。 以G S 对H Pv v LP结合上皮基底细 胞有抑制作用， 并且呈剂量依赖关系研究者们通 过对缺乏H s 或G A G S 的中国 仓鼠的实验， 进一步证 实了 上述结论顶。 病毒侵人机体后， 其基因组开始 复制扩增。新近有研究者通过比较无症状H PV 感 染、 癌前期疾病损害及宫颈

16、癌标本， 发现H PV18LI 基因的甲基化仅能在癌变组织中检出， 但并没有观 察 到与L l 基因 邻近的 长控制区( l o n g c o n t ro l re g i o n ， 1 毛 R ) 和E6基因有此变化。这提示 Ll的甲基化可 能成为检测肿瘤进展有力的 分子标志L 一 。 病毒抗原在机体内复制后， 由抗原提呈细 胞 ( a n tig e n 一p re s e n tin g 。 e ll ， A P c ) 摄 取 、 加 工 、 处 理 ， 然 后呈递给T细胞或B细胞。目 前认为， 树突状细 胞( d e n d n t i c c e ll ， D C ) 及朗格

17、汉斯细胞( . n 罗 rh an s ce n ， LC) 是H PV 的主要提呈细胞。Y 朋等比 较了单 核细胞诱导的D c 与L C 摄取H P vv 印机制的差异， 发现D c 结合HPvv LP的受体为H S PG 依赖的整合 素配体( D C 一 HIL ) ， 其摄取 H PV V LP 依赖网格蛋白、 肌动蛋白及内吞机制; 而L C 对 H PV V 廿 的摄取则 与 小窝蛋白( c 、 e o l in ) ， l a n g e ri n 和C D l a 相关。结果 表明D C 和L C 摄取V 廿 的能力存在一定的 差异， 且 A P C 摄取H 外 V LP 的能力随

18、着A P C的成熟逐渐增 强5 。 人体中的D c 和1 对H Pvl6v LP的反应方 式与小鼠相似。鼠骨髓来源的树突状细胞( m u rine b o n e m arrow 一 d e ri v e d d e n d ri ti c C e l l S ， B M D c S ) 和 人骨髓 样D C 在对H PV16V LP 的反应中都产生 I L 12， 而且 两者的L C 都没有对 H PV16V LP 产生反应， 提示鼠 模型对于研究H PV16v LP的免疫反应非常有用匡。 抗原经A P C 摄取、 加工、 处理后， 可以经不同的 提呈途径呈递给效应细胞。目前的研究显示， 与

19、 H PV 相关的抗原提呈主要有胞质溶胶提呈( M H C工 类分子途径) 和交叉提呈两种途径。H Pv v LP被巨 噬细胞摄取溶解后， 经次级内体释放到胞质溶胶中， 然后由M H C工 类分子提呈。H PV 的LI 表位不论经 哪种途径提呈， 都需要借助抗原肤转运蛋白( T A P ) 转运至内 质网 腔内， 由gP %直接提交或修剪 后提交 给新合成的工 类分子， 形成抗原肤一 M H C工 类分子复 合物， 再转运至细胞表面， 供C D S 阳性 T 细胞 T C R 识别阁 。 Ya 。 及Fa us ch两组人员的 研究进 一步显 示， 虽然 D C 和L C 在交叉提呈 H PV

20、 V 廿 的能力上有 所差别， 但摄取 V LP后， 二者均可提呈 H PV 特异性 的C D S 十 表位， 形成M H CI 类分子肤复合物， 致敏初 始c D S T 细 胞陈 ， 一 ; 另 外， 在 嵌 合型v LP感 染 细 胞的 细胞浆和内质网中， 发现有V 廿 的存在。 这表明嵌 合型V LP在细胞内也是通过M H C 工 类分子呈递的。 上述研究表明， 无论胞质溶胶提呈途径还是交 叉提呈途径， H PV LI相关抗原都需要M H C 工 类分子 来呈递， M H C I 类分子的异常将导致H P V 相关肿瘤 及疾病的发生。这一结论通过鳞状上皮内病 变( SI L)与宫颈癌患

21、者工 类抗原( 人类主要组织相容 性 抗 原h u m anle u c o c y t。 an ti罗 n ， H 以一 1 ) 表达 下降的 现 象， 得到了 进一步的 佐证 。 : 。 另 外， H IA 一 n 类等 位基因( 尤其是D Q B I 关 0 6 0 2 和D R B I * 1 5 0 1 两对等 位 基因 ) 与 宫颈 癌的 发 生关系密 切 :” : ， H Pv阳 性患 者同时伴随有H 以一 11 类基因( D R B I * 1 5 0 3 ， D R B I 关 0405 和D Q BI* 06 02 ) 的 表达 ” : ， 这些 都提 示 在H Pv 相关

