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1、7 4 .中国血吸虫病防治杂志 2 0 0 6 年第 1 8 卷第 1 期C h i n J S c h i s t o C o n t r o l 2 0 0 6 , V o 1 . 1 8 , N o . 1 文章编号 1 0 0 5 - 6 6 6 1 ( 2 0 0 6 ) 0 1 - 0 0 7 4 - 0 4 综 j 主 . 纳米药物研究进展 P r o g r e s s o f r e s e a r c h o n n a n o d r u g s 戴建荣 , 2 / 综述) ， 朱荫昌 ( 审校) 中图分类号 T Q 4 6 0 . 6 , R 3 8 3 - 2 4 文
2、献标识码 A 纳米( n a n o m e t e r , n m) 是一种度量单位， 1 n m为 1 0 - 9 m, 相当于1 0 个氢原子并排起来的长度 I 1 。 纳米技术( n a n o t e c h - n o l o g y ) 是一门在 0 . 1 - 1 0 0 n m空间尺度内操纵原子和分 子， 对材料进行加工， 制造出具有特定功能产品的高新技 术 2 . 3 J 。由于纳米微粒的小尺寸效应、 表面积效应、 量子尺寸 效应和宏观量子隧道效应等使得它们具有常规材料不具备 的特性， 在纺织、 食品、 建材、 矿业、 信息、 化工、 医药和国防等 方面具有更为广阔的应用前
3、景川。 将药物制成纳米药物其效应与普通制剂相比， 其药粒粒 径在纳米尺寸范围内， 具有很大的表面积， 药物的表面积越 大， 化学活性越高， 吸收速度越快， 效应也越强 5 1 。由于纳米 制剂的尺寸极其微小， 可以透过生物体的各种屏障， 在体内 吸收、 分布、 代谢、 排泄、 免疫等特性都与宏观固体不同， 以适 当的材料、 工艺制备纳米制剂， 可调整药物在体内的分布、 溶 出度、 生物利用度等性质， 使药理作用小或无活性的物质成 为有显著作用的药物， 甚至使药物产生新的疗效。高分子材 料加载药物制成纳米给药系统具有良好的靶向、 控释和缓释 作用， 其化学特性和生物学特性都有显著的不同， 从而为
4、药 物研究提供了全新的途径 6 1制备方法 1 . 1固相法是通过从固相到固相的变化来制造粉体药 物。 传统粉碎法如用球磨机、 高能球磨机、 塔式粉碎机和气流 磨等各种超微粉碎机将原料直接粉碎研磨成超微粉。 这是一 种将大块物质极细地分割( 尺寸降低的过程) 的方法。 其成本 低、 产量高、 工艺简单， 但纯度、 粒度要求不高 7 。目 前很多中 药的纳米剂是固相法获得的 3 。此外， 还有固相化学反应法 等方法 8 1 . 2气相法是直接利用气体或者通过各种手段将物质 变成气体， 使之在气体状态下发生物理变化或化学反应， 最 后在冷却过程中凝聚长大形成纳米微粒的方法川。 有蒸发凝 聚法、 溅
5、射法、 离子化学气相沉积法和激光诱导化学气相沉 积法等 9 ， “ ， 主要是化学药品制剂和生物材料的研究应用较 多。 1 . 3 液相法均以均相的溶液为出发点， 通过各种途径使 溶质 与溶 剂分离， 溶 质形 成一 定形 状 和大 小 的颗 粒， 作者单位 1 江苏省血吸虫病防治研究所 ( 无锡 2 1 4 0 6 4 ) ; 2 南京 医科大学 仁 作者简介戴建荣( 1 9 6 3 -) ， 男， 博士研究生， 副主任医师。研究 方向: 杀螺药物研究和血吸虫病防治 经热解或水解等处理后得到纳米微粒川。 该法是获得高纯度 纳米粒子最广泛的方法之一。 有直接沉淀法、 均匀沉淀法、 水 热合成法