22、抗原的提呈过程中有可能涉及到溶酶体途 径( M H Cll 类分子途径) 。 第 3 期王丽芳 . 机体对 H P VLI免疫应答的研究进展5 5 3 2 . 2 增殖、 分化阶段Thl 细胞亚群分泌 IL 一 2 、 I FN- 下 和TNF 等细胞因 子， 促进细胞免疫反应的 诱生， 对 病毒感染的 清除 起重要作用; Th Z 细胞亚群分泌I L - 4 、 IL 一 5 、 IL 一 6 及IL 一 ro等细胞因子， 优先诱导抗体反 应。过去， 人们对这一阶段缺乏足够的认识， 只是从 理论上认为既然H PV LI诱导产生中和抗体， 那么其 诱导的Thl 一 ThZ 平衡应该倾向于rn

23、1 2 型细胞反应。 但最近的研究证实， 事实并非如此。 F au s c h 等人将D C 、 L C 与B PV C V 廿、 C R I V C V LP、 H Pv V LP IC共同孵育后， 发现 D C和 L C 均有 M H C 1 类分子、 M H Cll 类分子、 C D 8 0 及 C D 8 6 等细胞活 化标志表达， 而且IL 一 巧与IL 一 12p 70分泌增加。其 中I L 一 巧与IL 一 2 受体结合， 可介导活化T 细胞的增 殖; IL 一 12p 70则可经多种细胞介导Thl 细胞产生 I FN一 丫 ， IF N 一 y 对于Thl 细胞反应的建立非常重

24、要L ” 二 。 Y an g 等人的研究显示， c c RZ( rl、 2 细胞的标记) 的配基M C P 一 1 、 M C P 一 3 和M C P 一 5 ， 在H P V 1 6 V LP 刺激 B M D Cs中可以上调， 这些配基和其它T ll Z 相关细胞 因 子I L 一 6 、 I Lro和G 一 C SF 的产生， 又可促进荷载有 B M D Cs的H PV16V LP 接种小鼠与接种病人的T 辅 助细胞产生IL 一 5 。H PV16v LP 刺激后， B M D C S 产生 了与Thl 相关的细胞因子， 如 I L12和 I FN; 产生了 C C RS的配基 以N

25、 TES 、 M l p 一 l a 和M l p 一 1 归 ， 并且上 调了 C X C R 3配基I P 一 10 的 m R N A 。而 C C RS 和 C x C B3是Thl 细胞的标志， 因此这一研究表明， B M - D C S 上调了许多与 Thl 、 ThZ 相关的趋化因子， H P V V LP免疫的小鼠不仅产生了ThZ 型细胞反应， 而且 还产生了 有效的Thl 型细胞反应2 。 S an ch e : 等人将编码霍乱毒素B 亚单位( p Ct B ) 的 质 粒 载体作为基因 佐剂， 与H Pv16LI( p 16 LI) 衣 壳基因D N A疫苗共同接种小鼠。结

26、果显示， 小鼠脾 细胞中的I L 一 2 和IN F 一 下 明显增多， 而 I L 一 4 则没有受 之影响。这一实验表明， 只有在与佐剂结合的 H PV16LI疫苗接种系统中， 抗原才有可能使 Thl - ThZ 的分化平衡偏向Thl 反应。然而， 他们最近的 研究显示Thl 一 ThZ 偏倚不仅依赖于佐剂， 而且可能 还依赖于共同接种的抗原。小鼠、 黑猩猩和人接种 H PV16LIV LP后， Thl 与Th Z 反应均 有所增强; 用表 达H PV16LI抗原的D M 质粒免疫狐猴， 也产生了 强Thl 反 应 。 这些研究成果表明， Thl 和ThZ 反应在机体对 Ll相关抗原的应答

27、中都有发生。Ll不仅可以介导 体液免疫， 而且也可以介导细胞免疫; 它既具有预防 作用， 同时也具有治疗作用。 2 . 3 效应阶段 这一阶段里， 免疫效应分子和效应 细胞共同发挥作用， 清除病毒抗原， 从而维持机体正 常的生理状态。目 前， 有关 LI在此阶段的研究仍主 要集中 在Ll介导的效应分子中和抗体上， 但在 抗体的型别及特性方面都较过去有了更深人的 认识。 据研究显示， H PV 血清抗体的产生与病毒持续 时间有关。 感染后不发生疾病的人， 其体内的血清 抗体也会很快消失; 而病毒持续感染者， 其血清抗体 则表现为持续阳 性。血清抗体阳 性表明病毒持续感 染， 病变 更 容易 恶

28、性 进展 ” ， 6 。 如果是自 然 感染者， 其血清抗体含量较低， 对同型病毒的再感染不具有 保护作用; 而以免疫方式产生的LI血清抗体则能有 效预防同型病毒的再感染， 同时也可以降低机体的 病毒载量。 早期的 人类血清学研究发现， 针对乳头瘤病毒 的中和抗体反应是型别特异的， 即感染一种 H P V 型 别的妇女对其它型别的感染并不具有交叉保护性。 但 新近S as a g a 认 吸 等 人通 过 对1 幼、 1 辨抗体 的比 较， 发 现分泌型1 护和I g M较单体型1 多在H PV型别间 交 叉反应频繁， 由此推测， 这可能是由两种抗体本身具 有的多聚 体结构所致 7 。 但是由

29、于样本 数量有限， 这一推测尚未被证实。 H p 、 LI免疫的血清和阴道分泌物中都有1 劝 抗 体的 产 生， 1 幼能 够保 护子宫颈 免受H PV的感染 。 新近有研究者用E u sA方法观察到， 血清中的1护 较宫颈分泌物中的1 幼转换缓慢( 从检测 H PV16 D NA 起始， 宫颈分泌物为10. 5 个月， 血清为 19. 1 个 月) ， 而且两者的 持续时间 都很短( 血清1 薛持续 时 间 为 13. 6 个月， 宫颈分泌物中1 幼则为 12个 月 ) 18: 。 另外， M at s ulno t 。 等人通过对日本 1 16位患有 CI N I / 11 级妇女的宫颈H

30、 P VD N A的表达 状况， 以 及 血 清H 即1 6 / 5 2 / 5 5 / 6 L I 的1 薛抗 体的 研 究， 发现被 检 测者 抗H PvLI的1 多抗 体 水平 很高， 这 表 明H PvLI 介导产生的1 多抗体只能够阻止新的H p V 感染， 而 不能清除已经建立的H Pv 感染， 因此抗H PV u的 1 多抗 体 不能作为CI N 退 行的 预 后指标 1叫 。但是 ， 研究显示， 癌症患者中经 H PV16抗原介导产生的 1 娇1 与I gG Z 比 率明 显高 于cI N 患 者L戮 ， 所以对IgG 抗体亚类的分析仍有助于预视CI N 病损的 退行。 接种于

31、宫颈非典型性增生和子宫颈上皮内 瘤( 。 e rv ic 滋i n t ra 一 e p i t h e l ialn e o p l a s ia ， c I N ) 患 者的L l 蛋 白 与细菌表达的LI蛋白， 经皮肤 试验和 体 外淋巴 细 胞增殖试验， 显示可以产生针对H PV 病毒蛋白的T 细 胞 免疫反应 2l. 州 。 而 来源于H Pvl6和H Pvl8LI 蛋白 的相应多肤IHs M N sTIL和IH s M N s s IL ， 经特 异 的H LA 等位基因( H LA一 B * 3 9 0 1 ) 提呈， 在H PV 1 6 或 5 5 4 免 疫 学 杂 志第22

32、 卷 H P V 18感染阳性以及H LA一 B * 3 9 01等位基因阳性的 5 宫 颈癌病人中， 都介导产生了T 细胞的 增殖国。 这 些结果都表明在该阶段中H PV LI可以引发免疫效 应细胞发挥作用。 3 结语 机体对H PV 免疫应答过程的阐明， 无论对于采 取措施阻止H PV 的感染， 还是通过增强免疫应答来 增强机体自 身的保护作用都是非常有意义的; 而且 深人研究机体对H PV LI的免疫应答机制， 对人类征 服与H PV感染相关的粘膜、 皮肤增生性疾病及宫颈 癌、 外阴癌等12种恶性肿瘤具有重要作用; 另外， 这 方面的研究还将推动肿瘤病毒学的深人发展， 增加 人们对其他恶