6、、 溶胶一 凝胶法和溶液蒸发法 I 1 - 1 3 1 . 4微乳液法是利用两种互不相溶的溶剂在表面活性 剂的作用下形成一个均匀的乳液， 从乳液中析出固相。这样 可使成核、 生长、 聚结、 团聚等过程局限在一个微小的球形液 滴内， 从而可形成球形纳米颗粒， 又避免了颗粒之间进一步 团聚 7 . 1 4 . 1 5 在纳米药物研究中， 近年还发展了一种新型纳米给药系 统， 是以固态的天然或合成的高分子材料为载体， 将药物包 裹于高分子材料中制成粒径为 5 0 1 0 0 0 n m的固体微粒给 药体系。 用乳化聚合法、 高压乳匀法、 薄膜超声法等制备白蛋 白纳米球、 磁性纳米球、 明胶纳米球、
7、凝聚高分子纳米球和固 体脂质纳米囊等。虽然其粒径大小属于亚微米体系， 但改变 高分子材料的性能， 可以使药物的动力学发生变化， 在医学 领域中的应用上作用巨大， 具有许多优越性。如可缓释药物 从而延长药物作用时间; 可达到靶向输送的目的; 可在保证 药物有效作用的前提下， 减少给药剂量， 减轻或避免不良反 应; 可提高药物的稳定性， 维持药效， 保护核昔酸不被降解; 可建立新的给药途径。所以纳米给药系统研究进展快， 成果 多， 用途也越来越广泛 1 6 . 1 7 2应用 2 . 1提高药效一些中药、 矿物药或化学药物， 由于其不 溶于水和有机溶剂， 故显示其为药理作用小或无活性的物 质， 但
8、当制成纳米药物后， 不仅可以提高药物的生物利用度， 有效降低不良反应， 其药效也显著提高， 成为有显著作用的 药物仁 “ 。 徐辉碧等 1 8 用不同粒径( 纳米、 微米、 常态) 的石决 明测定时效变化， 结果表明纳米粒径的石决明血清微量元素 药效与微米和常态相比差异具有非常显著性。用不同粒径 ( 簇1 0 0 , 1 5 0 , 2 0 0 , 5 0 0 n m ) 的无机砷化合物雄黄颗粒对上皮 细胞 E C V - 3 0 4 进行存活率和凋亡影响研究， 结果不同粒径 雄黄作用E C V - 3 0 4 细胞的凋亡率分别为 6 8 . 1 5 0 0 , 4 9 . 6 2 0 0 ,
9、 7 . 5 1 %和5 . 2 1 %1 “ 1 。 超细粉二妙丸的溶出速率明显快于普 通粉， 药效提高 2 0 2 . 2 稳定药效有些药物进人消化道或体内后， 容易被蛋 白酶、 醋酶或核酸酶等分解酶降解， 失去药效， 而制成纳米药 物后， 可防止被这些分解酶降解， 延长药物作用时间。D a m - a g e 等 2 1 制备的含胰岛素的聚氰基丙烯酸异己酷纳米胶囊， 给禁食的糖尿病大鼠单次灌胃， 2 d后起效， 使血糖水平降低 5 0 0 o -6 0 %。 按每公斤体重5 o u胰岛素， 以纳米胶囊形式给 戴建荣等: 纳米药物研究进展 7 5 药， 降血糖作用可维持 2 0 d ; 而
10、在同样的实验条件下， 口服游 离的胰岛素却不能降低血糖水平。 纳米胶囊的包裹能够避免 胰岛素受分解蛋白酶的作用， 而且， 众所周知， 纳米胶囊是通 过细胞间质穿过肠道并进人血液循环的， 从而显示其系统药 效。 这种方法是在对利用糖蛋白和糖肤结合纳米胶囊向肠壁 传递的受体研究中提出的。 在对聚乙二醇交醋酸共聚物纳米 胶囊的研究中发现， 被注人的纳米胶囊中有超过 4 5 %是被肠 相关组织吸收的。实验证明， 回肠是吸收胰岛素纳米胶囊的 最有效的部位， 主要通过与淋巴系统相连的P e y e r 小结进行 快速大量的吸收。 而J a n i 等 2 2 研究证明， 纳米在大鼠胃肠道 的吸收有粒径大小
11、的依赖性， 5 0 n m和 1 0 0 n m粒径的效果 最佳， 灌胃分别有 4 0 %和2 6 %被吸收。 以聚乳酸一 聚经基乙酸共聚物( P L G A) 为载体材料， 制成 二丙酸倍氯米松( B D P ) 纳米微囊， 粒径为 1 2 6 . 4 n m， 肺泡靶 向治疗豚鼠哮喘模型， 比普通剂用药更能控制哮喘的发作。 普通剂 B D P药物浓度高峰出现在 8 h左右， 然后快速下降。 纳米剂 B D P在 1 h有一个小的爆发释放， 药物浓度相对较 高， 在 8 h左右同样出现高峰， 但其较高浓度维持一个平台 到9 6 h 才下降 2 3 . 2 4 1 2 . 3 靶向给药 2 .