33、性肿瘤的进一步认识。 但是由于获取H PV 抗原较难， 所以H P V 感染的 免疫学研究一直相对滞后。然而近几年来， 对Ll在 机体中 介导免疫应答机制的 认识已经有了长足的进 展。研究证明， 天然免疫参与机体对H PV LI的免疫 应答， 但天然免疫是否还参与适应性免疫的启动， 是 否影响其应答的强度、 类型、 免疫记忆形成与维持? H P VLI相关抗原可以经胞质溶胶、 交叉提呈两种提 呈途径提呈， 但这两种途径又以哪一种途径为主， 与 抗原的性质有关还是存在其他的途径选择机制? H PV LI相关抗原的提呈究竟是否涉及溶酶体途 径( M H Cn 类分子途径) ?M H C n 类分子

34、是否参与 H PV 相关抗原的提呈过程?而且目前所有的H P V 研究都缺乏对抗体反应持续时间的确定。为什么大 多数人在感染H p v 后能清除H PV?为什么H P V 感 染相关的 疾病在细胞免疫功能不全的病人， 如H IV 和肾移植中多见， 而在体液免疫功能不全的患者中 却少见?这些问题都有待我们继续探索。 6 仁 7 j Y anM ， P e ll g J ， J a 】 1 ar认， et耐 Desnite由 价 re nc esbe - t 、 v e e n d e ll drit i cc e l l s a l ldl Il ge rh ans c e ll s i nth

35、 e m e c ll a ni s m o f la p lll o mavirus 一 l i ke p arti c l eanti sen u p tak e ，比 th c ell s c o 5 5 一 p ri m e T 。 ell s J . V i nilo邵， 2 以 又， 3 24( 2 ) : 2 9 7 - 3 1 0 压d niP ， M i s tryN ， M c M i ll anN ， etof. C a r 】犯 玛 尸一 fl u oresc e in di ac e t a te ， su c c ini 而dy l e s te r l a be

36、l e d la p il lo mav i二 s v iru s 一 l i k e p axti c l e s fl uore s c e aft e r i nten 1 a 1 i Za t i o n a ndi nte献 wi thh e P a - ran s t止 Fa t efor bi n di ng an de nt ry J .Vi ro fo gy ，2 003 ， 3 1 0( 1 ) : 1 63 一1 7 2 . T ur a ll T ， K al an tari M ， C ailej a M ac i asI E ， et以. M e th y l at

37、 i o n Ofth e h umanP a p l 1 l omav i ru s- 1 8 L l ge ne: Ahi o m ar k e r ofn e o - pl astic pro脚s s lon? J . v i 汕gy ， 2 以 巧 ， 翎 ( 1 ) : 1 7 5 - 1 8 3. 【 参考文献 仁 2 W o ll la c k SD， C hi re nj e Z M ， G al 五 喊 nL ，以以， H P V 一 b ，d c e 币c alc an c e r s c re e ni 飞in a 卯 闪atio n at坛 ghti s k fo :

38、H IV i nfec i o n J . I ntJ C an c e : ， 2 (X X)， 8 5 ( 2 ) : 2 肠一 2 1 0 ， Y an g R ， M urinoFM ， C u i H ， e t 以. P a P ill omavirus一 U k e p ar - t i c l e s st i ll l l l at el l l L l n ne bone l l l a l T o W 一 d e ri v e ddel l l ri ti cc e l l s to 班 喊犯 eal p ll aill 比 rfer O na lldThlimmuner

39、e 卿ns e sv i a M y D 8 8 【 J . V iro l ， 2 仪 又 ， 7 8 ( 20) : 1 1 1 5 2 一 1 1 1 印 B o nt k e s HJ， R 山 z e ndaal JJ ， 为 闭 l e r D ， et以. P l a s m a yt o id de n 面t i c c e ll s are Pres e nti n c ervi c alc axcinomaa n d be c o me ac ti Vated师h un 坦 11 p a p lll olnavirus t) ， 1 6 vi ru s 一 h kep a

40、ri ic - l e s J . G y n e c olo nc ol ， 入 刃 5 ， 9 6 ( 3 ) : 897 一 卯1 . 乃 ni o以 ，C asl】 ePE ，R od即 R B ，et以 H P V 一 16 LI 砚尸 v ac c i n eel i c i t sabroad-卿c t rumof c yt o k i n ere s 即 nsesi n w l l o l e b l xxl 【 J . V ac c i ne， 2 X) 5 ， 2 3( 27): 3 5 5 5 一 3 5 麟. 8 M oron V G ， Rued a P ， 反 dl

41、 ikC ，etal.In。 ， d e n 面tic c e l l s c an c 功 5 5 一 Prese ntv i ru s 一 l i ke P arti c l e su s i n g an e n doso- me征c ytoso l p a th w a y 【 J . Jl n u l lun o l ， 2 (X3 ， 1 7 1( 5 ) : 22 4 2一22 50 . 9 F a u sc h S C ， D a s ilV a D M ， K 朋 t W M， et以 D 政re nt i al即- t ake 出 记c 哪s- Pres e ntat i