12、 3 . 1网状内皮系统( R E S ) 聚集纳米药粒进人血液循 环后， 被 R E S包括肝、 脾、 骨髓， 尤其是肝脏的K u p f f e r 细胞 摄取 2 5 a L o b e n b e r g 等 2 6 报道载有a z id o t h y m i d i n e ( A Z T ) 的 纳米粒子静脉注射大鼠后， 其在 K u p f f e r 细胞中的浓度比注 射 A Z T水溶液后的浓度高 1 8 倍。纳米粒子可更有效地把 A Z T输送到 R E S ， 对H I V病毒感染的巨噬细胞可进行靶向 输送药物。 纳米粒子包裹的药物沿着静脉迅速聚集在肝和脾 等R E S
13、的主要器官， 使由于治疗药物的非特定聚集而引起 的毒性降低。由于纳米粒子聚集在R E S内， 因此可用作药物 的载体治疗R E S细胞内的寄生物。被纳米包裹的氨必西林 的疗效高 2 0 倍， 对大鼠沙门氏菌感染也同样有效 2 7 . 2 8 2 . 3 . 2 R E S外聚集如不希望被R E S摄取， 可改变粒径 并进行表面修饰。 研究表明， 当粒径1 0 0 n m， 表面带疏水基 团时， 能随血流到达任何血管而不被R E S摄取。 而由于肿瘤 病变部位血管通透性比较大， 基底膜不连续或有缺陷， 纳米 粒可穿过血管内皮孔隙， 进人肿瘤间质， 从血液循环中选择 性地渗透到肿瘤组织并在此聚集
14、2 9 。通过对纳米粒子的修 饰， 可以增强其对肿瘤组织的靶向特异性。 如A l l e m a n n 等 3 0 把抗肿瘤药 Z n P c F 1 6 装载到聚乳酸( P L A) 纳米粒子和聚乙 二醇( P E G ) 修饰的P L A纳米粒子中， 给小鼠静脉注射后， 发 现前者的血浓度较低， 这是因为 P E G修饰的纳米粒子能减 少R E S的摄取， 同时增加肿瘤组织的摄取。 也有人把较新的 抗癌药紫杉醇包裹在聚乙烯毗咯烷酮纳米粒子中， 体内实验 以荷兰小鼠肿瘤体积的缩小和存活时间的程度来评价药效， 结果表明， 含紫杉醇的纳米粒子比同浓度游离的紫杉醇的疗 效明显增加 3 。 单克隆
15、抗体作为一种具有主动靶向的载体， 针对不同的 靶分子有特异的导向能力， 在纳米粒表面被修饰而不易被 R E S系统摄取的前提下， 将抗人乳腺癌单克隆抗体与载药纳 米粒相连， 可提高药物对肿瘤细胞的选择性。 抗人乳腺癌( 抗 C e r b B - 2 ) 单克隆抗体与米托蕙酿白蛋白纳米粒祸联制成抗 体导向的免疫纳米粒， 通过玻片凝集实验、 免疫荧光法、 花环 形成实验和荧光染色等几种免疫学方法验证成功， 抗体保持 其生物学活性， 体外证实能与 S K - B R - 3 人乳腺癌细胞结 , 、 3 2 1 口0 2 . 3 . 3 磁靶向将抗肿瘤药物、 磁性超微粒子以及骨架材 料结合在一起，
16、在外磁场作用下， 将药物磁性微球导向肿瘤 靶区。 常津等 3 3 研制阿霉素免疫磁性纳米粒子( A I MN ) 进行 体内磁靶向定位试验。A I MN具有超顺磁性特性， 在给药部 位近端和远端磁区均能产生放射性富集， 富集强度为给药量 的 6 0 0 0 6 5 0 0 ， 同时其在脏器的分布显著减少， 从而证实了 A I MN具有较强的磁靶向定位功能。用 P E G和叶酸分别对 超顺磁性纳米粒进行表面修饰， 再分别与 鼠巨噬细胞 R A W2 6 4 . 7 和人乳腺癌细胞 B T 2 0 一起培养 4 8 h后， 发现 P E G修饰的磁性纳米粒在R A W2 6 4 . 7 细胞内的量
17、比没有修 饰的低得多， 而更易进人B T 2 0 细胞 3 a 7 e J o r d a n 等 3 5 用纳米 磁性微粒的液体( 磁流体) 导入C M 大鼠乳腺癌移植瘤内， 经交变磁场局部照射， 磁微粒吸收能量升温至 4 7， 结果肿 瘤得到有效控制。 2 . 3 . 4 其它靶向肿瘤细胞活性的加强和肿瘤内脉管系 统的衰弱导致静脉内纳米粒子的聚集。 纳米粒子缓释抗肿瘤 药物延长了药物在肿瘤内的存留时间， 减慢了肿瘤的生长， 与游离药物相比延长了患肿瘤动物的生存时间。 由于肿瘤细 胞有较强的吞噬能力， 血管的通透性也较大， 所以， 静脉途径 给予的纳米粒子可在肿瘤内输送， 从而可提高疗效，
18、减少给 药剂量和毒性反应。 阿霉素A的聚氰基丙烯酸异丁醋纳米粒 子的体内、 外抗肝细胞瘤效果均明显优于游离的阿霉素Ao 用山梨醇醋 8 0 包衣的阿霉素纳米粒可使 4 0 %植入恶性胶质 瘤 1 0 1 - 8的大鼠痊愈， 可能是纳米粒透过血脑屏障的作 用 3 5 1 o S c h r o d e r 等 3 7 将载有D a l a r g i n 的聚氰基丙烯酸烷酷 纳米粒， 表面用T w e e n - 8 0 修饰后， 静脉注射后可通过小鼠的 血脑屏障并产生镇痈作用。采用3 H标记法研究了静脉注射 D a l a r g i n 和聚山梨醋8 0 包裹的D a l a r g i n
19、 纳米粒的小鼠药代 动力学变化， 结果纳米粒组的小鼠脑组织药物浓度明显高于 其它试验组 3 3 1 宋存先等 3 9 用P L G A制备了包载了抗细胞增生药物细 胞松弛素B的生物降解性纳米微球， 这种微球可穿透结缔组 织并被靶部位的血管吸收， 达到有效治疗心血管再狭窄及其 他血管性疾病的目的。 以硬醋酸为固体醋质， 卵磷酷和牛磺胆酸钠为表面活性 剂， 采用微乳法制备了托普霉素固体酷质纳米粒( S L N) ， 给 药后 6 小时， S L N在淋巴结中的浓度高于淋巴液的浓度， 2 1 h 淋巴液中的浓度明显高于血液中的浓度， 淋巴液中的 S L N保持了给药前的尺寸和球形， 药物的释放时间长
20、， 有较 好的淋巴靶向性 4 0 1 2 . 4 缓释和控释纳米粒在细胞内受溶酶体等的作用， 载 体降解， 而药物重新释放入血， 释药的速度受到载体材料生 物降解速度的影响， 因而可通过载体材料的种类和配比， 调 7 6 .中国血吸虫病防治杂志 2 0 0 6 年第 1 8 卷第 1 期C h i n J S c h i s t o C o n t r o l 2 0 0 6 , Vo 1 . 1 8 , No . 1 整药物的释放速度二 “ . K i m等 4 1 制备了载有硝苯地平的聚 己内酷、 聚乳酸聚乙醇酸( 1 : 1 ) 共聚物、 E u d r a g i t ( R L /
21、R S ) 等 3 种纳米粒子， 粒子直径在 0 . 1 2- 0 . 2 1 t m范围内， 与硝苯 地平的对照溶液相 比， 纳米粒子的剂型药物的高峰浓度 ( C m - ) 都下降， T _和 MR T都延长， E u d r a g i t 纳米粒子的相 对生物利用度明显增加， 给自发性高血压大鼠口服用药， 硝 苯地平纳米粒子早期降压幅度减小， 降压作用的维持时间延 长。 所以硝苯地平纳米粒子可起到缓释、 长效、 提高生物利用 度和平稳降压作用。 孙铭等 4 2 以P L G A作为基质材料， 采用超声乳化/ 溶剂 挥发法制备 P L G A包裹胰岛素的纳米微粒， 经皮下途径给 药， 纳
22、米胰岛素可以在至少 7 2 h内长效控释， 有效降低血糖 并保持在正常范围。 2 . 5 免疫辅助持久地释放被包裹的抗原， 或加强吸收作 用和身体免疫系统对被纳米粒子结合抗原的免疫反应。 S t i e n e k e r 等 4 3 发现聚甲基丙烯酸甲醋纳米粒子对大鼠体内 的A I D S疫苗起辅助作用时， 与氢氧化铝或水溶解的辅助作 用相比， 抗体的滴度要高出 1 0 0 -1 0 0 0 倍。 与抗原有关的口 服用药纳米粒子避免了被胃酸和胃酶分解， 而后被肠淋巴组 织吸收。在大鼠定位肠曲模型中， 聚乙二醇交醋酸共聚物制 成的纳米粒子( 直径约 1 0 0 n m) 被 P e y e r