42、o n Ofh umanp a p 1 ll o mavi m s v i ru s 一 l i ke 徉 川 Ic le s byde n 面t ic c ells and 压n g e r h a ll s c ell s J . C ance r Res ， 2 田3 ， 63 ( 1 3 ) : 3 478 一 3 482 . 仁 1 0 B e 叮JM， P 司 e fs 啼JM. Areviewofh umanp a p ill 0 Inav i ru s v ac c i n e s :加mb as 1 Csc ie nc et oC li 币 c altri al s J .F

43、ront B i osci ， 2 印 3 ， 8 ( S u P p l ) : 3 3 3一34 5 . l l jB e s k owAH， J o se fs so n AM， G y ll e nsten U B . H 认c l as sll alle l e s as soci at edwi thi nfec t i o n 场 H P V 1 6i nc ervic alc anc e r i n : 众 u J . I ntJ C an c er ， 2 (X)1 ， 93 ( 6 ) : 8 1 7 一 8 2 2 . 【 12 M ac i agPC， sc 城cht

44、N F ， So uz a Ps， et以. M aj orhi st oc om- p a t ib i lityc o m p le x c l as s ll卯 1 ， 1呷比 s msa n d ri s k ofc e 州c al c anc e r andh un1 a l1 P a P i ll omavi m si nfec ti o ni nB razi l i an wo- men J . C ance r E Pi d e 而 o l B i o n la r k e rs p 肥 v ， 2 以 刀 ， 9 ( 川 : 11 8 3一11 89 ， 仁 1 3 Faus

45、c h SC， 玩 Si lv a D M ， K as t W M . Het e ro lo 即 u s p a p i l l o - mav i rus v i ru s 一 l i ke P arti c le s an dh unu nP aPi ll oma vi ru sv i ru s - l i kep artic l eimmunec o I1 lp 1 e x e sac ti vateh un1a n 助 n g e rh a n s c e ll s J . V a c c i ne， 2 (X)5 ， 2 3 ( 1 4 ) : 1 7 20一 1 7 29. 仁

46、 1 4 S a n c he z AE， A 甲 inoG ， O stoas 司 o llla P ，et以 . c hole ra 肠x l nB 一 S l l b u ni t Genei 司 l an c e s muc os all l l m 卫 in o g l o 耐i nA ， Thl 一 T y 伴， 越 1 I C D S 十 C ytolo x i c Res l刃 n se s w lle n C o a 山 1 五 ni s - e re d lntrad e n n a lly wi th a DNA V$cc ine J 了 以 n 压 卿 灿 1 ll u

47、 l l u ll o l ， 2 以 科， 1 1 ( 4 ) : 7 1 1 一 7 1 9 . 仁 1 5 W a n g z ， Ko 叮 a J ， A v a ll l血 111Ik v is t E ， et H um an哪 110 - Inavi ru o anti b x ly re sponseo amo ngPatie nt s wit h in ci de ntc e 州- c alc arci noma J Med V irol， 1 997 ， 5 2 ( 4 ) : 43 6 一 今 书 ) . 1 6 C art e r JJ ， K o lj t s ky认

48、， H u ghes JP， et 以 c o n lp an so 。 ofh u - man Pa p ln o mavi rusl” 犯 5 1 6 ， 1 8 ， and 6 c 叩5 记anti h K ly re - 卿n se s fo ll O wi 飞in c id e nti nfec t ion J . I nfec t 肠 5 ， 2 (X 刃， 1 8 1 ( 6 ): 1 9 1 1 一1 9 1 9 ( 下转第59 页) 第 3 期翟志芳， 等 H G H f 在自 身免疫性疾病中的 作用研究进展5 5 9 U ; H Tc au se s d efec t s

49、i nc o st i m ul at ory Tc ell a c t iv at i o nan d re v eals c oo pe r a t io n wi t h l ) 叽 耳 山 o t o 石 n be tai n m e se nt e ri c lyrnp h node 罗 ne si s J l . J E 却M e d ， 2 ( 刃 2 ， 1 95( 1 2 ) : 1 6 1 3 - 16 2 4. 仁 1 6 从 、 n g J ， Foste r A ， C hi n R ， 以 以 . Th e c o n lPl e me n ta tio n of ly l llp ho t 阴n d e fi c i e n c y wi thll G HT， a n e wl y di sc o v e re d TNF 几 m i l ym