23、 修复组织的吸收要 比大的粒子高好几倍。 K o s s o v s k y 等 4 4 证明， 表面修饰的纳米粒子能够使蛋白 抗原的表面充分暴露， 同时， 能使抗原结构更趋稳定， 在兔体 内能引起强烈的、 特异的免疫反应， 而常规佐剂仅能勉强成 功地引起免疫反应。 由于纳米控释系统能保护抗原并能促进 P e y e r 小结的摄取， 因此， 用于口服免疫制剂应该相当有效， 而颗粒大小和所用聚合物材料会直接影响免疫效果。 多肤抗原需要与适当载体形成复合物才能诱导有效的 免疫应答， 但载体效应难以避免， 纳米佐剂可以避免载体效 应发生， 而且还在 R E S聚集， 纳米载体还可提高生物利用 度，
24、 提高制剂的均匀性、 分散性和吸收性， 具有较理想的免疫 增强作用4 5 7 。 将钙纳米颗粒与日 本血吸虫单克隆抗独特型抗 体 N P 3 0 制成 C a - N P 3 0 结合物， 主动免疫 B A L B / c 小鼠， 结 果C a 纳米颗粒可增强 N P 3 0 对宿主的保护作用， 减虫率由 单用N P 3 0 的3 0 . 4 %提高到5 7 . 8 0 0 ， 血清特异性抗体I g G水 平升高。C a 纳米颗粒可作为日本血吸虫单克隆抗独特型抗 体N P 3 0 的疫苗佐剂 4 6 7 3展望 纳米技术和基因技术并称为 2 1 世纪的两大高新技术， 将左右着新世纪的科技发展方
25、向， 决定着人类的命运。但纳 米医药技术的基础理论及载药纳米粒药物的制备还不完善， 应用还处于实验室和动物实验阶段， 能在临床应用的还不 多。 因而， 随着纳米制剂技术和新药研究的发展， 将有一批作 为特殊作用的纳米药物研制成功， 如靶向给药， 缓释或控释 药物， 延长药物作用时间， 改变作用方式或给药途径， 降低或 避免不良反应等， 将为药物研究提供新的方向。 参 考 文 献 1 丁志平， 乔延江.纳米技术与纳米中药 J .北京中医药大学学 报， 2 0 0 3 , 2 6 ( 4 ) : 4 3 - 4 5 . 幻 Mo o r e A . B i o t e c h n o l o g
26、y a n d n a n o t e c h n o l o g y m a y g i v e r i s e t o a c o m p l e t e l y n e w i n d u s t r y J . E MB O R e p , 2 0 0 1 ， 2 ( 2 ) : 8 6 - 8 8 . 3 全从娟， 傅正义，马培燕， 等.纳米技术在中药开发中的应用 J . 材料科学与工程学报， 2 0 0 3 , 2 1 ( 4 ) : 5 8 2 - 5 8 5 . 4 盖国胜. 超微粉体技术仁 M . 北京: 化学工业出版社， 2 0 0 4 . 1 - 9 . 5 王聚乐. 纳
27、米药物的研究进展 J . 西藏大学学报， 2 0 0 2 , 1 7 ( 3 ) : 4 3 - 4 6 . 6 昊广森， 靳安民. 纳米科技一 生命医学进程的跃迁 J .中国现代 医学杂志， 2 0 0 4 , 1 4 ( 1 ) : 1 4 3 - 1 4 5 . 7 王世敏， 许祖勋. 傅晶.纳米材料制备技术 M . 北京: 化学 工业出版社， 2 0 0 2 . 7 - 5 9 , 6 1 - 1 0 5 , 1 0 9 - 1 2 9 . 8 F e c h t H J , H e l l s t e r n E , F u Z , e t a l . A d v a n c e d
28、 p o w d e r m e t a l J . J Ma t e r R e s , 1 9 8 9 , 4 ( 1 ) : 1 1 一 1 3 . 9 L i u J W, S h a o MW, C h e n X Y, e t a l . L a r g e - s c a l e s y n t h e s i s o f c a r b o n n a n o t u b e s b y a n e t h a n o l t h e r m a l r e d u c t io n p r o c e s s J . J A m e r C h e m S o c , 2 0
29、 0 3 ， 1 2 5 ( 2 7 ) : 8 0 8 8 - 8 0 8 9 1 0 R e n WC , C h e n g H M. H e r r i n g b o n e - t y p e c a r b o n n a n o f i b e r s w i t h a s m a l l d i a m e t e r a n d l a r g e h o l l o w c o r e s y n t h e s i z e d b y t h e c a t a l y t i c d e c o m p o s i t i o n o f m e t h a n e
30、 J . C a r b o n , 2 0 0 2 , 4 1 : 1 6 5 7 - 1 6 5 9 . 1 1 Ma n o j V, T i m o t h y ME , D i n e s h S O, e t a l . P l u r o n i c m i - c r o e m u l s i o n s a s n a n o r e s e r v o i r s f o r e x t r a c t i o n o f b u p i v a c a i n e f r o m n o r m a l s a l i n e J . J A m e r C h e m
31、 S o c i , 2 0 0 4 , 1 2 6 ( 1 6 ) : 5 1 0 8 - 5 1 1 2 . 1 2 S a mi r P , R a h u l B P , D i n e s h S O . E f f e c t o f c o u n t e r i o n s o n s u r - f a c e a n d f o a m i n g p r o p e r t ie s o f d o d e c y l s u l f a t e J 口 . J C o l l o i d I n - t e r f a c e S c , 2 0 0 3 , 2 6 7
32、 ( 1 ) : 1 6 0 - 1 6 6 . 仁 1 3 K r a u s e K P , Mu l l e r R H . P r o d u c t i o n a n d c h a r a c t e r i z a t i o n o f h i g h l y c o n c e n t r a t e d n a n o s u s p e n s i o n s b y h i g h p r e s s u r e h o m o g - e n i z a t i o n J . I n t J P h a r m, 2 0 0 1 ， 2 1 4 ( 1 - 2 )
33、 : 2 1 - 2 4 1 4 G r a n M J , K a y s e r O , Mu l l e r R H . N a n o s u s p e n s i o n s o f p o o r l y s o l u b l e d r u g s - r e p r o d u c i b il it y o f s m a l l s c a l e p r o d u c t i o n J . l n t J P h a r m, 2 0 0 0 , 1 9 6 ( 2 ) : 1 5 5 - 1 5 9 . 1 5 闻鹏飞， 郝文辉， 高婷.精细化学品化学仁 M .
34、北京: 化学工 业出版社， 2 0 0 4 . 8 - 5 0 . 1 6 H i n c a l A, A t il l a , K a s H, e t a l . R e c e n t a d v a n c e s i n n a n o p a r t i- c l e s a n d n a n o s p h e r e s J . Mi o m e d S c i T e c h n o l 。 1 9 9 7 , 1 2 ( 1 ) : 3 1 - 3 9 . 1 7 C r i s t i a n o , R ic h a r d J . T a r g e t e d
35、, n o n - v i r a l g e n e d e l iv e r y f o r c a n c e r g e n e t h e r a p y J . F r o n t B i o s c i , 1 9 9 8 , 3 : 1 1 6 1 - 1 1 7 0 . 1 8 习 徐辉碧， 杨祥良， 谢长生， 等纳米技术在中药研究中的应用 J .中国药科大学学报， 2 0 0 1 , 3 2 ( 3 ) : 1 6 1 - 1 6 5 . 1 9 徐辉碧， 杨祥良， 黄开勋， 等雄黄抑制小鼠肉瘤 S 1 8 。的尺寸 效应的初步研究 J . 武汉大学学报( 自然科学报) ，
36、 2 0 0 0 , 3 : 2 8 8 - 2 8 9 . 2 0 口 袁红宇， 黄 芳， 郭立玮， 等. 苍术、 黄柏及二妙丸超细微粉的生 物药剂学的研究 J .中草药， 2 0 0 2 , 3 3 ( 9 ) : 7 9 0 - 7 9 2 . 2 1 口 D a m a g e C , Mic h e l C , A p r a h a n i a n M, e t a l . N e w a p p r o a c h f o r o r a l a d m i n i s t r a t i o n o f i n s u l i n w i t h p o l y a l k y
37、 c y a n o a c r y l a t e n a n o p a r t i c l e s a s d r u g c a r r i e r J . D i a b e t e s , 1 9 8 8 , 3 7 : 2 4 6 . 2 2 J a m P , H a l b e r t G W, L a n g r id g e J , e t a l . N a n o p a r t i c l e u p t a k e b y t h e r a t g a s t r o i n t e s t i n a l m u c o s a l s u r f a c e
38、 ; q u a n t i t a t i o n a n d 戴建荣等: 纳米药物研究进展 .7 7 p a r t i c l e s i z e d e p e n d e n c y J . J P h a r m P h a r m a c o l , 1 9 9 0 , 4 2 : 8 2 1 . 仁 2 3 林芳， 孙铭， 周立波， 等. 二丙酸倍抓米松微囊治疗豚鼠 哮喘模型的实验研究 J . 天津医药， 2 0 0 2 , 3 0 ( 9 ) : 5 1 8 - 5 2 1 . 2 4 肖琅， 杜凤玲， 林 、 芳， 等.吸人二丙酸倍抓米松纳米微囊 的肺内分布及血浓度测定 J
39、 .中国危重病急救医学， 2 0 0 2 , 1 4 ( 8 ) : 4 6 8 - 4 7 0 . 2 5 D a v i s S S . B i o m e d i c a l a p p l i c a t i o n s o f n a n o t e c h n o l o g y - i m p l ic a - t io n s f o r d r u g t a r g e t i n g a n d g e n e t h e r a p y J . T r e n d s B io t e c h - n o l , 1 9 9 7 , 1 5 ( 6 ) : 2 1 7
40、- 2 2 4 2 6 L o b e n b e r g R , K r e u t e r J . M a c r o p h a g e t a r g e t in g o f a z i d o t h y m i- d i n e : a p r o m i s i n g s t r a t e g y f o r A I D S t h e r a p y J . A I D S R e s Hu m Re t r o v i r u s e s , 1 9 9 6 , 1 2 ( 1 8 ) . 1 7 0 9 - 1 7 1 5 . 2 7 P i n t o - A l
41、p h a n d r a r y H, B a l l a n d O , C o u v r e u r P , e t a l . I n t r a c e l - l u l a r v i s u a l i z a t i o n o f a m p i c i l l i n - l o a d e d n a n o p a r t i c l e s i n p e r i - t o n e a l m a c r o p h a g e s i n f e c t e d i n v i t r o w i t h S a l m o n e l l a t , p h
42、 i m u r i u m J . P h a r m R e s , 1 9 9 4 , 1 1 ( 1 ) ， 3 8 - 4 6 2 8 F a t t a l E , R o j a s J , R o l o t - T r e u p e l L , e t a l . A m p i c il l i n - l o a d e d l i p s o m e s a n d n a n o p a r t i c l e s : c o m p a r i s o n o f d r u g l o a d i n g , d r u g r e l e a s e a n
43、d i n v i t r o a n t i m ic r o b i a l a c t i v i t y J . J Mi c r o e n c a p s u - l a t i o n , 1 9 9 1 ， 8 ( 1 ) ，2 9 - 3 6 . 2 9 B r i g g e r I , C h a m i n a d e P , M a r s a u d V, e t a l . T a m o x i f e n e n c a p - s u l a t i o n w i t h i n p o l y e t h y l e n e g l y c o l -
44、c o a t e d n a n o s p h e r e s : A n e w a n t i e s t r o g e n f o r m u a a t i o n J . I n t J P h a r m, 2 0 0 1 ， 2 1 4 ( 1 - 2 ) : 3 7 - 4 2 . 3 0 A l l e m a n n E , B r a s s e u r N, B e n r e z z a k O, e t a l . P E G c o a t e d p o l y ( l a c t i c a c i d ) n a n o p a r t i c l e
45、 s f o r t h e d e l i v e r y o f h e x a d e c a f l u o r o z i n c p h t h a l o c y a n i n e t o E MT - T m o u s e m a m m a r y t u m o u r s J . J P h a r m P h a r mz c o l , 1 9 9 5 , 4 7 ( 5 ) : 3 8 2 - 3 8 7 . 3 1 S h a r m a D , C h e l v i T P , K a u r J , e t a l . N o v e l T a x o
46、 l f o r m u l a t i o n p o l y v i n y p l y r r o l i d o n e n a n o p a r t i c l e - e n c a p s u l a t e d T a x o l f o r d e l i v e r y i n 2 8 6 . c a n c e r t h e r a p y 仁 J . O n c o l R e s ,1 9 9 6 , 8 ( 7 - 8 ) : d r u g 2 82 - 3 2 张志荣， 龚艳， 黄园， 等.抗人乳腺癌单克隆抗体偶联米 托葱酿白蛋白纳米球的初步研究 J . 药
47、学学报， 2 0 0 1 , 3 6 ( 2 ) : 1 5 1 一 1 5 4 . 3 3 常津 阿霉素免疫磁性毫微粒的体内磁靶向定位研究 J 工 中国生物医学工程学报， 1 9 9 6 , 1 5 ( 4 ) : 2 1 6 - 2 2 1 . 3 4 Z h a n g Y , K o l h e r N, Z h a n g M. S u r f a c e m o d i f ic a t io n o f s u p e r - p a r a m a g n e t i c m a g n e t i t e n a n o p a r t i c l e s a n d t h
48、 e i r i n t r a c e l l u l a r u p - t a k e J . B i o m a t e r i a l s , 2 0 0 2 , 2 3 ( 7 ) : 1 5 5 3 - 1 5 6 1 . 3 5 J o r d a n A , S c h o l z R , Wu s t P , e t a l . E f f e c t s o f m a g n e t i c f l u i d h y p e r t h e r m i a ( MF H ) o n C 3 H m a m m a r y c a r c i n o m a i n v i v o J I n t J H y p e r t h e r m i a , 1 9 9 7 , 1 3 ( 6 ) : 5 8 7 - 6 0 5 . 3 6 K r e u t e r J . N a m o p a r t i c l e s y s t e m s f o r b r a i n d e l i v e r y o f d r u g s J . A d v D r u g D e l i